抗GQ1b抗體綜合征優(yōu)秀課件

1、抗抗GQ1b抗體綜合征發(fā)病機(jī)制抗體綜合征發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展與治療進(jìn)展概述概述 Bickerstaff和和Fisher先后報(bào)道先后報(bào)道了臨床以了臨床以急性眼肌麻痹急性眼肌麻痹和和共濟(jì)共濟(jì)失調(diào)失調(diào)為主要表現(xiàn)的病例為主要表現(xiàn)的病例概述概述 伴有意識(shí)障礙、腱反射活躍的病例被命名為Bickerstaff腦干腦炎( BBE) 而伴有腱反射消失的病例被命名為Fisher綜合征(MFS)概述概述特點(diǎn)： 均有前驅(qū)感染 CSF 蛋白細(xì)胞分離 預(yù)后良好概述概述 BBE 和和MFS 可能為可能為某疾病譜的一部分某疾病譜的一部分 概述概述 2008 年年 Ito 等對(duì)等對(duì) 581 例患者進(jìn)例患者進(jìn)行回顧性對(duì)比研究，行回

2、顧性對(duì)比研究， MFS 組血清抗組血清抗 GQ1b-IgG 抗抗體陽性率達(dá)體陽性率達(dá)83% BBE 組達(dá)組達(dá) 68% 因此提出因此提出 Fisher-Bickerstaff 綜綜合征的概念。合征的概念。概述概述 此外，此外，急急 性性 眼眼 肌肌 麻麻 痹痹、咽咽-頸頸-臂臂 乏乏 力力 ( PCB) 和和 MFS 疊疊 加加Guillain-Barr 綜合征綜合征( GBS) 患者可檢測(cè)到血清抗患者可檢測(cè)到血清抗 GQ1b-IgG抗體抗體概述概述 從而提出更具概括性的名稱從而提出更具概括性的名稱抗抗 GQ1b 抗體抗體 綜綜 合征合征1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布 神經(jīng)節(jié)苷脂

3、( gangliosides) 是一族由脂類和糖基組成的膜性糖脂，即由一個(gè)神經(jīng)酰胺與幾個(gè)己糖鏈相連而成，疏水的神經(jīng)酰胺位于細(xì)胞膜脂質(zhì)層里面，親水的碳水化合物暴露于細(xì)胞膜表面1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布 含 1 個(gè)唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂稱為單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，即 GM; 含 2、3 或 4 個(gè)唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂分別為 GD、GT 或 GQ1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布根據(jù)含己糖的數(shù)目及位置不同，神經(jīng)節(jié)苷脂可分為 GM1、GD1a、GT1a、GQ1b 等1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布 其在神經(jīng)系統(tǒng)的分布有特定區(qū)其在神經(jīng)系統(tǒng)的分布有特定區(qū) 域性，

4、域性， 如如 GM1 主要分布于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)主要分布于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突膜上，尤其是郎飛氏結(jié)軸突膜上，尤其是郎飛氏結(jié); GD1a 主要分布于軸膜、郎飛主要分布于軸膜、郎飛氏結(jié)及神經(jīng)末梢氏結(jié)及神經(jīng)末梢1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布 GQ1b 集中分布于動(dòng)眼神經(jīng)、集中分布于動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘和神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭和神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布神經(jīng)節(jié)苷脂具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、參神經(jīng)節(jié)苷脂具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、參與沖動(dòng)傳導(dǎo)、干擾受體功能和生與沖動(dòng)傳導(dǎo)、干擾受體功能和生長調(diào)節(jié)等作用長調(diào)節(jié)等作用2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制微

5、生物抗原與宿主某些抗原微生物抗原與宿主某些抗原具有類似結(jié)構(gòu)，當(dāng)感染后交具有類似結(jié)構(gòu)，當(dāng)感染后交叉反應(yīng)產(chǎn)生的自身抗體或自叉反應(yīng)產(chǎn)生的自身抗體或自身反應(yīng)性身反應(yīng)性 T 細(xì)胞對(duì)宿主成分細(xì)胞對(duì)宿主成分產(chǎn)生攻擊，即產(chǎn)生攻擊，即分分 子子 模模 擬擬。2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制通通 過過 分分 子子 模模 擬，擬，感染原表面感染原表面的脂寡糖的脂寡糖( LOS) 誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對(duì)周圍及中的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對(duì)周圍及中樞神經(jīng)特定位點(diǎn)進(jìn)行自身免疫樞神經(jīng)特定位點(diǎn)進(jìn)行自身免疫攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)損傷攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)損傷2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制感染原包括感染原包括空腸彎曲菌、巨細(xì)胞空腸彎曲菌

6、、巨細(xì)胞病毒、嗜血桿菌、病毒、嗜血桿菌、EB 病毒病毒等微等微生物生物2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制McCarthy 等等11流行病學(xué)調(diào)流行病學(xué)調(diào)查顯示，查顯示，GBS 患者患者空腸彎曲菌空腸彎曲菌( CJ)感染率為感染率為 0. 304，是，是 GQ1b 抗體綜合征主要的誘發(fā)抗體綜合征主要的誘發(fā)事件。事件。2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制CJ唾液酸轉(zhuǎn)移酶唾液酸轉(zhuǎn)移酶( cst-) 基因編基因編碼的碼的 -2，3 /8-唾液酸轉(zhuǎn)移酶，唾液酸轉(zhuǎn)移酶，將唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)至將唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)至 LOS 末端糖鏈末端糖鏈而產(chǎn)生而產(chǎn)生唾液酸化的唾液酸化的 LOS，對(duì)產(chǎn)，對(duì)產(chǎn)生多種形態(tài)的生多種形態(tài)的 LOS 至關(guān)重要至

7、關(guān)重要二、分子模擬機(jī)制二、分子模擬機(jī)制Cst-基因基因第第 51 位氨基酸決定位氨基酸決定其酶活性其酶活性，該位置上，該位置上單個(gè)氨基酸單個(gè)氨基酸替換替換可決定可決定 CJ 感染后出現(xiàn)哪一感染后出現(xiàn)哪一種類型的抗種類型的抗 GQ1b 抗體綜合征?？贵w綜合征。2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制如第如第 51 位為蘇氨酸，即位為蘇氨酸，即cst-II( Thr51) 的菌株表面的的菌株表面的 LOS 可可模擬模擬 GM1 和和 GD1a，感染這類，感染這類菌株的患者產(chǎn)生菌株的患者產(chǎn)生抗抗 GM1、GD1a 或或 GM1 /GD1a 復(fù)合物抗體復(fù)合物抗體。2、分子模擬機(jī)制、分子模擬機(jī)制 第 51 位為天

8、冬酰胺，即 cst-II( Asn51) 菌株表面的 LOS 可模擬 GT1a 或 GQ1b，感染這類菌株的患者產(chǎn)生抗 GQ1b 或 GT1a抗體3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體抗抗 GQ1b 抗體綜合征患者體內(nèi)可檢測(cè)多抗體綜合征患者體內(nèi)可檢測(cè)多種神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，而種神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，而不同疾病亞型不同疾病亞型與與某種或某些抗體某種或某些抗體具有一定相關(guān)性。具有一定相關(guān)性。3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體抗抗 GM1、GM1b 抗體在抗體在急性運(yùn)動(dòng)軸急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病索型神經(jīng)病( AMAN) 患者體內(nèi)升高患者體內(nèi)升高抗抗 GT1a 抗體在抗體在 PCB 中滴度升高中滴度升高抗抗 GD1b

9、抗體更易引起抗體更易引起共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)表表現(xiàn)現(xiàn)抗抗 GQ1b 抗體與抗體與 MFS 關(guān)系密切關(guān)系密切3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體臨床對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，臨床對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，466 例例MFS 患者中抗患者中抗 GQ1b 抗體陽性率高達(dá)抗體陽性率高達(dá) 83%。由此可見，抗由此可見，抗 GQ1b 抗體在臨床診斷抗體在臨床診斷MFS 具有較高特異性。具有較高特異性。 三、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體三、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體神經(jīng)節(jié)苷脂抗體包括神經(jīng)節(jié)苷脂抗體包括 IgM、IgA 和和 IgG 亞型，這些抗體的半衰亞型，這些抗體的半衰期差別較大，且期差別較大，且 IgG 分子半衰分子半衰期更長；期更長；表明表明 IgG 是是

10、GBS 的主要致病分子的主要致病分子3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體GBS 和和 FS 亞型抗體多為亞型抗體多為 IgG1 或或IgG3。抗抗 GM1-IgG 亞型抗體研究發(fā)現(xiàn)，亞型抗體研究發(fā)現(xiàn)，IgG1 亞型患者恢復(fù)緩慢，而亞型患者恢復(fù)緩慢，而IgG3 亞型患者恢復(fù)更快。亞型患者恢復(fù)更快。3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體此外，還檢測(cè)到少量神經(jīng)節(jié)苷脂此外，還檢測(cè)到少量神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物復(fù)合物( GSC) 特異性抗體，如特異性抗體，如 GM1 /GD1a、GD1b/GT1b等。等。Kaida 等發(fā)現(xiàn)，等發(fā)現(xiàn)，17% 的的 GBS 患患者抗者抗 GSC 抗體陽性?？贵w陽性。4、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制

11、、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制抗抗 GQ1b 抗體綜合征臨床分為抗體綜合征臨床分為 MFS、BBE、PCB 及疊加綜合及疊加綜合征征4 種類型。種類型。4、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制 典型的典型的 FS 表現(xiàn)為表現(xiàn)為眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、腱反射消失和共濟(jì)失調(diào)腱反射消失和共濟(jì)失調(diào)； 而而 BBE 除眼外肌麻痹、共濟(jì)除眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)外，尚有失調(diào)外，尚有意識(shí)障礙和腱反射意識(shí)障礙和腱反射活躍活躍表現(xiàn)表現(xiàn);4、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制不典型抗不典型抗 GQ1b 抗體綜合征還可有抗體綜合征還可有瞳孔散大瞳孔散大、面癱面癱、延髓麻痹延髓麻痹、周圍周圍神經(jīng)感覺異常神經(jīng)感覺異常及及肢體遠(yuǎn)

12、端乏力等肢體遠(yuǎn)端乏力等表表現(xiàn)。這些癥狀可由分子模擬機(jī)制解釋?，F(xiàn)。這些癥狀可由分子模擬機(jī)制解釋。4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹眼肌及顱神經(jīng)麻痹GQ1b 高度表達(dá)于高度表達(dá)于動(dòng)眼神經(jīng)動(dòng)眼神經(jīng)、滑滑車神經(jīng)車神經(jīng)、展神經(jīng)展神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng)肌肉接頭。肌肉接頭。4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹眼肌及顱神經(jīng)麻痹 由于血-神經(jīng)屏障不象血-腦屏障那樣緊密； 而且在郎飛氏結(jié)和神經(jīng)末梢處髓鞘不完整，甚至完全缺如；因此這些區(qū)域容易受到免疫攻擊。4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹眼肌及顱神經(jīng)麻痹這種相對(duì)易滲漏性使得抗這種相對(duì)易滲漏性使得抗GQ1b-IgG 抗體抗體與以上部位的與以上部位的神經(jīng)節(jié)苷神經(jīng)節(jié)苷脂受體脂受體結(jié)合而引起結(jié)合而引

13、起眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、眼瞼下垂和瞳孔散大眼瞼下垂和瞳孔散大。4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制存在爭議。共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制存在爭議。既往認(rèn)為，既往認(rèn)為，MFS 表現(xiàn)為小腦性共表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，眼外肌麻痹可引起共濟(jì)濟(jì)失調(diào)，眼外肌麻痹可引起共濟(jì)失調(diào)。失調(diào)。4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失opper 等發(fā)現(xiàn)，MFS 患者位置覺、運(yùn)動(dòng)覺異常，提出純周圍感覺性共濟(jì)失調(diào)的觀點(diǎn)。4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失 梭內(nèi)肌纖維富含神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b 和 GD1b，分子模擬產(chǎn)生的抗 GQ1b、GD1b 及 GQ1b/GD1b 復(fù)合物抗體與相應(yīng)

14、的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失導(dǎo)致導(dǎo)致a 類傳入神經(jīng)纖維不能形類傳入神經(jīng)纖維不能形成動(dòng)作電位而出現(xiàn)成動(dòng)作電位而出現(xiàn)腱反射消失、腱反射消失、感覺性共濟(jì)失調(diào)感覺性共濟(jì)失調(diào)。4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明抗這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明抗 GD1b 抗抗體體引起引起感覺性共濟(jì)失調(diào)感覺性共濟(jì)失調(diào)的關(guān)系更的關(guān)系更為密切，也可導(dǎo)致為密切，也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)感覺周圍神經(jīng)感覺異常異常。4 3 意識(shí)障礙與錐體束征意識(shí)障礙與錐體束征BBE 患者常有患者常有意識(shí)障礙、腱反意識(shí)障礙、腱反射活躍、錐體束征射活躍、錐體束征表現(xiàn)，腦干網(wǎng)表現(xiàn)，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中可有狀結(jié)構(gòu)中

15、可有 GQ1b 表達(dá)表達(dá)4 3 意識(shí)障礙與錐體束征意識(shí)障礙與錐體束征抗抗 GQ1b 抗體抗體通過血腦屏障薄弱區(qū)通過血腦屏障薄弱區(qū)域進(jìn)入腦干，并域進(jìn)入腦干，并 與與GQ1b 特異性結(jié)特異性結(jié)合，攻擊腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起嗜睡等合，攻擊腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起嗜睡等意識(shí)障礙意識(shí)障礙。4 3 意識(shí)障礙與錐體束征意識(shí)障礙與錐體束征BBE 患者尸檢可見腦干血管周圍淋巴患者尸檢可見腦干血管周圍淋巴細(xì)胞和髓質(zhì)周圍水腫，導(dǎo)致上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞和髓質(zhì)周圍水腫，導(dǎo)致上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元錐體束受累，并引起元錐體束受累，并引起高級(jí)中樞高級(jí)中樞對(duì)對(duì) 運(yùn)運(yùn)動(dòng)傳出纖維動(dòng)傳出纖維的抑制作用減弱，的抑制作用減弱，肌梭肌梭的敏的敏感性增加而出現(xiàn)感性增加而

16、出現(xiàn)腱反射活躍腱反射活躍。5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展抗 GQ1b 抗體綜合征是自身免疫性疾病，目前臨床上多采用丙種球蛋白和血漿置換治療 GBS、MFS、BBE 及不典型類型。5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展 丙球可以封閉自身抗體，阻止其丙球可以封閉自身抗體，阻止其與周圍神經(jīng)結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反與周圍神經(jīng)結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)。應(yīng)。 血漿置換可以迅速清除體內(nèi)的抗血漿置換可以迅速清除體內(nèi)的抗體等免疫活性物質(zhì)，使病情得到體等免疫活性物質(zhì)，使病情得到控制。控制。 目前，該治療方法并沒有隨機(jī)臨目前，該治療方法并沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的支持。床試驗(yàn)的支持。5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展雖有激素治

17、療雖有激素治療 GBS 后臨床癥狀得后臨床癥狀得以改善的報(bào)道，但激素在抗以改善的報(bào)道，但激素在抗 GQ1b 抗體綜合征的作用仍不明確，抗體綜合征的作用仍不明確，口服口服潑尼龍及靜滴強(qiáng)的松均不能明顯加潑尼龍及靜滴強(qiáng)的松均不能明顯加快恢復(fù)或改善遠(yuǎn)期預(yù)后快恢復(fù)或改善遠(yuǎn)期預(yù)后5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展抗抗GQ1b 抗體綜合征大多為自限抗體綜合征大多為自限性病程，可能與自身抗體和特定性病程，可能與自身抗體和特定部位抗原結(jié)合、導(dǎo)致部位抗原結(jié)合、導(dǎo)致功能抑制功能抑制而而無直接破壞神經(jīng)組織無直接破壞神經(jīng)組織有關(guān)有關(guān)。5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展考慮到丙球和血漿置換的費(fèi)用和考慮到丙球和血漿置換

18、的費(fèi)用和潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)建議潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)建議病情較輕的病情較輕的抗抗 GQ1b 抗體綜合抗體綜合征征的的單一亞型單一亞型患者可不予干預(yù)患者可不予干預(yù)5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展對(duì)于病情重、丙球和血漿置換效對(duì)于病情重、丙球和血漿置換效果差的患者來說，探索新的治療果差的患者來說，探索新的治療方法就顯得尤為重要。方法就顯得尤為重要。5 5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展治療現(xiàn)狀及進(jìn)展2002 年，年，Miyamoto等研究發(fā)現(xiàn)，等研究發(fā)現(xiàn)，新的環(huán)氧化酶新的環(huán)氧化酶-2 抑制劑抑制劑塞來昔塞來昔布布和和美洛昔康美洛昔康在炎癥介導(dǎo)下對(duì)在炎癥介導(dǎo)下對(duì)神經(jīng)髓鞘和軸索有保護(hù)作用，神經(jīng)髓鞘和軸索有保護(hù)作用，建議作為治