血糖波動的評價指標——平均血糖波動幅度的臨床意義及研究進展

1、作者：上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內分泌代謝科莫一菲，周健，賈偉平高血糖是糖尿病的標志以及導致慢性并發(fā)癥的主要原因，其不良作用主要體現在慢性持續(xù)的高血糖和血糖波動兩方面。長期持續(xù)的高血糖對糖尿病慢性并發(fā)癥的危害已經明確，而近年來的研究表明血糖波動亦可能與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關。因此，在制定治療方案時可能需要兼顧減輕血糖波動以更理想地控制血糖。這其中亟須解決的問題是建立起計算簡單又有臨床意義的血糖波動評價指標。雖然已有許多指標可以用來評估血糖波動，但迄今為止還沒有統(tǒng)一公認的最佳指。而平均血糖波動幅度(meanamplitudeofglycemicexcursion,MAGE)作為反映血糖波

2、動的重要指標，在動態(tài)血糖監(jiān)測(continuousglucosemonitoring，CGM)快速發(fā)展的今天正越來越受到人們的重視。然而MAGE的計算方法使許多臨床工作者感到困惑，其臨床價值也爭議不斷。本文就MAGE及血糖波動的相關研究進展作一綜述。一、MAGE的計算方法及特點早在1970年,Service等就提出了MAGE這一指標來反映糖尿病患者單日內血糖的波動情況。其計算公式為：(當入v時)。其中，入為每次有效血糖波動的最大值和最小值之差；x為有效波動的次數；v可以根據研究目的而定，一般取24h平均血糖的1個標準差(standarddeviation,SD)。計算步驟如下：(1)計算患者2

3、4h內血糖值的SD；(2)每次血糖波動的波峰和波谷之差稱為血糖波動幅度(amplitudeofglucoseexcursion，AGE)，只有當血糖波動上升支或下降支的AGE大于1個SD時被認為是有效的AGE；以第1個有效的AGE方向為準，來計算各個有效AGE的值；(3)計算所有AGE的均數，即MAGE。具體如圖1示：(1)計算各個血糖點的SD為4.4mmol/L，并以1個SD為閾值來判斷有效的血糖波動；(2)第1個血糖波動下降支的AGE為18.5mmol/L-11.56mmol/L=6.94mmol/L。上升支的AGE為17.89mmol/L-11.56mmol/L=6.33mmol/L，均

4、大于4.4mmol/L，故為有效的血糖波動；由于以第1個有效波動AGE的方向為準，故此后有效血糖波動的AGE計算均為下降支的AGE。第2個血糖波動，雖然上升支的AGE大于4.4mmol/L，但其下降支的AGE=17.89mmol/L-15.94mmol/L=1.95mmol/L，小于4.4mmol/L，故不是有效的血糖波動。而第3個及第4個血糖波動均為有效的血糖波動，其中第3個下降支的AGE：24mmol/L-7.61mmol/L=16.39mmol/L。第4個下降支的AGE：15.11mmol/L-8.67mmol/L=6.44mmol/L;(3)MAGE=(6.94mmol/L+16.39

5、mmol/L+6.44mmol/L)/3=9.92mmol/L。由此可見，MAGE的特點是將振幅未超過一定閾值的細小波動濾去，從而真正反映血糖的波動程度而非離散特征。而這里的“閾值”可以根據需要，人為地選擇0.5SD、1SD.1.5SD等。通常選擇1SD，這是因為正常人隨進餐后的血糖亦呈現波動性變化，而進餐后的血糖波動恰好大于1個SD。MAGE的臨床意義和平均血糖值不同，旨在體現出1d內血糖的波動幅度oService等最初通過比較3名正常人，3例血糖控制穩(wěn)定的糖尿病患者和8例血糖不穩(wěn)定的糖尿病患者發(fā)現，血糖穩(wěn)定患者的MAGE較正常人的MAGE顯著升高；而血糖不穩(wěn)定的糖尿病患者MAGE較血糖穩(wěn)定

6、患者顯著增高。因此Service等認為高MAGE是血糖不穩(wěn)定的一個重要特征。其后，Service等提出，控制以MAGE為代表的血糖波動是血糖管理的重要內容，并報道了在胰島素強化治療的2型糖尿病中，MAGE與血糖的標準差、M值相關。2006年，Monnier等研究發(fā)現,作為反映機體氧化應激的指標,糖尿病患者的24h尿8-異前列腺素F2a比正常人的顯著增高；且其與MAGE高度相關（r=0.86,P0.001）,與其他的血糖波動指標相關性較弱。故Monnier等提出MAGE是最能體現血糖波動的“金標準”。2fi24.00024bHL0121416la202224時同'.二旨呂軽呂圖L某L型糖

7、尿病患者24h巾我監(jiān)測血糖関二、MAGE及血糖波動的相關研究進展1.血糖波動與氧化應激：Monnier等研究顯示血糖波動和氧化應激存在相關性。Ceriello等采用正胰島素高葡萄糖鉗夾技術，發(fā)現在2型糖尿病患者中血糖波動對血管內皮功能和氧化應激的不利影響比持續(xù)的高血糖更為嚴重。但是，在1型糖尿病患者中，卻沒有發(fā)現上述關系。如Wentholt等證實了1型糖尿病患者的MAGE和24h尿8-異前列腺素F2a排泄率無相關性。針對上述問題，Monnier等最近開展了一項由139例糖尿病患者參與的研究，結果顯示口服降糖藥治療的2型糖尿病患者氧化應激水平顯著高于胰島素治療的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者。

8、口服降糖藥治療的2型糖尿病患者氧化應激水平與HbA1c及MAGE均呈顯著正相關，而在胰島素治療的2型糖尿病以及1型糖尿病患者中，上述相關性消失。同時口服降糖藥治療的2型糖尿病患者加用胰島素后氧化應激水平明顯下降，而加用其他口服降糖藥則無顯著改變。研究結果表明：（1）平均血糖水平升高和血糖波動增大都會在2型糖尿病中造成氧化應激；大幅度的血糖波動可以加速氧化應激；（2）胰島素對機體的氧化應激有抑制作用。Ceriello等最近也證實在急性高血糖環(huán)境下，胰島素可以減少氧化應激和內皮功能失調的產生，為上述難題初步提供了較為一致的解釋。2.血糖波動與內皮功能：Azuma等通過對GK大鼠分組，分別給予2次/

9、d喂養(yǎng)和隨意喂養(yǎng)，發(fā)現2次/d喂養(yǎng)即有急劇血糖升高的GK大鼠比長期高血糖的GK大鼠動脈內皮上黏附的單核細胞顯著增多，且動脈內膜顯著增厚。Buscemi等通過對3組個體，即不患代謝綜合征、患有代謝綜合征不患2型糖尿病，患有2型糖尿病的75例研究對象，測量肱動脈血流介導的舒張功能和頸動脈內膜中層厚度，并計算48h連續(xù)測得血糖值的變異系數。結果提示血糖波動的早期改變可能在非糖尿病患者中已影響內皮功能。Chen等將36例2型糖尿病患者分為糖尿病合并動脈粥樣硬化組和不合并動脈硬化組，通過與對照組比較發(fā)現，隨著動脈粥樣硬化的進展，MAGE也逐漸增高，且頸動脈內膜中層厚度和年齡、糖尿病發(fā)病時間、MAGE相關

10、，故認為血糖波動可能是加速動脈粥樣硬化的重要原因。另外，我們課題組研究發(fā)現血糖波動是在糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病患者中發(fā)生微量白蛋白尿的危險因素之一。新近對3508名社區(qū)正常糖耐量人群應用OGTT30min后血糖與空腹血糖的差值來評估糖負荷后的血糖波動，結果見到在男性及絕經后女性人群中，糖負荷后的血糖波動與蛋白尿水平呈正相關，但是在絕經前女性人群中相關性消失。而2009年Monnier等更是提出了血糖管理的“四聯(lián)法”：即HbAlc、空腹血糖、餐后血糖和MAGE，為糖尿病患者血糖控制提出了新的方向。3血糖波動與慢性并發(fā)癥：血糖波動與慢性并發(fā)癥的關系是目前頗有爭議的話題。Marcovecch

11、io等總結提出急性高血糖可能通過增加氧化應激、增加循環(huán)中的黏附分子、升高血壓、損害內皮細胞功能、導致血脂異常等多種途徑造成糖尿病大血管并發(fā)癥。另一方面，還可以通過增加腎臟的血流灌注、增加腎臟內膠原的產生、使腎臟超濾、減少運動和感覺神經傳導速度等途徑造成微血管的并發(fā)癥。但是，目前的體內研究結果卻顯示在1型糖尿病和2型糖尿病中血糖波動和慢性并發(fā)癥的關系并不一致oGordin等研究發(fā)現在1型糖尿病患者中MAGE和動脈硬化程度無關。Kilpatrick等以血糖變異系數(CV)為血糖波動的評估指標，對DCCT(TheDiabetesControlandComplicationsTrial)研究數據進行分

12、析，結果見到血糖波動并沒有增加糖尿病視網膜和腎臟病變的風險。同樣通過分析DCCT的數據，Service和0,Brien也發(fā)現在1型糖尿病患者中MAGE等一些血糖波動的指標和糖尿病視網膜病進展無相關性；Lachin等認為還是HbAlc對糖尿病視網膜病變的影響權重高達96%。此后Kilpatrick等再次對DCCT的數據進行分析，補充了之前的觀點，認為平均血糖值和HbAlc的變異程度結合在一起可以預測視網膜病變和腎臟病變的風險，而不是MAGE。Nalysnyk等回顧了近二十年發(fā)表的18篇文獻(8篇關于1型糖尿病，10篇關于2型糖尿病)，其中關于1型糖尿病只有2篇文獻認為血糖波動和微血管并發(fā)癥有關、

13、和大血管并發(fā)癥無關；其他6篇均認為和大血管、微血管并發(fā)癥都無關。而在2型糖尿病的10篇文獻中，有9篇報道了血糖波動和糖尿病視網膜病，心血管疾病以及死亡率都有顯著相關性。綜上所述，目前針對血糖波動和慢性并發(fā)癥的關系的研究集中于兩點：一是Monnier的假設，即認為可能在口服降糖藥治療的2型糖尿病患者和胰島素治療的2型糖尿病、1型糖尿病患者這兩類患者中，血糖波動和慢性并發(fā)癥的關系不一致。二是血糖波動相對于慢性高血糖在糖尿病并發(fā)癥進展中到底具有多大的作用。4. 血糖波動與干預治療：目前MAGE已經成為評估糖尿病治療的重要指標。如Bao等通過對40例新診斷2型糖尿病患者隨機分別給予格列吡嗪緩釋片單藥治

14、療或格列吡嗪緩釋片和阿卡波糖聯(lián)合治療。研究發(fā)現聯(lián)合組的MAGE改善程度較單藥治療組更明顯。Marfella等應用MAGE來評估西格列汀和維格列汀對控制血糖波動的作用。通過對38例2型糖尿病患者分別在二甲雙胍基礎上加以西格列汀100mg每天1次和維格列汀50mg每天2次，服藥3個月后行CGM觀察血糖波動的變化。結果見到維格列汀組比西格列汀組的MAGE有顯著降低。Alemzadeh等通過對14例1型糖尿病患兒從每日多次強化胰島素針治療轉變?yōu)橐葝u素泵治療，比較二者的MAGE，結果提示胰島素泵治療可以明顯地改善血糖波動oBolli等通過對1型糖尿病患者分別在超短效胰島素的基礎上加用NPH或者長效胰島素

15、,發(fā)現長效胰島素治療組的MAGE比NPH組的有顯著減少，提示長效胰島素合并超短效胰島素能更好地減輕血糖波動。Yoo等通過對65例2型糖尿病HbAlc控制在8%10%的糖尿病患者，隨機分配到CGM組和對照組，3個月后比較MAGE,結果顯示CGM系統(tǒng)組的血糖波動比對照組顯著改善。以上研究都以MAGE作為干預治療的重要控制指標，說明控制血糖波動已成為治療的重要手段。5. MAGE的正常參考值：由于有關血糖波動評估參數的前瞻性隨訪研究結果暫時尚難以獲得，因此通過分析正常人CGM結果以初步建立其正常參考值是目前的可行途徑。Monnier和Colette研究表明正常人其平均氧化應激水平（以24h尿8-異前

16、列腺素F2a排泄率表示）為275pg/mg，其相對應的血糖波動水平（以MAGE表示）約為2.2mmol/L。我們課題組通過CGM系統(tǒng)對全國10個中心的434名正常人進行連續(xù)3d的血糖監(jiān)測，結果顯示受試者24h血糖的MAGE和SD分別為1.73mmol/L和0.75mmol/L，隨著年齡的增長,MAGE和SD也相應升高。男、女性受試者間MAGE和SD均無明顯差異。在所有受試者中,MAGE和SD數值呈非正態(tài)分布；MAGE和SD第95百分位值分別為3.86mmol/L和1.40mmol/L，以此可作為中國人血糖波動指標的正常參考值。三、MAGE與其他血糖波動評估指標的關系目前有許多參數可以評估血糖波

17、動，包括MAGE、SD、變異系數的百分數（%CV）、四分位數間距、日間血糖平均絕對差（MODD）和間隔nh血糖差值的標準差（CONGAn）。另外，現在亦已提出了很多評價血糖控制質量的參數，包括血糖值的平均權重（MR）、血糖危險評價公式（GRADE）、血糖控制指數（IGC）、高血糖指數（HBGI）、低血糖指數（LBGI）、日平均風險范圍（ADRR）和特定范圍內血糖值的百分數。大多數情況下這些指標互相相關、并能得到一致的結果，但有時也并不一致；原因可能在于這些參數對于藥物治療后評估的敏感性存在較大的差異。因此，各血糖波動評估指標的臨床意義及相互之間的關系尚有待于進一步的研究。四、MAGE目前的爭議

18、及未來研究方向1. MAGE目前的爭議：雖然MAGE能在一定程度上反映出血糖控制情況，但從其概念到計算方法，MAGE還存在一些缺陷與模糊之處。（1）計算MAGE時選擇的閾值（比如1SD）是指每天血糖值的SD還是連續(xù)數日測得的血糖值的SD?（2）MAGE的計算中規(guī)定以第一個有效的上升支或者下降支波動的方向為基準計算后面的AGE，而這就對結果產生了不確定性。因為如果監(jiān)測血糖的起始時間不同，第一支有效的波動方向到底是上升還是下降就可能不同，計算出來的MAGE也可能不同。因此，單用上升支或者單用下降支曲線來計算MAGE沒有利用到至少一半的數據。（3）要判斷上升（或者下降）的開始點和結束點有時也有困難。

19、如果一支上升支滿足大于1SD的標準，隨后曲線輕微地下降了少許，然后又急劇上升，應該如何判斷波動幅度和波動始末點？（4）MAGE是一個平均值的概念，所以它并沒利用到全部的血糖數據，也不能反映出各個血糖值在時間上的關系。（5）濾波的“閾值”（常用1個SD）是不確定的，人們可以主觀地根據需要選擇具體的閾值，使得MAGE的計算帶有隨機性。（6）MAGE的結果在某些情況下會出現偏移：比如大于閾值的AGE只有一個，其結果就較不可信。（7）MAGE的計算過程比較復雜，人工計算較為繁瑣、易出錯。（8）MAGE在應用上也受到限制，有學者認為只有當連續(xù)測定血糖時，MAGE才會比較準確。這使得它在糖尿病患者自我監(jiān)測

20、時得不到很廣泛的應用。盡管如此，目前大部分學者們一致認為MAGE是所有反映血糖波動的指標中最重要的一個，且如今CGM的廣泛應用也將為MAGE的發(fā)展提供更廣闊的空間。2. 研究方向：（1）利用電腦軟件自動計算統(tǒng)計：雖然MAGE是反映血糖波動的重要指標，但它的計算過程繁瑣且易出錯，因此開發(fā)計算機軟件就成為了一條必經之路。Fritzsche等開發(fā)了一款以Windows界面為基礎、使用簡便的軟件。它可以通過CGM系統(tǒng)的數據快速、準確地計算出糖尿病患者的MAGE。軟件的計算方法和人工計算方法相似，通過將CGM系統(tǒng)的數據繪圖，自動尋找大于1SD的血糖波動幅度，從而得出MAGE。作者還通過對474例門診患者回顧性分析，認為軟件計算和人工計算的MAGE結果無顯著差異。Baghurst也報道了2種通過計算機來計算MAGE的程序，并提出這兩種算法在CGM和自我血糖監(jiān)測中都可以準確地計算MAGE。同時，Baghurst還對Ser