外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化4課時

1、食品毒理與衛(wèi)生食品毒理與衛(wèi)生第二章第二章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物與機體的相互作用：外源化學(xué)物與機體的相互作用：吸收（吸收（absorption)分布（分布（distribution)代謝（代謝（metabolism)排泄（排泄（excretion)生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運l外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運實質(zhì)上實質(zhì)上是穿過是穿過一系列生物膜構(gòu)成的屏障的過程。一系列生物膜構(gòu)成的屏障的過程。l生物膜包括細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜。生物膜包括細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜。生物膜的結(jié)構(gòu)與功能：生物膜的結(jié)構(gòu)與功能：外源化學(xué)物外源化學(xué)物穿越生

2、物膜穿越生物膜方式表方式表轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運特點轉(zhuǎn)運特點被被動動轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運簡單擴散簡單擴散脂溶性脂溶性化學(xué)毒物化學(xué)毒物 高濃度到低濃度；高濃度到低濃度； 具有脂溶性。具有脂溶性。 大多數(shù)化學(xué)毒物大多數(shù)化學(xué)毒物的轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)運方式；不需載體，運方式；不需載體，不耗能量不耗能量 濾過濾過小于白蛋白（相對分子小于白蛋白（相對分子量量60 000）的分子）的分子 生物膜上存在較大生物膜上存在較大 孔徑（約孔徑（約4nm） 穿越穿越特殊部位特殊部位（毛細(xì)血（毛細(xì)血管、腎小球）管、腎小球） 水溶擴散水溶擴散分子量小于分子量小于100、不帶、不帶電荷的水溶性分子，以電荷的水溶性分子，以及一些氣體分

3、子及一些氣體分子 高濃度到低濃度高濃度到低濃度穿越普通膜孔穿越普通膜孔 （約（約0.4nm） 易化擴散易化擴散一些水溶性分子，分子一些水溶性分子，分子量大于量大于100。 高濃度到低濃度；高濃度到低濃度； 需要載體需要載體不耗能量不耗能量 外源化學(xué)物外源化學(xué)物穿越生物膜穿越生物膜方式表方式表轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運特點轉(zhuǎn)運特點主主動動轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運藥物、酸、堿、中性化合藥物、酸、堿、中性化合物、陰離子、核苷、金物、陰離子、核苷、金屬、小肽等屬、小肽等 可以可以逆濃度梯逆濃度梯度度轉(zhuǎn)運；轉(zhuǎn)運；需要載體；需要載體；消耗能量；消耗能量；載體對毒物具有選擇性；載體對毒物具有選擇性；轉(zhuǎn)運量有一定極

4、限、存在競轉(zhuǎn)運量有一定極限、存在競爭性抑制爭性抑制 膜膜動動轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運入胞入胞顆粒物、大分子物質(zhì)顆粒物、大分子物質(zhì) 進入細(xì)胞進入細(xì)胞 胞吐胞吐某些大分子物質(zhì)某些大分子物質(zhì) 轉(zhuǎn)出細(xì)胞轉(zhuǎn)出細(xì)胞 第二節(jié)第二節(jié) 吸收吸收l吸收：吸收：外源化學(xué)物從外源化學(xué)物從接觸部位接觸部位的生物的生物膜轉(zhuǎn)運至膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)血循環(huán)的過程，主要的接觸的過程，主要的接觸部位有消化道黏膜、皮膚和肺泡。部位有消化道黏膜、皮膚和肺泡。l外源化學(xué)物在從接觸部位轉(zhuǎn)運到體循外源化學(xué)物在從接觸部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道黏膜、腸道黏膜、肝肝和肺的和肺的“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”。一、經(jīng)消化道

5、吸收：一、經(jīng)消化道吸收：l主要部位主要部位：小腸；：小腸；l吸收方式吸收方式：簡單擴散、水溶擴散、載體中：簡單擴散、水溶擴散、載體中介、入胞或胞飲等；介、入胞或胞飲等；l影響因素影響因素：外源化學(xué)物的脂溶性、：外源化學(xué)物的脂溶性、pKa和和胃腸道內(nèi)的胃腸道內(nèi)的pH; 胃腸道中的消化酶或菌胃腸道中的消化酶或菌群的作用；胃腸道的內(nèi)容物量；胃排群的作用；胃腸道的內(nèi)容物量；胃排空時間和腸蠕動速度?？諘r間和腸蠕動速度。二、經(jīng)呼吸道吸收：二、經(jīng)呼吸道吸收：l主要部位主要部位：肺泡；：肺泡；u氣態(tài)物質(zhì)氣態(tài)物質(zhì)：水溶性，血：水溶性，血-氣分配系數(shù)。氣分配系數(shù)。u氣溶膠氣溶膠：顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的溶：顆粒的大

6、小和化學(xué)物質(zhì)的溶解性。解性。鼻咽區(qū)鼻咽區(qū)（5m）氣管氣管支氣管支氣管小支氣管小支氣管（25m）肺泡區(qū)肺泡區(qū)（1m）經(jīng)呼吸道吸收示意圖經(jīng)呼吸道吸收示意圖可溶性氣體可溶性氣體不溶性氣體不溶性氣體顆粒物顆粒物三、經(jīng)皮膚吸收三、經(jīng)皮膚吸收:l主要部位：主要部位：表皮。表皮。l吸收階段：吸收階段： 擴散通過表皮擴散通過表皮角質(zhì)層角質(zhì)層； 擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層、生發(fā)層）和真皮，然后通過真皮層、生發(fā)層）和真皮，然后通過真皮內(nèi)小血管和毛細(xì)淋巴管進入體循環(huán)。內(nèi)小血管和毛細(xì)淋巴管進入體循環(huán)。l影響因素：影響因素：脂脂-水分配系數(shù)、分子量大水分配系數(shù)、分子量大小、皮膚完整性

7、、皮膚濕度等。小、皮膚完整性、皮膚濕度等。四、其他途徑：四、其他途徑：l靜脈注射；靜脈注射；l腹腔注射；腹腔注射；l皮下注射皮下注射;l肌肉注射。肌肉注射。第三節(jié)第三節(jié) 分布分布l外源化學(xué)物隨血液和淋巴液分散到全外源化學(xué)物隨血液和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為身各組織的過程稱為分布分布。l器官或組織的器官或組織的血流灌注速率血流灌注速率和對外源和對外源化學(xué)物的化學(xué)物的親和力親和力是影響分布的最關(guān)鍵是影響分布的最關(guān)鍵因素。因素。一、貯存庫及其意義一、貯存庫及其意義l外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，但未對這些器官組織產(chǎn)生明度較高，但未對這些器官組織產(chǎn)生明顯

8、的毒作用，稱為顯的毒作用，稱為貯存庫貯存庫。l意義：意義： 減少到達(dá)靶器官的量，避免減少到達(dá)靶器官的量，避免急性中毒；急性中毒； 緩釋緩釋游離型化學(xué)毒物，游離型化學(xué)毒物，具有潛在危害。具有潛在危害。貯存庫的類型：貯存庫的類型：血漿蛋白；血漿蛋白；肝和腎；肝和腎；脂肪組織；脂肪組織；骨骼組織。骨骼組織。二、機體的二、機體的屏障屏障作用作用l1. 血血-腦屏障腦屏障機制：機制： 腦組織中的毛細(xì)血腦組織中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無間隙；管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無間隙； 毛細(xì)管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞突緊密包繞；毛細(xì)管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞突緊密包繞；腦間質(zhì)液中蛋白質(zhì)濃度很低；腦毛細(xì)腦間質(zhì)液

9、中蛋白質(zhì)濃度很低；腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有血管內(nèi)皮細(xì)胞含有ATP-依賴性轉(zhuǎn)運蛋白。依賴性轉(zhuǎn)運蛋白。l2. 胎盤屏障：胎盤屏障：l母體與胚胎的組織成分存在差別；母體與胚胎的組織成分存在差別；l胎盤自身的結(jié)構(gòu)。胎盤自身的結(jié)構(gòu)。l3. 其他胎盤：其他胎盤：血血-眼屏障，血眼屏障，血-睪屏障等。睪屏障等。第四節(jié)第四節(jié) 排泄排泄l排泄排泄是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機體是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。外轉(zhuǎn)運的過程。l主要途徑主要途徑：經(jīng)腎臟隨尿排出；經(jīng)肝、：經(jīng)腎臟隨尿排出；經(jīng)肝、膽通過腸道隨糞便排出。膽通過腸道隨糞便排出。l其他途徑其他途徑：隨分泌液（汗液、乳汁和：隨分泌液（汗液、乳汁和唾液）或經(jīng)呼

10、吸道排出。唾液）或經(jīng)呼吸道排出。一、經(jīng)腎臟排泄：一、經(jīng)腎臟排泄：l 腎臟腎臟是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物排泄是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物排泄的主要器官。腎單位是腎臟產(chǎn)生尿液的主要器官。腎單位是腎臟產(chǎn)生尿液的基本功能單位。的基本功能單位。l經(jīng)腎臟排泄包括經(jīng)腎臟排泄包括腎小球的濾過腎小球的濾過、腎小腎小管和集合管的重吸收管和集合管的重吸收和和主動分泌主動分泌三個三個步驟。步驟。1. 腎小球濾過：腎小球濾過：l 濾過對象濾過對象：血漿中的部分水和：血漿中的部分水和較小較小分分子量的物質(zhì)，將形成子量的物質(zhì)，將形成原尿原尿。l 分子量過大或與蛋白質(zhì)結(jié)合的外源化分子量過大或與蛋白質(zhì)結(jié)合的外源化學(xué)物須經(jīng)過進一步代謝

11、或經(jīng)其他途徑學(xué)物須經(jīng)過進一步代謝或經(jīng)其他途徑清除。清除。2. 腎小管和集合管的腎小管和集合管的重吸收重吸收l原尿原尿流經(jīng)腎小管和集合管時，其中絕大部分水和流經(jīng)腎小管和集合管時，其中絕大部分水和某些有用物質(zhì)將被某些有用物質(zhì)將被重吸收重吸收到血液中。到血液中。l主要部位：主要部位：近曲小管。（因此，近曲小管也成為近曲小管。（因此，近曲小管也成為許多重吸收毒物的毒性作用部位）。許多重吸收毒物的毒性作用部位）。l主要方式主要方式：被動轉(zhuǎn)運。（一般脂溶性化合物比水：被動轉(zhuǎn)運。（一般脂溶性化合物比水溶性化合物重吸收多，而隨尿液排泄的少）。溶性化合物重吸收多，而隨尿液排泄的少）。l影響因素影響因素：尿液的酸

12、堿度。（尿液：尿液的酸堿度。（尿液pHpH較低時，有較低時，有利于堿性化合物的排出；反之，酸性化合物易于利于堿性化合物的排出；反之，酸性化合物易于排出）。排出）。3. 腎小管和集合管的主動分泌腎小管和集合管的主動分泌l 腎小管和集合管還可通過腎小管和集合管還可通過主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運方方式將管壁細(xì)胞中的代謝物和血液中的式將管壁細(xì)胞中的代謝物和血液中的某些物質(zhì)排入腎小管管腔中。某些物質(zhì)排入腎小管管腔中。二、經(jīng)肝隨膽汁排泄二、經(jīng)肝隨膽汁排泄l經(jīng)胃腸吸收的外源化學(xué)物先通過門靜脈流經(jīng)胃腸吸收的外源化學(xué)物先通過門靜脈流經(jīng)肝臟再進入全身血液循環(huán)。外源化學(xué)物經(jīng)肝臟再進入全身血液循環(huán)。外源化學(xué)物在肝臟經(jīng)轉(zhuǎn)化形成的

13、一小部分代謝產(chǎn)物可在肝臟經(jīng)轉(zhuǎn)化形成的一小部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排入膽汁，再進入小腸隨糞被肝細(xì)胞直接排入膽汁，再進入小腸隨糞便排出體外。便排出體外。l隨膽汁進入小腸的化學(xué)物：一部分隨糞便隨膽汁進入小腸的化學(xué)物：一部分隨糞便排出；另一部分進入排出；另一部分進入“腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)”。腸肝循環(huán)的意義腸肝循環(huán)的意義:l生理學(xué)意義生理學(xué)意義：可使一些機體需要的化合物：可使一些機體需要的化合物重新被利用。例如，各種膽汁酸（約重新被利用。例如，各種膽汁酸（約95%）的重吸收利用。的重吸收利用。l毒理學(xué)意義毒理學(xué)意義：毒物的重吸收使其在體內(nèi)的：毒物的重吸收使其在體內(nèi)的停留時間延長，排泄減慢，毒性作用增強。停

14、留時間延長，排泄減慢，毒性作用增強。l從肝細(xì)胞排入膽汁的方式：從肝細(xì)胞排入膽汁的方式：主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運。l研究表明：肝臟至少有三個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，研究表明：肝臟至少有三個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，分別將有機酸類、膽紅素、有機堿類及中性分別將有機酸類、膽紅素、有機堿類及中性有機化合物由肝細(xì)胞排入膽汁。此外，可能有機化合物由肝細(xì)胞排入膽汁。此外，可能還有一個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)負(fù)責(zé)金屬的排泄。還有一個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)負(fù)責(zé)金屬的排泄。腸肝循環(huán)圖腸肝循環(huán)圖SSSSSS門靜脈門靜脈肝臟肝臟小腸小腸大腸大腸SS全身各組織器官全身各組織器官三、其他排泄途徑：三、其他排泄途徑：l化學(xué)毒物經(jīng)化學(xué)毒物經(jīng)乳汁排泄乳汁排泄具有特殊意義，具有特

15、殊意義，因為有些化學(xué)毒物可經(jīng)因為有些化學(xué)毒物可經(jīng)母乳轉(zhuǎn)運給嬰母乳轉(zhuǎn)運給嬰兒兒，也可經(jīng)，也可經(jīng)牛乳轉(zhuǎn)運至人牛乳轉(zhuǎn)運至人。第三章 化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化概述生物轉(zhuǎn)化概述l一、生物轉(zhuǎn)化的組成與結(jié)果一、生物轉(zhuǎn)化的組成與結(jié)果l 外源化學(xué)物外源化學(xué)物 初級產(chǎn)物初級產(chǎn)物 次級產(chǎn)物次級產(chǎn)物相反應(yīng)相反應(yīng)相反應(yīng)相反應(yīng)u相反應(yīng)相反應(yīng)氧化氧化還原還原水解水解 暴露或增加極性功能基團；暴露或增加極性功能基團； 水溶性水溶性少量少量增加。增加。u相反應(yīng)相反應(yīng)葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙?；阴；谆谆入赘孰慕Y(jié)合谷胱甘肽結(jié)合氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合水溶性水溶性顯著顯著增強。增強。生物轉(zhuǎn)化的結(jié)

16、果之二：生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果之二：毒效學(xué)性質(zhì)的改變毒效學(xué)性質(zhì)的改變大多數(shù)大多數(shù)毒性降低或消失；毒性降低或消失；少數(shù)少數(shù)毒性會增強毒性會增強親電子劑親電子劑自由基自由基親核劑親核劑氧化還原劑氧化還原劑二、毒物代謝酶的基本特性二、毒物代謝酶的基本特性 一般都具有較為廣泛的一般都具有較為廣泛的底物譜底物譜。除個別基因在體內(nèi)是以除個別基因在體內(nèi)是以“構(gòu)成型構(gòu)成型”持續(xù)地少量持續(xù)地少量表達(dá)外；表達(dá)外；多數(shù)多數(shù)是受到誘導(dǎo)后才表達(dá)，即遵循是受到誘導(dǎo)后才表達(dá)，即遵循“需要才生產(chǎn)需要才生產(chǎn)”的經(jīng)濟原則。的經(jīng)濟原則。有些酶具有有些酶具有多態(tài)性多態(tài)性。即這些酶在不同種屬、個。即這些酶在不同種屬、個體和器官，其結(jié)構(gòu)與活性有

17、所不同。體和器官，其結(jié)構(gòu)與活性有所不同。酶的命名具有特殊性。酶的命名具有特殊性。三、毒物代謝酶的分布三、毒物代謝酶的分布轉(zhuǎn)化能力轉(zhuǎn)化能力器官器官細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞器細(xì)胞器強強肝臟肝臟肺臟肺臟肝細(xì)胞肝細(xì)胞Clara細(xì)胞、細(xì)胞、型上皮細(xì)胞型上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）、線粒體、線粒體、胞漿等胞漿等中等中等腎臟腎臟小腸小腸皮膚皮膚近曲小管細(xì)胞近曲小管細(xì)胞黏膜內(nèi)層細(xì)胞黏膜內(nèi)層細(xì)胞上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞弱弱睪丸等睪丸等輸精管與支持細(xì)胞輸精管與支持細(xì)胞第二節(jié)第二節(jié) 相反應(yīng)相反應(yīng)l一、氧化作用一、氧化作用l 1. 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450酶系酶系又稱微粒體混合功能氧化酶又稱微粒體混合功能氧化酶（micr

18、osomal mixed function oxidase, MFO)或單加或單加氧酶。氧酶。血紅素蛋白類血紅素蛋白類（細(xì)胞色素（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素和細(xì)胞色素b5);黃素蛋白類黃素蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450還原酶還原酶和和 NADH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素b5還原酶）；還原酶）；磷脂類。磷脂類。Cytochrome P-450的命名：的命名：l以斜體詞根以斜體詞根 CYP 代表小鼠之外的所有物種的代表小鼠之外的所有物種的細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450的基因和的基因和cDNA（小鼠用（小鼠用Cyp）。）。CYP 1 A 1基因亞族基因亞族基因族基因族基因亞族中的基因基因亞族中

19、的基因P-450P-450酶系的催化機制：酶系的催化機制：Fe 3+Fe 3+(RH)Fe 2+(RH)Fe 2+ O2(RH)Fe 2+ O2(RH)Fe 3+ O(RH)RH + O2 + NADPH+H+ ROH + H2O + NADP+RHe-O2e-2H+H2OFe 3+ (ROH)ROH（1）碳羥化反應(yīng)：）碳羥化反應(yīng)： 脂肪族的羥化：脂肪族的羥化：脂肪族化合物側(cè)鏈（脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子上發(fā)生氧化，端倒數(shù)第一個或第二個碳原子上發(fā)生氧化，形成形成醇類醇類物質(zhì)。物質(zhì)。 RCH3 RCH2OH l例如，有機磷殺蟲劑八甲磷（例如，有機磷殺蟲劑八甲磷（OMP

20、A）經(jīng)此）經(jīng)此反應(yīng)生成反應(yīng)生成羥甲基羥甲基八甲磷，毒性八甲磷，毒性增強增強。 芳香族的羥化：芳香族的羥化：大多數(shù)芳香族化學(xué)毒物均大多數(shù)芳香族化學(xué)毒物均可被羥化形成相應(yīng)的可被羥化形成相應(yīng)的酚類酚類物質(zhì)。物質(zhì)。 C6H5R RC6H4OH（2） 雙鍵的環(huán)氧化雙鍵的環(huán)氧化l芳香族和烯烴類化學(xué)毒物氧化時，常形成環(huán)氧芳香族和烯烴類化學(xué)毒物氧化時，常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，此類環(huán)氧化物化中間產(chǎn)物，此類環(huán)氧化物大多不穩(wěn)定，大多不穩(wěn)定，將進將進行分子重排。行分子重排。 R-CH=CH-R R-CH-CH-Rl當(dāng)苯環(huán)上有鹵素取代，或多環(huán)芳烴進行環(huán)氧化當(dāng)苯環(huán)上有鹵素取代，或多環(huán)芳烴進行環(huán)氧化時，則能形成時，則能形成較

21、穩(wěn)定較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。的環(huán)氧化物。O（2） 雙鍵的環(huán)氧化雙鍵的環(huán)氧化l 很多環(huán)氧化物的毒性會增強，如氯乙烯的很多環(huán)氧化物的毒性會增強，如氯乙烯的環(huán)氧化產(chǎn)物環(huán)氧化產(chǎn)物 環(huán)氧化氯乙烯為環(huán)氧化氯乙烯為肝臟的致肝臟的致癌物。癌物。 CH2=CHCl CH2CHClO（3）S-氧化和氧化和N-羥化羥化S-氧化：氧化：含硫醚鍵（含硫醚鍵（-C-S-C-）的有機磷毒）的有機磷毒物可在物可在P-450酶系酶系的催化下氧化形成亞砜或的催化下氧化形成亞砜或砜的反應(yīng)，毒性可增強砜的反應(yīng)，毒性可增強510倍。倍。 R-S-R R -S- R R-SO2-Rl如殺蟲劑如殺蟲劑內(nèi)吸磷內(nèi)吸磷在體內(nèi)通過此反應(yīng)使在體內(nèi)通過此反

22、應(yīng)使毒性增毒性增強。強。O亞砜亞砜砜砜（3）S-氧化和氧化和N-羥化羥化N-羥化：羥化：對芳香胺類毒物，可在其氨基對芳香胺類毒物，可在其氨基上進行上進行N-羥化生成羥氨基毒物，毒性亦羥化生成羥氨基毒物，毒性亦往往增強。往往增強。 C6H5-NH2 C6H5-NH-OH（4）雜原子（）雜原子（S-，O-和和N-）的脫烷基反應(yīng)）的脫烷基反應(yīng)lN、O和和S原子上帶有烷基的毒物可發(fā)生此原子上帶有烷基的毒物可發(fā)生此類反應(yīng)。類反應(yīng)。l反應(yīng)過程：反應(yīng)過程：先使與雜原子相連的烷基先使與雜原子相連的烷基氧化氧化為羥烷基，而后將為羥烷基，而后將其其脫去，脫去部分生成脫去，脫去部分生成醛或酮，毒物自身往往將產(chǎn)生醛或

23、酮，毒物自身往往將產(chǎn)生極性基團極性基團。 RNH-CH RNH-C RNH2 + R-C-R RRRROHO（4）雜原子（）雜原子（S-，O-和和N-）的脫烷基反應(yīng)）的脫烷基反應(yīng)R-O-CH3 R-O-CH2OH R-OH + HCHOR-S-CH3 R-S-CH2OH R-SH + HCHO（5） 氧化氧化-基團轉(zhuǎn)移基團轉(zhuǎn)移l包括氧化脫硫、氧化脫鹵素和氧化脫氨三包括氧化脫硫、氧化脫鹵素和氧化脫氨三類反應(yīng)。類反應(yīng)。 氧化脫硫：氧化脫硫：一些有機磷化合物可發(fā)生此類一些有機磷化合物可發(fā)生此類反應(yīng)，使反應(yīng)，使P=S基團變?yōu)榛鶊F變?yōu)镻=O基團?；鶊F。C2H5OC2H5OPSO- -NO2C2H5OC2

24、H5OPOO- -NO2有機磷農(nóng)藥有機磷農(nóng)藥對硫磷對硫磷轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為對氧磷對氧磷，毒性增強毒性增強。（5） 氧化氧化-基團轉(zhuǎn)移基團轉(zhuǎn)移 氧化脫鹵：氧化脫鹵：鹵代烴可先形成不穩(wěn)定的中鹵代烴可先形成不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物間代謝產(chǎn)物 鹵代醇類化合物，再脫鹵代醇類化合物，再脫去鹵素，自身氧化為醛或酮。去鹵素，自身氧化為醛或酮。 R-CH2X R-CH-X RCHO + HX l例如，農(nóng)藥殺蟲劑例如，農(nóng)藥殺蟲劑DDT可經(jīng)可經(jīng)氧化脫鹵反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)形成形成DDE和和DDA。 OH（5） 氧化氧化-基團轉(zhuǎn)移基團轉(zhuǎn)移 氧化脫氨氧化脫氨: 伯胺類化學(xué)物在鄰近氮原子的伯胺類化學(xué)物在鄰近氮原子的碳原子上先進行碳原子

25、上先進行碳羥化反應(yīng)碳羥化反應(yīng)，然后脫去氨，然后脫去氨基，自身將基，自身將氧化氧化形成醛類化合物。形成醛類化合物。l R-CH2-NH2 RCHONH3（6）酯裂解）酯裂解 磷酸酯類毒物磷酸酯類毒物l如有機磷農(nóng)藥如有機磷農(nóng)藥對硫磷對硫磷經(jīng)酯裂解后，終產(chǎn)物經(jīng)酯裂解后，終產(chǎn)物為對硝基酚和二乙基硫代磷酸。為對硝基酚和二乙基硫代磷酸。l C2H5OC2H5OPSO- -NO2C2H5OC2H5OPSOH+ HO- -NO2（6）酯裂解）酯裂解 羧酸酯類毒物羧酸酯類毒物l經(jīng)經(jīng)酯裂解酯裂解后生成羧酸類和后生成羧酸類和醛類醛類化合物，并化合物，并需要需要NADPH和氧的參與；和氧的參與；u 而經(jīng)而經(jīng)酯酶酯酶裂

26、解的產(chǎn)物為：羧酸類和裂解的產(chǎn)物為：羧酸類和醇類醇類化化合物。合物。（7） 脫氫反應(yīng)脫氫反應(yīng)l 例如，對乙酰氨基酚（例如，對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛）可撲熱息痛）可脫氫活化脫氫活化生成肝毒物生成肝毒物 N-乙酰乙酰苯醌亞胺。苯醌亞胺。2 .微粒體黃素單加氧酶微粒體黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase，F(xiàn)MO） （1） FMO主要催化含主要催化含N、 P和和S等等雜原子雜原子的毒物的氧化的毒物的氧化反應(yīng)，以反應(yīng)，以FAD為輔酶，并需要為輔酶，并需要NADPH和氧的參與。和氧的參與。 （2） FMO與細(xì)胞色素與細(xì)胞色素P-450酶系的異

27、同：酶系的異同：l 同：同： 均主要存在于微粒體中；均主要存在于微粒體中； 均為單加氧酶。均為單加氧酶。l 異：異：底物和催化機制上有所不同；底物和催化機制上有所不同； FMO不能在不能在碳碳位位上催化氧化反應(yīng)；上催化氧化反應(yīng)； FMO先與分子氧結(jié)合，再氧化底物；先與分子氧結(jié)合，再氧化底物；而而P-450酶系的順序則正好相反。酶系的順序則正好相反。但二者所催化的底物存但二者所催化的底物存在一定的交叉性。在一定的交叉性。3.一些一些非微粒體酶非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)催化的氧化反應(yīng)l酶類：酶類：醇脫氫酶、醛脫氫酶和胺氧化酶。醇脫氫酶、醛脫氫酶和胺氧化酶。l部位：部位：線粒體、胞液和血漿中。線粒體、

28、胞液和血漿中。l底物：底物：含醇、醛、酮和胺等的功能基團的含醇、醛、酮和胺等的功能基團的化學(xué)毒物?；瘜W(xué)毒物。RCH2NH2 RCHO + NH3單胺氧化酶單胺氧化酶4. 共氧化作用共氧化作用l 概念：概念：在體內(nèi)一些正常物質(zhì)的氧化過程中偶聯(lián)有外源化學(xué)在體內(nèi)一些正常物質(zhì)的氧化過程中偶聯(lián)有外源化學(xué)物的氧化代謝，物的氧化代謝， 稱為稱為共氧化作用共氧化作用。l 例如，花生四烯酸在前列腺素例如，花生四烯酸在前列腺素H合成酶（合成酶（PHS）催化下）催化下氧氧化化形成前列腺素的過程中，某些化學(xué)毒物可以同時被形成前列腺素的過程中，某些化學(xué)毒物可以同時被氧化氧化。 花生四烯酸花生四烯酸 PGG2 PGH2

29、RRO共氧化共氧化反應(yīng)反應(yīng)PHS的的環(huán)氧化酶活性環(huán)氧化酶活性PHS的的過氧化酶活性過氧化酶活性4. 共氧化作用共氧化作用l結(jié)果：結(jié)果：某些外源化學(xué)物通過共氧化反應(yīng)可某些外源化學(xué)物通過共氧化反應(yīng)可形成形成親電子劑親電子劑，進一步與，進一步與DNA等大分子結(jié)等大分子結(jié)合，而引起細(xì)胞合，而引起細(xì)胞突變或癌變突變或癌變。lPHS的特點：的特點：也屬于微粒體酶。在也屬于微粒體酶。在P-450氧氧化酶系和黃素單加氧酶含量較少的組織化酶系和黃素單加氧酶含量較少的組織（如腎髓質(zhì)、膀胱上皮、精囊組織（如腎髓質(zhì)、膀胱上皮、精囊組織 ）中，）中，PHS含量較高。含量較高。二、還原作用二、還原作用l場所：場所：腸道下

30、段的腸道下段的無氧環(huán)境無氧環(huán)境利于還原反應(yīng)利于還原反應(yīng)的進行；某些還原性化學(xué)物或代謝產(chǎn)物在的進行；某些還原性化學(xué)物或代謝產(chǎn)物在一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚形成一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚形成局部還原性環(huán)境局部還原性環(huán)境，也可發(fā)生還原反應(yīng)。也可發(fā)生還原反應(yīng)。l酶類：酶類：一部分存在于肝、腎和肺的微粒體和一部分存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中，其次為腸道菌群中某些還原菌的還胞液中，其次為腸道菌群中某些還原菌的還原酶類，原酶類，后者可能更為重要。后者可能更為重要。二、還原作用二、還原作用l 類型：類型： 含氮含氮基團的還原反應(yīng)；基團的還原反應(yīng)； 羰基羰基的還原反應(yīng)；的還原反應(yīng)； 含硫含硫基團的還原反應(yīng)；基團的還原反

31、應(yīng)； 脫鹵脫鹵反應(yīng)。反應(yīng)。1. 含氮基團的還原反應(yīng)含氮基團的還原反應(yīng)l 主要包括硝基、偶氮和主要包括硝基、偶氮和N-氧化物的還原反應(yīng)。氧化物的還原反應(yīng)。 硝基還原：硝基還原： 硝基類化學(xué)毒物可在硝基還原酶催硝基類化學(xué)毒物可在硝基還原酶催化下，生成相應(yīng)的胺類化學(xué)物，以化下，生成相應(yīng)的胺類化學(xué)物，以NADPH或或NADH作為供氫體，并在作為供氫體，并在無氧條件無氧條件下完成。下完成。 l 反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：產(chǎn)生極性功能基團，如產(chǎn)生極性功能基團，如-NH2；需；需要無氧條件。要無氧條件。-NO2-NH22. 羰基的還原反應(yīng)羰基的還原反應(yīng)l主要包括醛類、酮類和醌類化學(xué)物的還原。主要包括醛類、酮類和醌

32、類化學(xué)物的還原。醌還原：醌還原： 醌是一類特殊的環(huán)狀不飽和共軛二酮。醌是一類特殊的環(huán)狀不飽和共軛二酮。例如，例如，-萘醌：萘醌： ；-萘醌：萘醌：l醌類化合物可由醌類化合物可由羰基還原酶羰基還原酶催化生成酚類，如：催化生成酚類，如：OOOOOOOHOH2. 羰基的還原反應(yīng)羰基的還原反應(yīng)l此外，醌還可由此外，醌還可由NAD（P）H-醌氧化還原酶醌氧化還原酶催催化進行化進行雙電子雙電子還原還原解毒解毒；而經(jīng)；而經(jīng)NADPH-細(xì)胞色細(xì)胞色素素P-450還原酶還原酶催化催化單電子單電子還原生成半醌還原生成半醌自由自由基基而活化。而活化。l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：生成極性功能基團，如酚羥基；生成極性功能基團

33、，如酚羥基；反應(yīng)產(chǎn)物的毒性可能減弱，也可能會增強。反應(yīng)產(chǎn)物的毒性可能減弱，也可能會增強。3. 含硫基團的還原反應(yīng)含硫基團的還原反應(yīng)l此類還原反應(yīng)在體內(nèi)相對較少。例如，殺此類還原反應(yīng)在體內(nèi)相對較少。例如，殺蟲劑蟲劑三硫磷三硫磷可由硫氧還蛋白依賴性酶類催可由硫氧還蛋白依賴性酶類催化，氧化生成化，氧化生成三硫磷亞砜三硫磷亞砜；后者在一定條；后者在一定條件下又可被件下又可被還原還原為三硫磷。為三硫磷。4. 脫鹵反應(yīng)脫鹵反應(yīng)l 包括包括還原還原脫鹵、脫鹵、氧化氧化脫鹵和脫鹵和脫氫脫氫脫鹵三種類型。其脫鹵三種類型。其中還原脫鹵和氧化脫鹵由細(xì)胞色素中還原脫鹵和氧化脫鹵由細(xì)胞色素P-450催化，而脫催化，而脫

34、氫脫鹵由細(xì)胞色素氫脫鹵由細(xì)胞色素P-450以及以及谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶催化。催化。l 脫鹵反應(yīng)在一些脫鹵反應(yīng)在一些鹵代烷烴類毒物鹵代烷烴類毒物的生物轉(zhuǎn)化中起重的生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。要作用。l 如肝臟毒物如肝臟毒物CCl4經(jīng)肝微粒體經(jīng)肝微粒體NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450還原酶催化，單電子還原生成三氯甲烷還原酶催化，單電子還原生成三氯甲烷自由基自由基，可，可引起肝脂肪變性及壞死。引起肝脂肪變性及壞死。三、水解反應(yīng)三、水解反應(yīng)l酶類酶類：酯酶、酰胺酶、肽酶和：酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶。l環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：l 環(huán)氧化物的水解反應(yīng)是由

35、環(huán)氧化物水化酶主要環(huán)氧化物的水解反應(yīng)是由環(huán)氧化物水化酶主要催化環(huán)氧化物催化環(huán)氧化物“碳碳-氧三圓環(huán)氧三圓環(huán)”環(huán)氧橋結(jié)構(gòu)環(huán)氧橋結(jié)構(gòu)的開環(huán)的開環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)。R-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOH環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點： 生成了極性功能基團；生成了極性功能基團；l水化反應(yīng)絕大多數(shù)情況下為水化反應(yīng)絕大多數(shù)情況下為解毒反應(yīng)；解毒反應(yīng)；l環(huán)氧化物水化酶的組織分布與細(xì)胞色素環(huán)氧化物水化酶的組織分布與細(xì)胞

36、色素P-450酶系酶系基本重合基本重合，這就在組織學(xué)上保證，這就在組織學(xué)上保證了由細(xì)胞色素了由細(xì)胞色素P-450催化生成的環(huán)氧化物能催化生成的環(huán)氧化物能及時被水解，形成毒物代謝的及時被水解，形成毒物代謝的“流水線流水線”。第三節(jié)第三節(jié) 相相 反反 應(yīng)應(yīng)l相相 反反 應(yīng)：應(yīng)：又稱結(jié)合作用，是毒物原又稱結(jié)合作用，是毒物原有的功能基團或由有的功能基團或由相反應(yīng)引入的功相反應(yīng)引入的功能基團與能基團與內(nèi)源性輔因子內(nèi)源性輔因子相結(jié)合的反應(yīng)。相結(jié)合的反應(yīng)。1. 與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合l反應(yīng)過程：反應(yīng)過程：在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）催化下，化學(xué)毒物的

37、）催化下，化學(xué)毒物的-OH、-NH2、-COOH或或-SH與由與由UDPGA提提供的供的葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合形成高度水溶性高度水溶性的的-葡葡萄糖醛酸苷，從而經(jīng)尿液或膽汁排出。萄糖醛酸苷，從而經(jīng)尿液或膽汁排出。 1. 與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：反應(yīng)產(chǎn)物具有高度的水溶性；反應(yīng)產(chǎn)物具有高度的水溶性； 最重要最重要的一類的一類相反應(yīng)。相反應(yīng)。OH+ UDPGAUDPGTOCOOHHOHHOHHOHHO+ UDP苯基苯基-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷2. 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合l反應(yīng)過程：反應(yīng)過程：在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，化學(xué)毒在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，化學(xué)毒物經(jīng)物經(jīng)相反應(yīng)產(chǎn)生的相

38、反應(yīng)產(chǎn)生的-OH、-NH2等與等與硫酸硫酸鹽鹽的活化形式的活化形式 3磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸磷酰硫酸（PAPS）結(jié)合形成硫酸酯或硫酸鹽。結(jié)合形成硫酸酯或硫酸鹽。 ROH PAPS ROSO3H PAP磺基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶2. 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：反應(yīng)產(chǎn)物的毒性一般將反應(yīng)產(chǎn)物的毒性一般將減弱減弱或終止或終止；硫酸結(jié)合和葡萄糖醛酸結(jié)合反；硫酸結(jié)合和葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的底物功能基團相似，區(qū)別在于：對于應(yīng)的底物功能基團相似，區(qū)別在于：對于酚類酚類物質(zhì)，前者的親和力高而代謝容量低；物質(zhì)，前者的親和力高而代謝容量低；葡萄糖醛酸結(jié)合則葡萄糖醛酸結(jié)合則相反相反。3. 與谷胱甘肽結(jié)合與

39、谷胱甘肽結(jié)合l反應(yīng)過程反應(yīng)過程：在谷胱甘肽在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下，環(huán)氧化物、鹵代芳香烴、不飽和催化下，環(huán)氧化物、鹵代芳香烴、不飽和脂肪烴類及有毒金屬等均能與谷胱甘肽脂肪烴類及有毒金屬等均能與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而）結(jié)合而解毒解毒。BrBrO+ GSHGSTBrOHHHSG環(huán)氧溴化苯環(huán)氧溴化苯溴化苯谷胱甘肽結(jié)合物溴化苯谷胱甘肽結(jié)合物P-450谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）的結(jié)構(gòu)）的結(jié)構(gòu)Glu-Cys-Gly3. 與谷胱甘肽結(jié)合與谷胱甘肽結(jié)合l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)產(chǎn)物水溶性增強，水溶性增強，毒性降低毒性降低；是親電子劑解毒的一般；是親電子劑解毒的一般機制，對自由基

40、和致癌物等的解毒也機制，對自由基和致癌物等的解毒也起重要作用。起重要作用。4. 與氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合羧酸羧酸和和芳香羥胺芳香羥胺類毒物可進行此類反應(yīng)。類毒物可進行此類反應(yīng)。羧酸反應(yīng)過程：羧酸反應(yīng)過程：步，步， 羧酸首先在羧酸首先在?；o酶酰基輔酶A合成酶合成酶催化下，與催化下，與ATP和乙酰輔酶和乙酰輔酶A反應(yīng)，形反應(yīng)，形成?；o酶成?；o酶A硫脂；硫脂；步，步，再由再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶催化，與特定氨基酸的催化，與特定氨基酸的氨基氨基反應(yīng)生成酰胺鍵。反應(yīng)生成酰胺鍵。l相應(yīng)的氨基酸：相應(yīng)的氨基酸：甘氨酸、谷氨酸和?；撬岬?。甘氨酸、谷氨酸和牛磺酸等。 羧酸羧酸與氨基酸的結(jié)合：與氨基酸的

41、結(jié)合：COOHC-S-CoAC-NH-CH2-COOH?；o酶酰基輔酶A合成酶合成酶CH3CS-CoA、ATPN-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶H2N-CH2-COOHCoA-SHOOOl苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸隨尿排出而苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸隨尿排出而解毒解毒。 芳香羥胺芳香羥胺與氨基酸的結(jié)合與氨基酸的結(jié)合l 芳香羥芳香羥胺類胺類毒物由毒物由氨酰氨酰-tRNA合成酶合成酶催化，催化，并需要并需要ATP的參與，與氨基酸的的參與，與氨基酸的羧基羧基反應(yīng)反應(yīng)生成生成“N-酯酯”，后者又可生成，后者又可生成親電子親電子的氮的氮賓離子和碳賓離子。賓離子和碳賓離子。l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：羧酸的氨基酸結(jié)合

42、反應(yīng)為羧酸的氨基酸結(jié)合反應(yīng)為解毒解毒反應(yīng)；而芳香羥胺類物質(zhì)則為反應(yīng)；而芳香羥胺類物質(zhì)則為代謝活化代謝活化反反應(yīng)。應(yīng)。 芳香羥胺芳香羥胺與氨基酸的結(jié)合與氨基酸的結(jié)合 C6H5-NH2 C6H5-NH-OHP-450酶系酶系C6H5-NH-OH + HOOC-CH-NH2 ATP氨酰氨酰-tRNA合成酶合成酶C6H5-NHOOCCH-NH2 親電子劑親電子劑RR缺電子的活性中間體：缺電子的活性中間體： R C N： O C6H5 C : Hn 氮烯也叫氮賓或乃春（氮烯也叫氮賓或乃春（Nitrenes）n 碳烯也叫碳賓或卡賓（碳烯也叫碳賓或卡賓（Carbene）5. 乙?；饔靡阴；饔胠 反應(yīng)過程

43、：反應(yīng)過程：在在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，芳香胺和的催化下，芳香胺和酰肼類化學(xué)物質(zhì)可與乙酰輔酶酰肼類化學(xué)物質(zhì)可與乙酰輔酶A反應(yīng)生成反應(yīng)生成乙酰乙酰衍衍生物。生物。O=C-NH-NH2NN-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶CH3CS-CoAOO=C-NH C - CH3NOl反應(yīng)特點：產(chǎn)物水溶性會反應(yīng)特點：產(chǎn)物水溶性會降低降低；但為；但為減毒減毒反應(yīng)。反應(yīng)。異煙異煙酰肼酰肼 6. 甲基化作用甲基化作用l反應(yīng)過程：反應(yīng)過程： 在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，酚類、在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，酚類、硫醇類、胺類及含氮雜環(huán)化合物可與硫醇類、胺類及含氮雜環(huán)化合物可與S-腺腺苷蛋氨酸（苷蛋氨酸（SAM）提供的提供的甲基甲基結(jié)合，

44、發(fā)生結(jié)合，發(fā)生甲基化反應(yīng)。甲基化反應(yīng)。l反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：一般為一般為減毒減毒反應(yīng)，是體內(nèi)反應(yīng)，是體內(nèi)生生物胺物胺失活的重要方式；大多數(shù)甲基化反失活的重要方式；大多數(shù)甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的應(yīng)產(chǎn)物的水溶性將降低水溶性將降低 。u相反應(yīng)相反應(yīng)氧化氧化還原還原水解水解u相反應(yīng)相反應(yīng)葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙?；阴；谆谆入赘孰慕Y(jié)合谷胱甘肽結(jié)合氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合生生物物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化l細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450氧化酶系氧化酶系l黃素單加氧酶黃素單加氧酶l非微粒體氧化酶非微粒體氧化酶l共氧化作用共氧化作用l含氮基團的還原反應(yīng)含氮基團的還原反應(yīng)l羰基的還原反應(yīng)羰基的還原反應(yīng)l含硫基團的還原反

45、應(yīng)含硫基團的還原反應(yīng)l脫鹵反應(yīng)脫鹵反應(yīng)最普遍一種最普遍一種高親和力，低代謝容量高親和力，低代謝容量水溶性降低，但能解毒水溶性降低，但能解毒水溶性降低，但常能解毒水溶性降低，但常能解毒親電子劑、親電子劑、自由基、致癌自由基、致癌物解毒途徑物解毒途徑羧酸羧酸解毒；解毒；芳香羥胺芳香羥胺活化活化l酯酶、酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶酯酶、酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶 小小 結(jié)結(jié) 第四節(jié)第四節(jié) 毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制l一、概念一、概念l凡能使一種酶凡能使一種酶活性活性增強或增強或含量含量增加的現(xiàn)象，增加的現(xiàn)象，稱為稱為誘導(dǎo)作用誘導(dǎo)作用；凡具有誘導(dǎo)作用的毒物稱為；凡具有誘導(dǎo)作用的毒物稱為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑。l凡能使酶凡能使酶活性活性減弱或減弱或含量含量減少的現(xiàn)象，稱為減少的現(xiàn)象，稱為抑制作用抑制作用；凡具有抑制作用的毒物稱為；凡具有抑制作用的毒物稱為抑制抑制物。物。二、主要的誘導(dǎo)劑及其作用特點二、主要的誘導(dǎo)劑及其作用特點l 根據(jù)誘導(dǎo)物的作用特點，可分為四類。根據(jù)誘導(dǎo)物的作用特點，可分為四類。l1. 苯巴比妥類苯巴比妥類 如苯巴比妥（如苯巴比妥（phenobarbital，PB）、）、DDT及六六六等。及六六六等。l作用特點：作用特點：可引起肝滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯增生，可引起肝滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯增生，并誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞色素并誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞色素