單抗藥物研究進(jìn)展學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1單抗藥物單抗藥物(yow)研究進(jìn)展研究進(jìn)展第一頁，共21頁。目 錄Contents一發(fā)展(fzhn)歷程二抗體藥物(yow)偶合物四雙特異性抗體(kngt)三小分子抗體五免疫抑制性抗體第1頁/共20頁第二頁，共21頁。發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子(fnz)抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第2頁/共20頁第三頁，共21頁。2015 年 7 月截止已批準(zhǔn)上市(shng sh)的抗體類藥物第3頁/共20頁第四頁，共21頁。第4頁/共20頁第五頁，共21頁。在抗體藥物的發(fā)展歷史(lsh)及研發(fā)趨勢(shì)研發(fā)趨勢(shì)(qsh)：抗體偶聯(lián)藥物 小分子抗體 雙特異性

2、抗體單克隆抗體(kngt)藥物鼠源人鼠嵌合人源化全人源發(fā)展歷程目 錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第5頁/共20頁第六頁，共21頁。鼠源單克隆抗體(kngt)鼠源發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體1986 年 FDA Muromonab-CD3 腎移植時(shí)急性器官排斥異源蛋白 免疫原性 HAMA對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較弱易被清除 半衰期短第6頁/共20頁第七頁，共21頁。人鼠嵌合(qin h)單克隆抗體鼠源發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗

3、體免疫抑制性抗體用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單克隆抗體的可變區(qū)序列減少了鼠源序列 但它仍保留著 30% 的鼠源序列可引起不同程度的 HAMA 反應(yīng)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征第7頁/共20頁第八頁，共21頁。人源化單克隆抗體(kngt)鼠源發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體人源化抗體 主要方法包括表面重塑技術(shù)和重構(gòu)抗體。重構(gòu)抗體就是互補(bǔ)決定區(qū)( Complementarity-determining region，CDR) 移植 該方法是人源化單抗最常用、 最基本的方法第8頁/共20頁第九頁，共21頁。全人源單克隆抗體(kn

4、gt)鼠源發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體全人源抗體是用于人類疾病治療的理想抗體噬菌體抗體庫技術(shù) 核糖體展示技術(shù) 轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù)第9頁/共20頁第十頁，共21頁。1985 年，Smith 第一次將外源基因插入絲狀噬菌體的基因，使目的(md)基因編碼的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌體表面，從而創(chuàng)建了噬菌體展示技術(shù)第一個(gè)全人源單克隆抗體 Humira 適于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療 2002 年上市，2016 年取得了 161億美元的銷售額噬菌體抗體(kngt)庫技術(shù)全人源單克隆抗體(kngt)發(fā)展歷程目 錄Con

5、tents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第10頁/共20頁第十一頁，共21頁。1997 年，Plckthun 實(shí)驗(yàn)室在前人研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建了核糖體展示技術(shù)。核糖體展示技術(shù)是將正確折疊的蛋白及其 mNA 同時(shí)結(jié)合在核糖體上，形成 mNA-核糖體-蛋白質(zhì)三聚體，在無細(xì)胞體系中完成轉(zhuǎn)錄和翻譯， 使目的蛋白的基因型和表型聯(lián)系起來， 翻譯出來的抗體可用抗原進(jìn)行篩選。與噬菌體展示技術(shù)相比， 具有建庫簡(jiǎn)單、 庫容量大、 分子多樣性強(qiáng)、 無需(wx)選擇壓力等優(yōu)點(diǎn)。核糖體展示(zhnsh)技術(shù)全人源單克隆抗體(kngt)1994 年， Genpharm 公司和 Cell Genesy

6、s 公司幾乎同時(shí)宣布利用轉(zhuǎn)基因小鼠生產(chǎn)出全人源抗體。轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)是用人免疫球蛋白基因位點(diǎn)取代鼠免疫球蛋白基因位點(diǎn)，形成轉(zhuǎn)基因鼠，在抗原的刺激下，該轉(zhuǎn)基因鼠可分泌合成全人源抗體。由于轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源抗體經(jīng)歷了正常裝配和成熟的過程， 因此具有功效高、 靶親和力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn);但也存在一些缺陷，即該技術(shù)生成的抗體具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù)發(fā)展歷程目 錄Contents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第11頁/共20頁第十二頁，共21頁。兩部分構(gòu)成小分子藥物常是藥物或毒素通過抗體的靶向作用ADC 對(duì)腫瘤細(xì)胞(xbo)表面抗原特異性識(shí)別并結(jié)合發(fā)展(fzhn)

7、歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體Antibody Drug Conjugates ADC第12頁/共20頁第十三頁，共21頁。2013年2月22日FDA批準(zhǔn)Kadcyla為有HER2-陽性，晚期(轉(zhuǎn)移)乳癌患者一種新治療作用機(jī)理：一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子(fnz)微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成，產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)，曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER-2的胞外部位。第13頁/共20頁第十四頁，共21頁。小分子(fnz)抗體抗體分子(f

8、nz)與抗原的結(jié)合部位主要在可變區(qū)組成的 Fv 段可以構(gòu)建分子(fnz)質(zhì)量較小的具有抗原結(jié)合功能的分子(fnz)片段龐大的抗體或偶聯(lián)物分子(fnz)難以通過毛細(xì)管內(nèi)皮層和細(xì)胞外間隙到達(dá)組織深部的靶細(xì)胞小分子(fnz)抗體較易穿透細(xì)胞外間隙到達(dá)深部的腫瘤細(xì)胞，與完整抗體相比，小分子(fnz)抗體的免疫原性較弱，可以降低人體的抗體反應(yīng)。發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第14頁/共20頁第十五頁，共21頁。雙特異性抗體雙特異性抗體含有含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，能種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，能在靶細(xì)胞在靶細(xì)胞(x

9、bo)和功能分子和功能分子(細(xì)胞細(xì)胞(xbo)之之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，是基因工程抗體的一種。是基因工程抗體的一種?，F(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤的免現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Contents抗體(kngt)藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第15頁/共20頁第十六頁，共21頁。首個(gè)雙特異性抗體(kngt)2009年，德國費(fèi)森尤斯適用癥是惡性腹水能明顯推后腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間第16頁/共20頁第十七頁，共21頁。腫瘤細(xì)胞可通過一些免疫

10、抑制信號(hào)通路降低腫瘤毒性 T 淋巴細(xì)胞活性，這些免疫抑制信號(hào)通路不僅在正常機(jī)體控制過度的免疫反應(yīng)，而且也是腫瘤逃避(tob)免疫系統(tǒng)攻擊的主要方式，阻斷這些免疫抑制信號(hào)，如 CTLA-4、 PD-1 及其配體等對(duì)于一些實(shí)體瘤的治療有較好臨床價(jià)值。需要注意的是， PD-1 與 CTLA-4 雖然都是免疫抑制性受體，但 CTLA-4 主要在淋巴結(jié)內(nèi)抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo) T 細(xì)胞活化階段(jidun)發(fā)揮作用，而 PD-1 是在腫瘤部位 T 細(xì)胞的效應(yīng)階段(jidun)發(fā)揮作用 。以上研究表明， PD-1/PD-L1 抗體的抗瘤活性可能優(yōu)于CTLA-4 抗體，且副作用更小。發(fā)展(fzhn)歷程目 錄Co

11、ntents抗體藥物偶聯(lián)物小分子抗體雙特異性抗體免疫抑制性抗體第17頁/共20頁第十八頁，共21頁。2022-5-719英文藥名：KEYTRUDATrockensub(Pembrolizumab)中文藥名：派姆單抗注射劑生產(chǎn)廠家：MSD默沙東瑞士公司藥品介紹：Keytruda(pembrolizumab)第一個(gè)被批準(zhǔn)治療黑色素瘤、肺癌患者腫瘤表達(dá)PD-L1藥物作用機(jī)制：PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細(xì)胞(xbo)上發(fā)現(xiàn)的PD-1受體的結(jié)合，抑制T細(xì)胞(xbo)增殖和細(xì)胞(xbo)因子的產(chǎn)生。在某些腫瘤中發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過這個(gè)途徑信號(hào)對(duì)腫瘤活性的T-細(xì)胞(xbo)免疫監(jiān)視抑制作用可能有貢獻(xiàn)。Pembrolizumab是一個(gè)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷其與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放免疫反應(yīng)的PD-1通路-介導(dǎo)抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)的減低。第18頁/共20頁第十九頁，共21頁。匯報(bào)(hubo)：宋瑩瑩資料整理：汪超第19頁/共20頁第二十頁，共21頁。NoImage內(nèi)容(nirng)總結(jié)會(huì)計(jì)學(xué)。第1頁/共20頁。第4頁/共20頁。該方法是人源化單抗最常用、