噬血細(xì)胞綜合征優(yōu)秀課件

1、噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS） 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一種多種潛在病變引起淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的一種危及生命的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。 噬血細(xì)胞:巨噬細(xì)胞異常吞噬紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板及其前體細(xì)胞。Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516繼發(fā)性噬血細(xì)胞

2、綜合征（seondary HLH,sHLH）常見病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細(xì)菌：腸道G菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(IAHS)腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過程中常見于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見于 AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報(bào)道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預(yù)后極差Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005;

3、135: 299-314組織細(xì)胞的損傷和HLH的發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分泌大量細(xì)胞因子可進(jìn)一步激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子風(fēng)暴細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046pHLH相關(guān)基因Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.FHLHFHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖發(fā)生分子機(jī)制示意圖C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428Michal Sch

4、臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性 臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)發(fā)熱貧血與出血*為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn)*可能與 TNF-,INF-抑制及吞噬細(xì)胞吞噬有關(guān)*多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等*皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑:PLT下降*臟器出血表現(xiàn)：鼻衄、嘔血等 (PLT明顯下降或合并血凝異常） *主要為免疫活化細(xì)胞浸潤所致*脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進(jìn)展而進(jìn)行性增大*肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)*肝脾腫大在FHL患兒中更顯著*部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié) *為

5、免疫活化細(xì)胞浸潤或炎性介質(zhì)損傷所致*一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期*主要見于新生兒， *表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等*有顱神經(jīng)損傷、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙等 *肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致 *發(fā)生率約50%以上*咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難*有時難與感染鑒別 *皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過性,無特異性；兒童多見；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲叮咬過敏及皮疹*漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等*循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 *泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)*非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等 HLH為

6、全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現(xiàn)有全血細(xì)胞減少、血凝異常、高細(xì)胞因子血癥、淋巴細(xì)胞功能異常及骨髓內(nèi)吞噬細(xì)胞增加等全血細(xì)胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數(shù)量可反映病情凝血異常 多見明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長。合并肝受損時，其凝血酶原時間可延長血脂異常血脂異常 多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常高細(xì)胞因子血癥高細(xì)胞因子血癥 可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2R）、-干擾素（-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受體（sIL2R） 即CD25 升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一*研究

7、示-IFN增高與HLH的嚴(yán)重度相關(guān)-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標(biāo)*尚成為常規(guī)檢測，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8) :705-708. 肝異常肝異常 行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDHLDH升升高等高等高血清鐵蛋白高血清鐵蛋白 診斷診斷HPSHPS的一條重要標(biāo)準(zhǔn)的一條重要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白10 0

8、00 10 000 g/Lg/L時才對確診時才對確診HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特異性特異性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. HLH病人初始值及峰值明顯增高細(xì)胞免疫功能異常細(xì)胞免疫功能異常 *可有自然殺傷可有自然殺傷(NK)(NK)細(xì)胞數(shù)量及活性細(xì)胞數(shù)量及活性

9、降低降低*診斷標(biāo)準(zhǔn)之一診斷標(biāo)準(zhǔn)之一*有研究認(rèn)為有研究認(rèn)為NKNK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8CD8十十T T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤 * 極期: 除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均減少*晚期: 骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象*部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現(xiàn)異形淋巴

10、細(xì)胞，應(yīng)多次骨髓檢測動態(tài)檢測*診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%*噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷*有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等 王昭等。中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009,17:1064-1066 組織病理活檢組織病理活檢 受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤，組結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞可吞噬血小板及白細(xì)胞小板及白細(xì)胞分子遺傳學(xué)

11、分子遺傳學(xué) pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相關(guān)中可有相關(guān)基因位點(diǎn)的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)基因位點(diǎn)的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查腦脊液檢查 非特異性，可有中等量的細(xì)胞非特異性，可有中等量的細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多細(xì)胞，可有蛋白增多 病因?qū)W檢查病因?qū)W檢查 感染相關(guān)性感染相關(guān)性HLHHLH，部分患，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染兒可檢測出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染抗體或抗體或DNADNA影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查 非特異性，部分病人胸片可非特異性，部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，但有時難

12、于感染鑒別；見間質(zhì)性肺浸潤，但有時難于感染鑒別； 晚期病人頭顱晚期病人頭顱CTCT或或MRIMRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。出血，萎縮或水腫。Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽性率*一般為非特異性. HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動態(tài)監(jiān)測隨著對HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化目前多用國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;

13、48:124-131. HLH-2004 HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)( (中文版）中文版） 備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。 HLH-2004 HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注診斷標(biāo)準(zhǔn)備注u如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。u下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)：*腦脊液單個核細(xì)胞增多和/或蛋白增高*肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎u(yù)支持診斷HLH的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查還包括： 腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂

14、蛋白血癥 美國血液學(xué)會美國血液學(xué)會2009HLH2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了部分的修改(1)(1)分子生物學(xué)診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)(2)以下指標(biāo)4條中至少符合3條：發(fā)熱，脾大，血細(xì)胞減少(外周血至少有兩系以上減少）有肝炎表現(xiàn)；(3)(3)以下指標(biāo)4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，鐵蛋白升高，可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性) NK細(xì)胞活性減低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH診斷的指標(biāo):高甘油三酯血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥。 Filipovich AH. 。Hema

15、tology ,2009:127-131 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美國血液學(xué)會美國血液學(xué)會2009HLH2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機(jī)制不明，病因復(fù)雜HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療 HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷(1)(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別分子生物學(xué)診斷目前僅在部分研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測報(bào)告周期長 部分原發(fā)HLH缺乏陽性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是

16、病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā) HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷(2)(2) HLH HLH鑒別診斷（鑒別診斷（3)3)Blood,2002,100:23672373HLH-1994HLH-1994方案詳解方案詳解 初始治療（初始治療（8 8周）周） Dex Dex ： 10mg/m2.d10mg/m2.d2 2周，周，5mg/m2.d5mg/m2.d2 2周，周， 2.5mg/m2.d2.5mg/m2.d2 2周，周， 1.25mg/m2.d1.25mg/m2.d1 1周，周， 1 1周減停周減停 VP-16VP-16： 150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次次2 2周，每周周，每周1 1 次次6 6周周 IT(MTX) IT(MTX) ：第：第3-63-6周每周周每周1 1次，共次，共4 4周周 維持治療（維持治療（9-529-52周）：周）： CSA:5-6mg /kg .dCSA:5-6mg /kg .d（維持谷濃度（維持谷濃度200ng/