動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)研究的進(jìn)展和困境

1、會(huì)計(jì)學(xué)1動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)研究的進(jìn)展和動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)研究的進(jìn)展和困境困境2319041904年德國萊比錫病理學(xué)家年德國萊比錫病理學(xué)家MarchandMarchand 提出提出:atherosclerosis4 1908年，俄國病理學(xué)家Ignatowski用蛋和奶喂飼家兔引起動(dòng)脈粥樣硬化病變；1913 年Anitschkow單一使用膽固醇復(fù)制出類似人的主動(dòng)脈的粥樣硬化性病變，首次開創(chuàng)了AS的實(shí)驗(yàn)性研究。 5 1985年 Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并詳述了LDL受體在膽固醇代謝和調(diào)控中的關(guān)鍵作用，獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Michael

2、S. BrownJoseph L. Goldstein610可見脂質(zhì)條紋，20周后即可出現(xiàn)纖維斑塊，若時(shí)間較長還可見到成熟薄纖維帽、大壞死脂核的斑塊，甚至出現(xiàn)鈣化斑塊。洛克非勒大學(xué)Breslow 7NO signalingRobert F. FurchgottLouis J. IgnarroFerid Murad The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 199889 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成學(xué)說。他指出動(dòng)脈壁內(nèi)層的沉

3、積物是源于纖維素和其他的血液成分而不是化膿的結(jié)果。后來，由纖維素和其它血液中的蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生了粥瘤，最后這些沉積物被一種包含有膽固醇結(jié)晶和脂質(zhì)顆粒的果肉樣物質(zhì)所修飾。10動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤學(xué)說（Lipid Infiltration Theory）是由德國病理學(xué)家Virchow于1863年所提出，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所引起。11低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮細(xì)胞激活為前提而發(fā)生的細(xì)胞激活為前提而發(fā)生的動(dòng)脈炎癥。動(dòng)脈炎癥。R.Ross12n精氨酸學(xué)說（Arginine Hypothesis）n剪切應(yīng)力學(xué)說(shear stress hypothesis)

4、EARL PHILIP BENDITT1314 病因?qū)W方面至今未能確定始動(dòng)病因。 1961年 William Kannel在Framingham研究中首次提出危險(xiǎn)因素的概念，大面積的人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了許多危險(xiǎn)因素，1983年已報(bào)道246種。 巳確認(rèn)的危險(xiǎn)因素還在不斷增加，現(xiàn)分為三類共達(dá)三百余種。 1516,共同的發(fā)病機(jī)制氧化應(yīng)激。17n心梗發(fā)生并不與冠脈狹窄程度成正比。18n由檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，對(duì)罪犯斑塊的 詳細(xì)觀察和描述，大大促進(jìn)AS病理學(xué)的研究。n 1989年，Muller描述了“動(dòng)脈粥樣性斑塊變得易于破裂”的現(xiàn)象。1994年提出“vulnerable plaque，易損斑塊”重要概念。 M

5、uller19n斑塊基底部有大量新生微血管等等。20導(dǎo)致血小板激活和血栓形成的過程。21未知原因2223PlaqueFissure or RupturePlateletAggregationPlateletActivationPlateletAdhesionThromboticOcclusion24與“非己”及無害“非己”和病原體相關(guān)“非己”,并籍抗原遞呈和共刺激信號(hào)兩個(gè)環(huán)節(jié)賦予獲得性免疫識(shí)別“自己”“非己”的能力。Charles Alderson Janeway Jr. 2520012001年年HanssonHansson：ASAS開始于動(dòng)脈內(nèi)開始于動(dòng)脈內(nèi)癥介質(zhì)、補(bǔ)體等。n最終引發(fā)血管免疫損

6、傷，導(dǎo)致AS病變。26A :TLRs蛋白的免疫組化分析人的正常動(dòng)脈與頸總動(dòng)脈蛋白的免疫組化分析人的正常動(dòng)脈與頸總動(dòng)脈AS斑塊的斑塊的TLR16（棕色）的表達(dá)。（棕色）的表達(dá)。27。28n用apoB-100肽鏈免疫apoE缺陷小鼠，特異性抗體水平升高，AS病變減少60%（見右圖）。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:879-884.Inhibition of Atherosclerosis in ApoE-Null Mice by Immunization with ApoB-100 Peptide Sequences29A: MyD88 and TLR

7、4 deficiency reduces the extent of aortic atherosclerosisLack of Toll like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E.Kathrisn s. Michelsen,et al. PNAS. 2004;101:10679-10684B: Quantification of plaque area

8、s in whole aortas30內(nèi)皮祖細(xì)胞來源31Schematic representation of atherogenesis斑塊細(xì)胞的來源32 內(nèi)皮祖細(xì)胞黏附到血管壁后，將從未成熟狀態(tài)分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，形成緊密連接，發(fā)揮內(nèi)皮屏障作用。33nEPC的增殖能力明顯高于成熟的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（50：1），內(nèi)皮細(xì)胞平均壽命約120 d，而斑塊易發(fā)區(qū)其壽命只有幾周。多種危險(xiǎn)因素均可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或死亡。n動(dòng)脈粥樣硬化易感區(qū)動(dòng)脈分叉處，血液流變學(xué)改變，細(xì)胞缺血、缺氧，使細(xì)胞容易大面積死亡。34n骨髓干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂血癥動(dòng)脈粥樣硬化病變的平滑肌可來源于SPC。35細(xì)胞假說可能啟示一

9、種新的思路，恢復(fù)骨髓產(chǎn)生內(nèi)皮祖細(xì)胞的能力，或?qū)⑼庠葱詢?nèi)皮祖細(xì)胞以修復(fù)血管，即使有損傷存在也能減慢其進(jìn)程。363738n轉(zhuǎn)錄因子PPAR1基因治療顯著增高肝X受體、肝ABCA1表達(dá)，可促使apoE-/-小鼠斑塊消退， 4周后斑塊縮小。3940ApoE-/-小鼠喂高脂飲食40周以使其形成動(dòng)脈粥樣硬化病變。獲取這些小鼠的主動(dòng)脈弓，移植入apo-/-鼠（進(jìn)展組）或野生鼠（消退組）體內(nèi)。9周后，獲取這些小鼠的主動(dòng)脈弓，進(jìn)行分析。 41，則大多數(shù)泡沫細(xì)胞的遷移受阻，說明CCR7在細(xì)胞遷移中起重要作用。4243 2004年9月30日，默克公司COX-2抑制劑羅非昔布事件44454647n動(dòng)脈粥樣血栓形成模型

10、4849 1908年，俄國病理學(xué)家Ignatowski用蛋和奶喂飼家兔引起動(dòng)脈粥樣硬化病變；1913 年Anitschkow單一使用膽固醇復(fù)制出類似人的主動(dòng)脈的粥樣硬化性病變，首次開創(chuàng)了AS的實(shí)驗(yàn)性研究。 50 1985年 Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并詳述了LDL受體在膽固醇代謝和調(diào)控中的關(guān)鍵作用，獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Michael S. BrownJoseph L. Goldstein51 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成學(xué)說。他指出動(dòng)脈壁內(nèi)層的沉積物是源于纖維素和其他的血液成分而不是化膿的結(jié)果。后來，由纖維素和其它血液中的蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生了粥瘤，最后這些沉積物被一種包含有膽固醇結(jié)晶和脂質(zhì)顆粒的果肉樣物質(zhì)所修飾。52動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤學(xué)說（Lipid Infiltration Theory）是由德國病理學(xué)家Virchow于1863年所提出，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所引起。53低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮細(xì)胞激活為前提而發(fā)生的細(xì)胞激活為前提而