肝的生物化學肝膽生化生物化學

1、會計學1肝的生物化學肝膽生化生物化學肝的生物化學肝膽生化生物化學第1頁/共93頁2022-4-282第2頁/共93頁2022-4-283第3頁/共93頁2022-4-284原因不同部位的肝細胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間)以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶：第4頁/共93頁肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈中央靜脈中央靜脈終末微血管終末微血管肝細胞分帶示意圖肝細胞分帶示意圖箭頭表示血流方向箭頭表示血流方向第5頁/共93

2、頁肝肝細細胞胞物物質(zhì)質(zhì)代代謝謝的的區(qū)區(qū)域域化化I I 帶帶I II II I 帶帶I I 帶帶I II II I 帶帶葡葡萄萄糖糖的的釋釋放放葡葡萄萄糖糖的的攝攝取取氨氨基基酸酸的的利利用用解解氨氨毒毒作作用用糖糖原原分分解解糖糖原原生生成成氨氨基基酸酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化為為糖糖糖糖異異生生作作用用糖糖酵酵解解氨氨基基酸酸分分解解脂脂類類生生成成從從氨氨基基酸酸氮氮生生成成尿尿素素 從從氨氨氮氮生生成成尿尿素素氧氧化化供供能能代代謝謝氧氧化化保保護護作作用用生生物物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化作作用用脂脂肪肪酸酸的的氧氧化化膽膽汁汁酸酸排排泄泄三三羧羧酸酸循循環(huán)環(huán)膽膽紅紅素素排排泄泄氧氧化化呼呼吸吸鏈鏈第6頁/共93頁20

3、22-4-287一、肝臟在糖代謝中的作用維持血糖濃度的相對恒定，保證全身特別是大腦的能量供應。通過糖原的合成與分解、糖異生作用來實現(xiàn)的。第7頁/共93頁2022-4-288第8頁/共93頁2022-4-289分泌膽汁，膽汁酸鹽具有較強的乳化作用，促進脂類的消化與吸收。脂肪酸的氧化非?；钴S；脂肪酸氧化的中間代謝產(chǎn)物酮體生成（但不能氧化酮體）；酮體是肝外組織，特別是腦組織在饑餓時重要能源物質(zhì)。第9頁/共93頁2022-4-2810肝臟是脂肪合成、磷脂合成、膽固醇合成的重要場所；體內(nèi)80%以上的膽固醇是在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，然后隨膽汁而排泄。肝臟是血漿脂蛋白合成的重要器官，合成極低密度脂蛋白（VLDL

4、）和高密度脂蛋白（HDL），亦與低密度脂蛋白的形成密切相關(guān)，參與脂類的運輸。第10頁/共93頁2022-4-2811蛋白質(zhì)合成的重要器官，合成多種血漿蛋白。清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）。氨基酸分解的重要器官，轉(zhuǎn)氨酶活性高。合成尿素和解氨毒（鳥氨酸循環(huán)）的場所，胺類在肝內(nèi)被氧化分解成醛而解胺毒。當肝功能損傷時，血氨濃度升高，是引起肝性腦病的重要機制之一。第11頁/共93頁2022-4-2812肝臟在多種維生素的 吸收、貯存、運輸、代謝轉(zhuǎn)變 中起重要作用。 維生素A、E、K及B12以肝臟為主要貯存場所。（例如肝臟中維生素A的含量占體內(nèi)總量的95%）。 肝臟分泌的膽汁酸鹽可協(xié)助脂溶性維生素的吸收。例

5、如嚴重肝病時，由于維生素K及維生素A的吸收、儲存與代謝障礙而表現(xiàn)為出血傾向及夜盲癥等。第12頁/共93頁2022-4-2813 肝臟合成維生素D結(jié)合球蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白，通過血液循環(huán)運輸維生素D與維生素A。 肝臟參與多種維生素的代謝轉(zhuǎn)變。 維生素PP參與合成NAD+及NADP+ 泛酸參與合成HS-CoA 維生素B1磷酸化為TPP 胡蘿卜素轉(zhuǎn)變?yōu)閂it A 維生素D3羥化為1,25-(OH)2-D3 維生素K參與凝血酶原的合成等等第13頁/共93頁2022-4-2814多種激素在發(fā)揮作用后，主要在肝臟內(nèi)滅活，如： 一些激素（雌激素、醛固酮等）可與葡萄糖醛酸或活性硫酸等結(jié)合失去活性。 抗利尿激素

6、可在肝內(nèi)被水解 “滅活”。肝臟病變時，由于激素的“滅活”功能降低，使體內(nèi)的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有擴張小動脈的作用）以及水鈉潴留等現(xiàn)象。第14頁/共93頁2022-4-2815一、生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）的概的概念念人體內(nèi)經(jīng)常存在一些非營養(yǎng)物質(zhì)，這些物質(zhì)既不能構(gòu)成組織細胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能氧化供能，其中一些對人體有一定的生物學效應或毒性作用。這些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)進行化學轉(zhuǎn)變，增加其極性，使其易隨膽汁或尿液排出的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。第15頁/共93頁2022-4-2816v 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行；此外肺腎胃

7、腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化作用。第16頁/共93頁2022-4-2817 使生物活性物質(zhì)的活性降低或消除（滅活作用） 使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒作用） 更為重要的是提高物質(zhì)的水溶性，易排出注意：有些物質(zhì)經(jīng)肝的生物轉(zhuǎn)化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出體外。所以，不能將肝的生物轉(zhuǎn)化作用簡單地看作是“解毒作用”。第17頁/共93頁2022-4-2818第一相反應 生物轉(zhuǎn)化的類型第二相反應各種結(jié)合反應氧化還原水解 許多物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應，才最終排出。第18頁/共93頁2022-4-2819 參與生物轉(zhuǎn)化的酶類參與生物

8、轉(zhuǎn)化的酶類 酶 類 輔酶或結(jié)合物 細胞內(nèi)定位 第一相反應 氧化酶類 細胞色素P450 NADPH, O2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胺氧化酶 黃素輔酶 線粒體 脫氫酶類 NAD+ 線粒體或胞液 還原酶類 NADH 或 NADPH 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應 轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸（UDPGA） 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 轉(zhuǎn)硫酸酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 乙酰基轉(zhuǎn)移酶 乙酰CoA 胞液 ?；D(zhuǎn)移酶 甘氨酸 線粒體 甲基轉(zhuǎn)移酶 SAM 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第19頁/共93頁2022-4-28201. 微粒體依賴微粒體依賴P450的加單氧酶系的加單氧酶系 名稱 又稱羥化酶

9、或混合功能氧化酶 部位 肝細胞的微粒體內(nèi) 輔酶 NADPH 功能 重要的代謝藥物與毒物的酶系統(tǒng)，進入人體的外來化合物約一半以上經(jīng)此系統(tǒng)氧化。加單氧酶第20頁/共93頁2022-4-2821 反應需 P450參與。P450 以鐵卟啉為輔基，屬細胞色素類，反應中傳遞來自NADPH的電子，因其與CO結(jié)合后在450nm特異的吸收峰而得名。 反應物：烷烴芳香烴N烷基和氨基等多種化合物。 反應產(chǎn)物：羥基化合物環(huán)氧化物和氨基等多種化合物。如：氨基比林苯巴比妥可待因嗎啡等藥物，苯胺二甲烷苯并芘等。第21頁/共93頁NH2NH2HO苯胺苯胺對氨基苯酚對氨基苯酚第22頁/共93頁2022-4-2823 部位 線粒

10、體內(nèi)，是一種黃素蛋白（輔助因子為FAD) 功能 可催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛，進一步在胞液中醛脫氫酶催化下氧化成酸。v 反應物：腸道吸收的腐敗產(chǎn)物如尸胺腐胺酪胺組胺等。v 產(chǎn)物：氨與相應的醛。第23頁/共93頁2022-4-2824 部位 胞液 輔酶 NAD+ 功能 使醇或醛脫氫，氧化生成醛或酸類。 反應物：醇類醛類。 產(chǎn)物：生成相應的醛類與酸類。第24頁/共93頁2022-4-2825第25頁/共93頁2022-4-2826酶類：硝基還原酶類、偶氮還原酶類底物：硝基化合物、偶氮化合物產(chǎn)物：胺類（從NADPH接受氫）第26頁/共93頁2022-4-2827 部位 胞液與微粒體，如胞液的脂酶

11、、酰胺酶及糖苷酶等可分別水解脂類、酰胺類、糖苷類化合物 功能 許多藥物經(jīng)水解反應而失效注意：毒物或藥物經(jīng)過上述氧化、還原或水解之后，常需繼續(xù)進行結(jié)合反應完成生物轉(zhuǎn)化作用。第27頁/共93頁2022-4-2828是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基團的藥物、毒物或激素等常可在肝內(nèi)與某種物質(zhì)結(jié)合，從而遮蓋其功能基團，增強其極性，變?yōu)槭ピ凶饔煤鸵子谂判沟奈镔|(zhì)。結(jié)合的物質(zhì)有：葡萄糖醛酸硫酸?；入赘孰母拾彼峒谆鹊?8頁/共93頁2022-4-2829葡萄糖醛酸的活性供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）酶：UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（微粒體）底物：醇、酚、胺、羧酸（羥基、氨基

12、、羧基及巰基）及膽紅素類固醇激素等產(chǎn)物：葡萄糖酸苷（葡萄醛酸苷衍生物）第29頁/共93頁2022-4-2830硫酸根的活性供體： 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS）酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶底物：醇酚芳香胺類以及內(nèi)源性的固醇類物（羥基等）產(chǎn)物：硫酸酯如：雌激素在肝中與硫酸結(jié)合而失活第30頁/共93頁2022-4-2831非那西丁黃曲霉素環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽第31頁/共93頁2022-4-2832第32頁/共93頁2022-4-2833第33頁/共93頁2022-4-2834第34頁/共93頁2022-4-2835黃曲霉素腎上腺素非那西丁致癌物毒物藥物第3

13、5頁/共93頁2022-4-28361. 肝臟病變對生物轉(zhuǎn)化的影響肝臟病變對生物轉(zhuǎn)化的影響第36頁/共93頁2022-4-2837第37頁/共93頁2022-4-2838第38頁/共93頁2022-4-2839一、膽汁一、膽汁正常人每天平均分泌膽汁300700ml，人膽汁呈黃褐色或金黃色，粘性，有苦味。 肝膽汁：透明澄清，固體物含量較少。 膽囊膽汁：肝膽汁進入膽囊后，使膽汁濃縮，粘液增加等。第39頁/共93頁2022-4-2840 正常人膽汁的性狀和組成百分比 肝膽汁 膽囊膽汁比重 1.0091.013 1.0261.032pH 7.18.5 5.57.7固體成分 34 1420無機鹽 0.2

14、0.9 0.51.1粘蛋白 0.10.9 14膽汁酸鹽 0.22 1.510膽色素 0.050.17 0.21.5總酯類 0.10.5 1.84.7膽固醇 0.050.17 0.20.9磷脂 0.050.08 0.20.5第40頁/共93頁2022-4-2841膽汁的主要有機成分是膽汁酸鹽（bile salts）、膽色素、磷脂、脂肪、粘蛋白及膽固醇等，其中膽汁酸鹽含量最多。膽汁中還含多種無機鹽和多種排泄物，如進入機體的某些異物（如藥物、毒物等）以及重金屬鹽，它們可隨膽汁排入腸道，被排出體。第41頁/共93頁2022-4-2842（一）膽汁酸的分類（一）膽汁酸的分類1. 按結(jié)構(gòu)分類：游離型膽汁酸

15、結(jié)合型膽汁酸膽酸（cholic acid）鵝脫氧膽酸（chenodeoxy cholic acid）脫氧膽酸（deoxycholic acid）石膽酸（lithocholic acid）；游離型膽汁酸第42頁/共93頁2022-4-2843上述各種游離型膽汁酸分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物稱為結(jié)合型膽汁酸。甘氨膽酸牛磺膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸結(jié)合型膽汁酸第43頁/共93頁2022-4-2844膽固醇在肝內(nèi)生成的膽酸和鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合物，稱為初級膽汁酸。初級膽汁酸在腸道內(nèi)受細菌作用轉(zhuǎn)變生成的脫氧膽酸和石膽酸稱為次級膽汁酸。 分兩類：初級膽汁酸次級膽汁酸第44頁/共93

16、頁2022-4-2845膽汁中所含的膽汁酸主要是結(jié)合型膽汁酸。在結(jié)合型膽汁酸中，與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合的含量之比大約為3:1。膽汁中的膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽（bile salts）。第45頁/共93頁2022-4-2846第46頁/共93頁2022-4-2847 1. 初級膽汁初級膽汁酸酸的生成的生成 7羥化酶膽固醇7羥膽固醇加氫，羥化，側(cè)鏈氧化，斷鏈 初級游離膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸與?；撬?、甘氨酸結(jié)合 甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸初級結(jié)合膽汁酸代謝圖第47頁/共93頁2022-4-2848第48頁/共93頁2022-4-2849結(jié)合型初級膽汁酸隨膽汁

17、流入腸道，在協(xié)助脂類物質(zhì)消化吸收的同時，又在小腸下端和大腸受腸道細菌作用，有一部分被水解和7位脫羥，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼幔撗跄懰?、石膽酸）。?）次級膽汁酸的生成）次級膽汁酸的生成第49頁/共93頁2022-4-2850第50頁/共93頁2022-4-2851第51頁/共93頁2022-4-2852 由腸道重吸收的膽汁酸（包括初級的和次級的；結(jié)合型的和游離型的），經(jīng)門靜脈重新回到肝臟，肝細胞將游離型膽汁酸再合成為結(jié)合型膽汁酸，并同重吸收的以及新合成的結(jié)合型膽汁酸一道再排入腸道。這一過程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)”。第52頁/共93頁2022-4-2853第53頁/共93頁2022-4-2854膽汁酸

18、為較強的乳化劑，既有利于消化酶的作用，又有利于脂類的吸收。1. 促進脂類的消化與吸收促進脂類的消化與吸收 膽汁酸分子內(nèi)既含親水性的羥基和羧基，又含疏水性甲基及烴核。 其主要構(gòu)型具有親水和疏水兩個側(cè)面，能降低油和水兩相之間的表面張力。第54頁/共93頁2022-4-2855第55頁/共93頁2022-4-2856膽固醇由膽道排泄。膽固醇難溶于水，膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂可使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結(jié)晶沉淀。若膽汁中膽汁酸、卵磷脂和膽固醇的比值下降（小于10:1），易引起膽固醇析出沉淀，形成膽石。第56頁/共93頁2022-4-2857膽色素（bile pigment）是血紅素化合物在體

19、內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物膽紅素（bilirubin）膽綠素（biliverdin）膽素原（bilinogen）膽素 （bilin）第57頁/共93頁2022-4-2858膽色素中除膽素原族化合物為無色外，其余均有一定顏色，它們隨膽汁分泌而排出，故統(tǒng)稱為膽色素。膽紅素是膽汁中的主要顏色。膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅素）， 如血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化物酶、過氧化氫酶等。第58頁/共93頁2022-4-2859膽綠素還原酶血紅素加氧酶血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白第59頁/共93頁2022-4-2860第60頁/共93頁2022-4-2861 膽紅素透出單核-吞噬細胞后進入血液，主要與血漿

20、清蛋白結(jié)合成復合物。膽紅素-清蛋白復合體是膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運形式。同時限制膽紅素通過細胞膜對組織造成毒害作用。 膽紅素的親水基團在分子內(nèi)部形成個氫鍵，膽紅素便成為非極性的脂溶性物質(zhì)，難溶于水，但對清蛋白有極高的親和力。第61頁/共93頁2022-4-2862丙酸基丙酸基第62頁/共93頁2022-4-2863第63頁/共93頁2022-4-2864第64頁/共93頁2022-4-2865第65頁/共93頁2022-4-2866肝細胞膜表面具有結(jié)合膽紅素的特異性受體。血膽紅素并不直接進入肝細胞，在肝血竇中膽紅素與清蛋白分離，膽紅素迅速被肝細胞攝取。1、肝細胞對膽紅素的攝取、肝細胞對膽紅素的攝取

21、膽紅素入肝后，與胞漿中的配體蛋白（載體蛋白：Y蛋白和Z蛋白）結(jié)合，即以“膽紅素Y”（或“膽紅素Z”）的形式被運送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。第66頁/共93頁2022-4-2867第67頁/共93頁2022-4-2868第68頁/共93頁2022-4-28691、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變第69頁/共93頁2022-4-2870第70頁/共93頁2022-4-2871 在生理情況下，腸道中形成的膽素原約有10%20%由腸粘膜細胞重吸收經(jīng)門靜脈入肝，大部分膽素原再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)（ bilinogen enterohepatic circulation）。小部分膽素原經(jīng)血液

22、循環(huán)入腎并隨尿排出（經(jīng)空氣氧化成膽素）。第71頁/共93頁2022-4-2872第72頁/共93頁2022-4-2873 游離膽紅素 結(jié)合膽紅素別名 間接膽紅素 直接膽紅素 血膽紅素 肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合 結(jié)合與重氮試劑反應 慢或間接反應 迅速、直接反應水中溶解度 小 大經(jīng)腎隨尿排出 不能 能通透細胞膜對腦的毒性作用大 小第73頁/共93頁2022-4-2874第74頁/共93頁2022-4-2875第75頁/共93頁2022-4-2876第76頁/共93頁2022-4-2877第77頁/共93頁2022-4-2878第78頁/共93頁2022-4-2879第79頁/共93頁2022-4-2880第80頁/共93頁2022-4-2881第81頁/共93頁2022-4-2882第82頁/共93頁2022-4-2883第83頁/共93頁2022-4-2884第84頁/共93頁2022-4-2885膽汁酸代謝示意圖初級游離型膽汁酸膽固醇膽酸鵝脫氧膽酸 7羥化酶脫氧膽酸石膽酸細菌甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸甘氨酸?；撬岢跫壗Y(jié)合型膽汁酸次級膽汁酸初級游離型膽汁酸細菌大腸少量隨糞便排出回腸大部分重吸收（95）腸肝循環(huán)經(jīng)門靜脈入肝肝臟腸道經(jīng)膽道排入腸腔，幫助脂類消化吸收功能第85頁/共93頁2022-4-