鈣磷硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行鈣磷/硅類骨填充材料的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對鈣磷/硅類骨填充材料注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)

2、準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長期原位留存的鈣磷/硅類骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實(shí)現(xiàn)自體骨修復(fù)的鈣磷/硅類骨修復(fù)材料兩種情形。該指導(dǎo)原則未涵蓋含生長因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復(fù)合的鈣磷/硅類骨填充材料、含

3、有納米級材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復(fù)合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等的全部申報(bào)要求。二、注冊單元劃分原則主要組成材料、制備工藝原理、關(guān)鍵性能指標(biāo)（如主要組分含量、固相液相配比、結(jié)晶度、孔徑分布、孔隙率、顆粒度等）不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。三、注冊申報(bào)資料要求（一）綜述資料1 .管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名根據(jù)醫(yī)療器械分類規(guī)則、醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品描述描述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理（如實(shí)現(xiàn)骨傳導(dǎo)的原理、各組分的

4、作用原理、磷酸鈣類骨水泥水化反應(yīng)的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用），明確申報(bào)產(chǎn)品與已在中國上市的鈣磷/硅類骨填充材料相比，其屬于仿制型產(chǎn)品、改進(jìn)型產(chǎn)品或新設(shè)計(jì)產(chǎn)品。描述申報(bào)產(chǎn)品各組成成分、含量、初級包裝的形式和材料。明確申報(bào)產(chǎn)品所有原材料通用名稱、材料牌號（如有）、分子式、符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)等）。對于尚無相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的原材料，需提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收報(bào)告，并明示原材料供應(yīng)商和供應(yīng)商牌號。建議上述信息以列表形式提供，原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收報(bào)告以附件形式提供。以照片、結(jié)構(gòu)圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征，定義

5、并標(biāo)示關(guān)鍵尺寸。對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，描述其基本力學(xué)性能，如抗壓強(qiáng)度、各向異性等。3 .型號規(guī)格在同一注冊單元內(nèi)，建議將外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料不同的產(chǎn)品劃分為不同型號，外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料相同而尺寸和裝量不同的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報(bào)產(chǎn)品存在多種型號規(guī)格的情形，以列表形式描述各型號規(guī)格產(chǎn)品的所有特征性區(qū)分信息。4 .包裝說明以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息o對于多組件組

6、成的產(chǎn)品，如磷酸鈣類骨水泥的固相和液相部分，需明示各組件的包裝信息。提供與滅菌方法相適應(yīng)的初級包裝（無菌屏障）材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)5 .適用范圍和禁忌證鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充。申請人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說明其具體的適用人群、使用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內(nèi)固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項(xiàng)等信息。描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。6 .參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品申請人應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景

7、和目的。對于同類產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。7 .其他需說明的內(nèi)容對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當(dāng)予以說明。（二）研究資料1 .產(chǎn)品性能研究（1）磷酸鈣類生物陶瓷磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、&磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學(xué)發(fā)泡法等）制造由多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高

8、溫?zé)贫?。申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對于生物陶瓷的性能有較大影響，需提交粉體制備和質(zhì)量控制的研究資料；需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和用量，描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗(yàn)證資料；提供生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究資料；提供生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T16886.14-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物

9、的定性與定量（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）進(jìn)行降解性能的體外研究；對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，提供力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）的研究資料；對于雙相磷酸鈣陶瓷，提供兩相配比優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。（2）鈣硅類生物活性玻璃常見的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石

10、層o申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：明示各原材料的配比并提供其優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；提供終產(chǎn)品中各成分含量的研究資料；提交生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；提供表明其處于玻璃態(tài)的研究資料；提供產(chǎn)品粒度大小和分布的研究資料；對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。（3）磷酸鈣類骨水泥磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生

11、理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進(jìn)凝固、提高強(qiáng)度、改善抗?jié)⑸⑿阅?、調(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進(jìn)行。申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：明確固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類、劑量，提供上述配比和劑量優(yōu)化的研究資料（上述參數(shù)的確定依據(jù)）；提供磷酸鈣類骨水泥固化過程中凝固時(shí)間（包括初凝時(shí)間和終凝時(shí)間）、pH值變化和溫度

12、變化的研究資料；提供磷酸鈣類骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；提供固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅堋⒘髯冃阅芎涂勺⑸湫阅艿难芯抠Y料；提供磷酸鈣類骨水泥固化后反應(yīng)產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究資料；對于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。2 .生物相容性研究根據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)。生物學(xué)評價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價(jià)的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與

13、人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。申請人如通過生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)，根據(jù)GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)，鈣磷/硅類骨填充材料通常需選擇的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、骨植入試驗(yàn)（觀察時(shí)間至少為26周，多時(shí)間點(diǎn)觀察，參照GB/T16886.6-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)進(jìn)行）等。采用浸提液法進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，對于刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)等，應(yīng)同時(shí)考慮極性

14、浸提和非極性浸提兩種情形。生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在化學(xué)表征的基礎(chǔ)上進(jìn)行。對于磷酸鈣類骨水泥，應(yīng)按照臨床實(shí)際操作方法制作成使用狀態(tài)后進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。3 .產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究論述申報(bào)產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應(yīng)的確認(rèn)資料。提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗(yàn)后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則的要求提交。4 .臨床前動物實(shí)驗(yàn)（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則除非有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具

15、有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長入效果等，推薦使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)。臨床前動物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動物模型的設(shè)計(jì)需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實(shí)驗(yàn)組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品做為同類產(chǎn)品對照組

16、的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品一致。假手術(shù)組動物模型的骨缺損部位不進(jìn)行處理觀察期的選擇：觀察期或者長于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進(jìn)行評價(jià)。(2)實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳暾埲烁鶕?jù)

17、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。對于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。植入樣品提供實(shí)驗(yàn)樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。實(shí)驗(yàn)動物提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量。動物模型提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。觀察時(shí)間點(diǎn)以列表的形式

18、描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。取樣與樣品制備描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動物數(shù)量、取由植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。實(shí)驗(yàn)結(jié)果包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報(bào)告實(shí)驗(yàn)樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。結(jié)果評價(jià)報(bào)告應(yīng)包括對實(shí)驗(yàn)樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評價(jià)及比較。5 .可參考的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例GB23101.1-2008外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷YY0303-1998醫(yī)用羥基磷灰石粉料YY0305-1998羥基磷灰石生物陶瓷

19、YY/T0683-2008外科植入物用&磷酸三鈣YY/T0511-2009生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價(jià)試驗(yàn)方法YY/T0964-2014外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料GB/T1966-1996多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗(yàn)方法GB/T16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)（三）生產(chǎn)制造信息描述生產(chǎn)工藝流程，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點(diǎn)及控制標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)莫一生產(chǎn)過程的輸生不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時(shí)，需對這樣的過程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過程確認(rèn)報(bào)告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。對于磷酸鈣類生物陶瓷，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋

20、磷酸鈣粉體的合成、產(chǎn)品成型、干燥、燒成（壓力、溫度、時(shí)間）等過程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括粒徑分布）等。對于鈣硅類生物活性玻璃，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時(shí)間）、成型等過程要素。對于磷酸鈣類骨水泥，生產(chǎn)工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括粒徑分布）、液相成分質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等。（四）臨床評價(jià)資料臨床評價(jià)需對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應(yīng)證）、禁忌證、使用方法（如

21、打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項(xiàng)（如可填充的最大缺損體積等）、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時(shí)，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形。申請人通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，上述兩種情形需分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1 .臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和臨床試驗(yàn)?zāi)康?，選擇合適的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，如隨機(jī)對照試驗(yàn)（包括優(yōu)效設(shè)計(jì)、等效設(shè)計(jì)、非劣效設(shè)計(jì)）等。申請人需提交臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的選擇依據(jù)。2 .評價(jià)指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)(1)適用于脊柱椎間和椎

22、體植骨時(shí)：有效性評價(jià)指標(biāo)a.主要評價(jià)指標(biāo)一般以影像學(xué)終點(diǎn)融合率”為主要評價(jià)指標(biāo)，建議采用學(xué)術(shù)界公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)判斷手術(shù)部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提由的脊柱植骨融合影像學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)。使用該類影像學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需明確定義融合和未融合的對應(yīng)級別。可采用X線靜態(tài)平片、X線動力位片、CT三維重建觀察植骨融合情況，不同的檢查手段具有不同的優(yōu)勢和觀察側(cè)重點(diǎn)，需根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇并提供選擇依據(jù)。為減小影像學(xué)終點(diǎn)評價(jià)中的偏倚，可使用獨(dú)立的中央影像學(xué)評價(jià)中心。b.次要評價(jià)指標(biāo)一般需考慮的次要評價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病變時(shí)神經(jīng)

23、功能評價(jià)的ODI評分和JOA評分、用于脊髓損傷時(shí)神經(jīng)功能評價(jià)的ASIA標(biāo)準(zhǔn)、用于患者生活質(zhì)量評價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價(jià)等。安全性評價(jià)指標(biāo)一般需考慮的安全性評價(jià)指標(biāo)包括隨訪時(shí)間內(nèi)切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收、椎間隙高度丟失等不良反應(yīng)。(2)適用于四肢骨缺損的填充時(shí)：有效性評價(jià)指標(biāo)a.主要評價(jià)指標(biāo)一般以植骨融合率”為主要評價(jià)指標(biāo)，將植骨融合”定義為填充區(qū)域正側(cè)位X線和/或CT片上顯示有骨融合的證據(jù)(如有連續(xù)骨痂通過填充邊界等)。b.次要評價(jià)指標(biāo)一般需考慮的次要評價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于

24、患者生活質(zhì)量評價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價(jià)等。安全性評價(jià)指標(biāo)一般需考慮的安全性指標(biāo)包括隨訪時(shí)間內(nèi)觀察切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收等不良反應(yīng)。3 .樣本量的估算臨床試驗(yàn)采用的樣本量需能滿足試驗(yàn)?zāi)康牡囊螅暾埲诵杼峁颖玖看_定的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。以隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例，需提供的樣本量確定依據(jù)包括以下方面：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的平均融合率、療效有臨床意義的界值、I型誤差a、II型誤差B；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。4 .入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)通過入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群，需同時(shí)兼顧

25、目標(biāo)人群的同質(zhì)性和代表性。（1）當(dāng)適用于脊柱椎間及椎體植骨時(shí)：納入標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括年齡因素（骨骼成熟患者）、性別、脊柱椎間及椎體植骨的手術(shù)指征（如術(shù)前影像學(xué)診斷、臨床表現(xiàn)、保守治療情況等）、自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、神經(jīng)、肌肉及血管疾病、手術(shù)部位沒有足夠軟組織覆蓋、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、長期使用非雷體類消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、脊柱惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性植骨、對產(chǎn)品所用材料過敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合

26、期間戒煙的患者、骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。（2）當(dāng)適用于四肢骨缺損的填充時(shí):入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括年齡（骨骼成熟患者）、性別、軟組織損傷情況、自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、缺損部位骨病、缺損部位惡性腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤）、缺損部位骨壞死、缺損部位神經(jīng)損傷、嚴(yán)重的軟組織損傷、缺損部位血管損傷、骨筋膜室綜合征、大范圍骨缺損、結(jié)構(gòu)性植骨、嚴(yán)重多發(fā)傷、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、長期使用非雷體類消炎藥（連續(xù)

27、使用3個(gè)月以上）、對產(chǎn)品所用材料過敏；妊娠；精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙患者、骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。5 .臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與隨訪時(shí)間點(diǎn)為獲得鈣磷/硅類骨填充材料所有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)的隨訪持續(xù)時(shí)間或者長于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。如隨訪持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月，隨訪時(shí)間點(diǎn)至少包括術(shù)后1周內(nèi)、12周i2周、24周也周。6 .人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等;（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、分型、骨缺損體積、臨床

28、癥狀觀察和局部體征檢查、影像學(xué)檢查、軟組織、血管、神經(jīng)損傷類型及程度等；（3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。7 .統(tǒng)計(jì)方法臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中需明確各分析集的定義。數(shù)據(jù)分析時(shí)需考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。全分析集中脫落病例主要評價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如末次隨訪結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)等）需在方案中予以說明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價(jià)指標(biāo)的

29、分析需同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。需在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值、統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。對于隨機(jī)對照試驗(yàn)的非劣效設(shè)計(jì)，主要評價(jià)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率的組間差值與非劣效界值（領(lǐng)的差異須有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-&對于同一受試者存在多處/多節(jié)段植骨的情況，需對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對病例（選擇多處/多節(jié)段植骨中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。建議對試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及

30、與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系進(jìn)行列表描述。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料根據(jù)YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識別鈣磷/硅類骨填充材料的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)引用檢測和評價(jià)性報(bào)告。提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、由廠后流通和

31、臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可參照鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求進(jìn)行編寫。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求對于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、礎(chǔ)、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒

32、型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無菌等。對于鈣硅類生物活性玻璃，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、礎(chǔ)、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無菌等。對于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標(biāo)、磷酸鈣類骨水泥初凝時(shí)間和終凝時(shí)間、固化過程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)

33、間點(diǎn)）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、礎(chǔ)、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為中華人民共和國藥典所涵蓋的品目，應(yīng)符合其適用部分。以上列舉的性能指標(biāo)僅針對常規(guī)產(chǎn)品舉例，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標(biāo)和試驗(yàn)方法。（七）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告申請人需選取能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型性產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。典型性產(chǎn)品的考慮因素包括組成材料、結(jié)構(gòu)、制備工藝、主要性能指標(biāo)的最復(fù)雜情形和最差情形等。同一注冊單元的典型性產(chǎn)品可以是多個(gè)產(chǎn)品。（八）說明書和標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的相關(guān)規(guī)定，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、

34、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。產(chǎn)品說明書中適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證、警告、注意事項(xiàng)等信息應(yīng)與臨床評價(jià)資料中確認(rèn)的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價(jià)，上述信息應(yīng)綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應(yīng)與研究資料一致。說明書中需提供申報(bào)產(chǎn)品在各種使用情形下與內(nèi)固定和/或外固定裝置聯(lián)合使用的指導(dǎo)。當(dāng)產(chǎn)品在臨床使用時(shí)需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應(yīng)過度填充或注射材料，以避免在填充部位產(chǎn)生張力。對于塊狀填充材料，說明書中需說明手術(shù)時(shí)是否可以進(jìn)行切割，以及切割時(shí)保

35、護(hù)產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)的方法。對于磷酸鈣類骨水泥，說明書中需明確產(chǎn)品的工作時(shí)間和凝固時(shí)間。五.參考資料1 .醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）2 .醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）3 .醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）4 .醫(yī)療器械分類規(guī)則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）5 .醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）6 .醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）7,國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第43號）8 .國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2015年第14號）9,無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則（關(guān)于印發(fā)接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品注冊技術(shù)審查等9項(xiàng)指導(dǎo)原則的通知食藥監(jiān)辦械函2011116號）10.YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用六、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附：鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求一、總體要求需提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面