仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)暫行

1、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行）根據(jù)總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告（2017年第10丐）的要求，應(yīng)對申報資料進(jìn)行立卷審查。通過“立卷審查”評估申報資料與研發(fā)工作的完整性和可評價性后，可大大提高申報資料的質(zhì)量，保障后續(xù)審評、審批工作有效有序的開展。申報資料應(yīng)符合總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（201許第120#）及有關(guān)規(guī)定的要求，應(yīng)提供完整概要、藥學(xué)研究資料、體外評價、體內(nèi)評價的相關(guān)資料及其附件，并提供信息匯總表及其電子版。為便于申請人整理申報資料信息，提高申報資料質(zhì)量，特編制本申報資料立卷審查

2、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行），供申請人參考。一、格式要求格式體例要求應(yīng)符合藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范（食藥監(jiān)辦注，2011?98號）的規(guī)定。各項申報資料應(yīng)設(shè)獨(dú)立封面，標(biāo)明藥品名稱、資料項目編號、資料項目名稱、研究單位及人員有關(guān)項目（如適用）、各申請機(jī)構(gòu)名稱等。右上角注明資料項目編號，并由申請機(jī)構(gòu)逐項加蓋公章。臨床研究報告應(yīng)設(shè)輅獨(dú)立的標(biāo)題頁，并包含試驗名稱、藥物名稱、方案編號、試驗起止時間、主要研究者/申請人負(fù)責(zé)人的姓名、研究機(jī)構(gòu)/申請人名稱、申請人聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地址等必要的信息。應(yīng)提供研究報告摘要，編制研究報告目錄，并加注頁碼。二、概要部分根據(jù)總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服

3、固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120t）及有關(guān)規(guī)定要求提供，包括歷史沿革、批準(zhǔn)及上市情況、自評估報告、臨床信息及不良反應(yīng)、最終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況、生物藥劑學(xué)分類等。三、藥學(xué)部分（一）制劑藥學(xué)研究信息匯總表按照總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120號）規(guī)定的格式和撰寫要求，提供制劑藥學(xué)研究的主要信息綜述資料，并提供電子版。（二）制劑藥學(xué)申報資料按照總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120號）等有關(guān)規(guī)定的要求，參照相關(guān)技術(shù)

4、指導(dǎo)原則，提供產(chǎn)品研究信息。主要包括：劑型與產(chǎn)品組成、產(chǎn)品再評價研究、生產(chǎn)信息、原輔料的控制、制劑的質(zhì)量控制、對照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。1、處方組成需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告及BSE/TS執(zhí)險聲明。2、產(chǎn)品再評價研究應(yīng)提供包括原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，提供詳細(xì)的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，并進(jìn)行工藝驗證研究。3、生產(chǎn)信息應(yīng)提供生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述和工藝控制，提供實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，并說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)，說明改變后生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢，

5、詳細(xì)提供確定關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對于工藝有改變的品種，提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關(guān)承諾書，或工藝驗證報告。說明臨床試驗批樣品的生產(chǎn)情況。4、原輔料的控制應(yīng)提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。明確原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況。提供相關(guān)檢驗報告，以及是否有BSE/TSEM險聲明。5、制劑的質(zhì)量研究與控制應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標(biāo)準(zhǔn)限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析資料，并明確是否進(jìn)行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究

6、。6、對照品應(yīng)提供研究過程中使用的所有對照品的相關(guān)資料。7、包裝材料需提供包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件。如有處方工藝改變，應(yīng)提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料。8、穩(wěn)定性參照相關(guān)指導(dǎo)原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)、圖譜等資料。四、體外評價按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則、普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則、普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則、藥物溶出儀機(jī)械驗證指導(dǎo)原則及相關(guān)指導(dǎo)原則，提供參比制劑的質(zhì)量考察、溶出曲線考察等資料。質(zhì)量一致性評價資料中應(yīng)說明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是否一致，并提供詳細(xì)的質(zhì)量對比研究資料及結(jié)果。溶出曲線相

7、似性評價研究資料中，應(yīng)建立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，并對仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進(jìn)行考察和比較。五、生物等效性部分（一）生物等效性研究報告生物等效性研究報告應(yīng)根據(jù)ICHE3及CFDA布的以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求編制，主要適用于以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的生物等效性試驗資料的申報，以藥效學(xué)指標(biāo)為終點的等效性試驗資料可適當(dāng)參考。研究報告應(yīng)提供生物等效性試驗的詳細(xì)信息，包括對關(guān)鍵試驗設(shè)計的清晰說明、研究計劃、試驗方法、試驗實施過程、采用的統(tǒng)計分析方法、研究結(jié)果、研究第4頁/共30頁結(jié)論、任何的方案偏離等試驗相關(guān)信息，既往失敗的生物等

8、效性試驗也應(yīng)在研究背景中簡要敘述，并適當(dāng)分析。生物等效性研究報告正文應(yīng)當(dāng)包括但不局限于下列信息：?縮略語對照表?研究背景?研究機(jī)構(gòu)信息?倫理學(xué)要求?研究目的?試驗設(shè)計?受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)?受試者給藥?試驗餐?生物樣本采集與管理?合并用藥情況?安全性評價指標(biāo)?試驗終止標(biāo)準(zhǔn)?特殊情況處理?試驗實施情況?受試者生物樣本中藥物濃度檢測?數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析?安全性評價結(jié)果?研究結(jié)論?試驗質(zhì)量保證?參考文獻(xiàn)（二）生物樣本分析報告生物樣本分析報告是生物等效性研究數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ)，其結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)組織良好、信息具體、數(shù)據(jù)完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學(xué)驗證報告可獨(dú)立成冊，也可作為兩部分內(nèi)容輅于同一報告中

9、。應(yīng)提供生物樣本分析過程中所使用化合物的來源、關(guān)鍵步驟詳細(xì)信息、分析過程質(zhì)量控制、分析結(jié)果、任何的方案偏離及相應(yīng)處理等相關(guān)信息。生物樣本分析報告應(yīng)依據(jù)中國藥典2015年版附錄IV9012生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則相關(guān)要求編制，主要適用于生物樣本中化學(xué)藥物濃度檢測，生物樣本中生物大分子藥物濃度檢測資料撰寫也可參考，并可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。1、方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證報告應(yīng)提供足夠詳細(xì)的信息，闡述分析過程，否則需要在報告后附方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP。全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)記錄任何與方法學(xué)驗證計劃的偏離情況。方法學(xué)驗證報告應(yīng)該至少包括下列信息：?方法學(xué)驗證結(jié)

10、果概要?分析方法應(yīng)描述所用分析方法的細(xì)節(jié)，如果參考了已有方法，給出分析方法第6頁/共30頁的來源；摘要敘述分析步驟（分析物，內(nèi)標(biāo)，樣本預(yù)處理、提取和分析）；對照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本（基質(zhì)，抗凝劑，預(yù)處理，制備日期和儲存條件等信息。?分析批接受標(biāo)準(zhǔn)?分析批數(shù)據(jù)應(yīng)包含所有分析批列表，包括校正范圍、響應(yīng)函數(shù)、回算濃度、準(zhǔn)確度；所有接受分析批的質(zhì)控樣本結(jié)果列表；儲備液、工作溶液、質(zhì)控在所用儲存條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；選擇性、定量下限、殘留、基質(zhì)效應(yīng)和稀釋考察數(shù)據(jù)。?方法偏離方法驗證中得到的意外結(jié)果，應(yīng)充分說明采取措施的理由；并描述與方法驗證計劃或與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

11、程的偏離情況。所有測定結(jié)果及每個計算濃度都必須出現(xiàn)在驗證報告中。2、受試者生物樣本分析受試者未知樣本分析的方法應(yīng)與方法學(xué)驗證報告一致。樣本分析報告中應(yīng)簡要描述樣本分析所應(yīng)用的方法，具體細(xì)節(jié)可引用方法驗證報告。報告中應(yīng)詳細(xì)描述樣本分析過程，否則在分析報告后需附樣本分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP。受試者未知樣本檢測全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)該在分析報告中討論任何與試驗計劃、分析步驟或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況生物樣本分析報告應(yīng)至少包括下列信息：?基本信息應(yīng)包含對照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本（儲存條件）等信息。?分析方法接受標(biāo)準(zhǔn)簡要敘述分析批的

12、接受標(biāo)準(zhǔn)，引用相應(yīng)的試驗計劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；?樣本蹤跡（接收日期和內(nèi)容，接收時樣本狀態(tài)，儲存地點和條件）；?受試者生物樣本分析應(yīng)包含所有分析批和試驗樣本列表，包括分析日期和結(jié)果；所有接受的分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果列表；所有分析批的質(zhì)控結(jié)果列表，落在接受標(biāo)準(zhǔn)之外的數(shù)值應(yīng)該清楚標(biāo)出；失敗的分析批數(shù)目和日期等完整信息。?分析方法偏離應(yīng)描述對方法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離及采取的相應(yīng)措施。?重復(fù)分析應(yīng)描述重復(fù)分析情況說明，不包括失敗批（列表說明，包括重復(fù)分析樣本的標(biāo)識，重復(fù)分析的原因，初次分析結(jié)果和重復(fù)分析結(jié)果）。?生物樣本再分析（ISR）應(yīng)包含再分析生物樣本的數(shù)量及抽樣原則，生物樣本再分析的結(jié)果可以在方法學(xué)驗

13、證報告、受試者生物樣本分析報告或者在單獨(dú)的報告中提供。3、色譜圖應(yīng)在生物樣本分析報告之后按規(guī)定附上方法學(xué)驗證和受試者分析批的全部色譜圖，包括相應(yīng)的質(zhì)控樣本和校正標(biāo)樣的色譜圖。色譜圖應(yīng)清晰可辨，并包含生物樣本分析的關(guān)鍵信息。本文件推薦的內(nèi)容，是基于目前的認(rèn)識制訂，可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。附件1.一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表，為注冊申報立卷自查暨審查工作用表，供申請人對申報資料自查使用。附件2.一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明，為自查暨審查工作用表的填寫說明。附件1致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表申報藥物通用名：XXXX申報單位：XXXX一.品種綜合信息1.

14、1通用名稱1.2商品名1.3批準(zhǔn)文號1.4規(guī)格1.5執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)1.6藥品有效期1.7約品注冊及變更批準(zhǔn)證明性文件口提供口未提供支1.8臨床信息和不良反應(yīng)提供口未提供1.9處方工藝是否變更口是口否1.10自評估報告口提供口未提供支1.11按照CTD格式提交資料口是口否1.12電子版信息匯總表資料口是口否1.13才杉僉驗報告口提供口自檢報告口藥品檢驗機(jī)構(gòu)報告口1鴻僉結(jié)論符合規(guī)定/、符合規(guī)定支1二方機(jī)構(gòu)檢驗報告口未提供支二.原研產(chǎn)品及參比制劑信息2.1原研產(chǎn)品信息2.1.1原研上市狀態(tài)口國外上市口停產(chǎn)/口撤市（是否提供原因口是口否）口進(jìn)口口原研地產(chǎn)化口停產(chǎn)/口撤市（是否提供原因口是口否）2.1.2原研

15、生產(chǎn)企業(yè)2.1.3原研持證商2.1.4原研上市國家（地區(qū)）2.1.5原研上市時間2.2參比制劑信2.2.1參比制劑口原研產(chǎn)品口歐美已獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的產(chǎn)品口總局公布目錄產(chǎn)品口其他說明2.2.2參比制劑通用名稱及規(guī)格2.2.3參比制息劑批號2.2.4參比制劑來源證明(1)一次性進(jìn)口批件口提供口未提供口不適用(2)購買發(fā)票口提供口未提供口不適用(3)贈送證明口提供口未提供口不適用(4)說明書/標(biāo)簽/樣品照片口提供口未提供2.2.5參比制劑的質(zhì)量考察2.2.5.1是否考察了關(guān)鍵質(zhì)量屬性(1)性狀口是口否(2)啟美物質(zhì)口是口否(3)含量口是口否(4)溶出度/釋放度口是口合口/、適用(5)溶出

16、曲線口是口合口/、適用三、產(chǎn)品研究信息3.1處方組成3.1.1原料藥3.1.1.1 批準(zhǔn)證明文件3.1.1.2 標(biāo)準(zhǔn)3.1.1.3 檢驗報告3.1.1.4 BSE/TSE風(fēng)險聲明口全部提供口部分提供或未提供口其他口全部提供口部分提供或未提供口全部提供口部分提供或未提供口全部提供口部分提供或未提供3.1.2輔料3.1.2.1 批準(zhǔn)證明文件3.1.2.2 質(zhì)里標(biāo)準(zhǔn)3.1.2.3 檢驗報告3.1.2.4 BSE/TSE風(fēng)險聲明口全部提供口部分提供或未提供口其他口全部提供口部分提供或未提供口全部提供口部分提供或未提供口全部提供口部分提供或未提供3.1.3藥包材3.1.3.1批準(zhǔn)證明文件3.1.3.2執(zhí)

17、行標(biāo)準(zhǔn)3.1.3.3檢驗報告口全部提供口部分提供或未提供口其他口全部提供口部分提供或未提供口全部提供口部分提供或未提供3.2制劑再研發(fā)3.2.1處方的再研發(fā)(以下信息均為處方變更后)3.2.1.1原料藥是否進(jìn)行了與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究3.2.1.1.1溶解性與pKa3.2.1.1.2晶型3.2.1.1.3粒度3.2.1.1.4BCS分類口是口否口是口否口是口否口是口否3.2.1.2是否提供了處方組成變更的原因口是口否口不適用3.2.1.3是否結(jié)合制劑特點對輔料作用和合理性進(jìn)行分析口是口否3.2.1.4是否進(jìn)行了原輔料相容性研究口是口否3.2.1.5是否對比參比制劑進(jìn)行了處方篩選優(yōu)化

18、研究口是口否口小適用3.2.1.6是否有過量投料口是口提供了必要性合理性研究資料口未提供必要性合理性研究資料口否3.2.2生產(chǎn)工2的再研發(fā)（以下信息均為上2艾更后）3.2.2.1是否提供J生產(chǎn)工藝主要艾更的原因口是口否口不適用3.2.2.2是否進(jìn)行了工藝篩選研究口是口否口小適用3.2.2.3生產(chǎn)工藝變更前后差別和優(yōu)勢對比口提供口未提供口不適用3.2.2.4是否提供了中試以上規(guī)模的生產(chǎn)工藝，包括操作流程、工藝參數(shù)和范圍口是口否3.2.2.5是否提供了主要的生產(chǎn)設(shè)備信息口是口否3.2.2.6是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)口是口否3.2.2.7關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否有依據(jù)口是口否3.2

19、.2.8是否提供了中間體/半成品的控制標(biāo)準(zhǔn)口全部提供口未提供3.2.2.9工藝驗證報告（或工藝驗證方案/空白批生產(chǎn)記錄）口提供口未提供口不適用3.2.2.10現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)口提供口未提供3.2.2.11臨床試驗/BE試驗樣品的批生產(chǎn)記錄口提供口未提供3.2.2.12臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)批量口符合規(guī)定口/、符合規(guī)定支3.3制劑的質(zhì)量再研究與控制3.3.1有美物質(zhì)3.3.1.1活性成分來源雜質(zhì)研究分析資料：口提供口未提供3.3.1.2輔料來源雜質(zhì)研究分析資料：口提供口未提供口不適用3.3.1.3降解雜質(zhì)研究分析資料：口提供口未提供3.3.1.4與參比制劑的雜質(zhì)譜對比研究資料口提供口未

20、提供3.3.1.5超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制口提供口未提供口無超限雜質(zhì)3.3.1.6分析方法的來源與依據(jù)口提供口未提供3.3.1.7分析方法的驗證資料口提供口基本全面口缺項較多口未提供支3.3.1.8基因毒性雜質(zhì)的研究與控制口研究并列入口研究未列入口未研究支口/、適用3.3.1.9與ICH成員國藥典/中國藥典標(biāo)準(zhǔn)方法對比口是口否未收載3.3.2含量測定3.3.2.1分析方法的來源與依據(jù)提供口未提供3.3.2.2分析方法學(xué)驗證資料口提供口基本全面口缺項較多口未提供支3.3.2.3與ICH成員國藥典/中國藥典的對比提供口未提供未收載3.3.3口青霉素類抗生素聚合物3.3.3.1是否進(jìn)行了聚合

21、物研究口是|否3.3.3.2方法學(xué)研究與驗證資料口提供口基本全面口缺項較多口未提供支3.3.3.3是否與參比制劑進(jìn)行了聚合物含量水平對比考察口是口小局于原研口局于原研口臺3.3.4口殘留溶劑3.3.4.1制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑提供口未提供口不適用3.3.4.2分析方法學(xué)驗證資料提供口未提供3.3.5其他項目3.3.5.1口微生物限度3.3.5.2口其他口研究并列入口研究未列入口未研究口研究并列入口研究未列入口未研究3.3.6批檢驗報告3.3.6.1不少于三批連續(xù)生產(chǎn)驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告口提供口未提供3.3.6.2臨床試驗/BE試驗樣品的自檢報告及圖譜口提供口未提供3.3.7對照品

22、3.3.7.1口中檢院對照品口國外法定對照品3.3.7.1.1標(biāo)簽/樣品照片/說明書提供口未提供3.3.7.2口外購對照品3.3.7.2.1結(jié)構(gòu)確證資料口提供口未提供3.3.7.2.2標(biāo)定賦值資料口提供口未提供3.3.7.3口自制對照品3.3.7.3.1 制備工藝資料口提供口未提供3.3.7.3.2 結(jié)構(gòu)確證資料口提供口未提供3.3.7.3.3 標(biāo)定賦值資料口提供口未提供3.4制劑的穩(wěn)定性研究與控制3.4.1穩(wěn)定性研究樣品批量及考察時間3.4.1.1如改變處方工藝批量是否符合要求：穩(wěn)定It考察時間：是口否不適用川速試驗6個月口是|日期試驗12個月口是】口否口不適用不適用3.4.1.2如未改變處

23、方工藝穩(wěn)定It考察時間：長期試驗是口合口/、適用3.4.2影響因素試驗提供口未提供3.4.3加速試驗條件：口40（：2（：/RH75%5%其他C/RH%是否提供依據(jù)口是口臺是否提供了三批樣品口是批號：口否3.4.4長期試驗條件：口25C2c/RH60%5%/30C2C/RH65%5%其他C/RH%是否提供依據(jù)口是口臺是否提供了三批樣品口是批號：口否3.4.5是否缺之重要質(zhì)里英祭指標(biāo)口是口否未考察項目：3.4.6長期試驗在擬定效期內(nèi)考察指標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化口是口否3.4.7長期試驗是否出現(xiàn)超鑒定限雜質(zhì)口是口進(jìn)彳口否廳定性研究口未進(jìn)行定性研究3.4.8有美物質(zhì)相關(guān)圖譜提供口部分提供口，提供支3.4

24、.9含量測定相關(guān)圖譜口提供或部分提供口未提供口/、適用3.4.10貯存條件是否與參比制劑一致口是口否口有數(shù)據(jù)支持口無數(shù)據(jù)支持且無分析論證3.4.11后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案（適用于處方、工藝有改變的品種）提供口未提供口/、適用四.體外（溶出曲線相似性）評價4.1是否提供了溶出度開發(fā)過程口是口否4.2是否提供了溶出度方法學(xué)驗證資料口是口否4.3是否對溶出度儀進(jìn)行了機(jī)械驗證及性能驗證試驗口是口提供了驗證報告口否4.4轉(zhuǎn)速是否常用是口否口提供了說明4.5是否進(jìn)行了多種介質(zhì)溶出度試驗（不少于3種pH）是口否口提供了說明4.6是否對添加表面沽性劑等必要性進(jìn)行了考察口是口否口不適用4.7是否考察

25、了不同pH中的溶解度口是口否4.8是否提供了3批具有代表性樣品的溶出度曲線口是口否4.9是否考察批內(nèi)一致性口是口否4.10是否考察了批間一致性口是口否4.11與參比制劑的溶出度是否f口是口否口進(jìn)行了說明未進(jìn)行說明五.生物等效性信息5.1基本情況5.1.1藥品名稱5.1.2規(guī)格5.1.3藥物活性檢測成分名稱5.1.4研究題目5.1.5臨床試驗備案號是否提供口是，備案號口否口不適用5.1.6臨床試驗信息匯總表是否提供口是5.1.7倫理委員會批件5.1.7.1是否有倫理批件口是5.1.7.2批準(zhǔn)日期是否在試驗開口是始前5.1.8試驗方案5.1.8.1TE否提供方殺口是5.1.8.2最終執(zhí)行方案是否通

26、過口是倫理審查口否.5.1.9知情同意書樣稿是否提供口是口否5.1.10CRF樣表是否提供口是口否5.1.11試驗藥品在后效期內(nèi)口是口否5.1.12試驗用藥品保存是否進(jìn)行試驗用制劑留存口是口否口不適用5.1.13試驗資料保存是否符合要求口是口臺5.1.14圖譜5.1.14.1是否提供100%!譜口是口谷口不適用5.1.14.2圖譜是否清晰可辨是口臺是口臺5.1.14.3圖譜信息是否基本完整5.1.15質(zhì)保人員簽字是否簽字口是口臺5.1.16主要研究者簽字是否簽字口是口臺5.1.17試驗評價方法口藥代動力學(xué)比較藥效動力學(xué)比較口臨床終啟、比較體外比較其池5.1.18高脂高熱餐是否提供熱量及組分配比

27、是否口不適用5.2.數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析5.2.1是否提交隨機(jī)表口是口否5.2.2是否提供受試者人口學(xué)信息列表是口否5.2.3是否提供受試者試驗前后體檢信息口是口否5.2.4是否提供數(shù)據(jù)剔除匯總和說明口是口否口不適用5.2.5是否匯總說明脫落受試者情況口是口否口不適用5.2.6樣品采集2.6.1是否匯總說明樣品米集實際時口是口否口不適用間2.6.2是否匯總說明樣品缺失情況口是口否口不適用5.2.7是否提供個體藥時曲線及平均藥時曲線圖口是口否5.2.8是否提供安全性數(shù)據(jù)匯總分析口是口否5.2.9用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交濃度數(shù)據(jù)匯總表口是口否5.2.10用CT鼎式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提

28、交藥動學(xué)參數(shù)匯總口是口否表5.2.11結(jié)果是否符合等效性判定標(biāo)準(zhǔn)口是（|否十5.3.生物樣品檢測及方法學(xué)驗證5.3.1樣品冷鏈運(yùn)輸保存口是口否口不適用5.3.2長期穩(wěn)定性考察5.3.2.1是否在保存溫度范圍的上下限條件下進(jìn)行口是5.3.2.2是否涵蓋從樣品米集的第一天到分析的最后一天的時間段口是5.3.3殘留考察是否考察殘留口是口否5.3.4提取回收率是否考察提取回收率%口是口否5.3.5穩(wěn)定性考察5.3.5.1是否考察溶液穩(wěn)定性是口否5.3.5.2是否考察樣品離心分離前基質(zhì)中待測物穩(wěn)定性口是口否5.3.5.3是否考察生物樣品前處理過程中的穩(wěn)定性口是口否5.3.5.45.3.5.5是否考察制備

29、后樣品穩(wěn)定性是否考察凍融穩(wěn)定性口是口否口是口否5.3.6選擇性（專屬性）是否考察選擇性口是口否5.3.7止里下限是否考察定量下限口是口否5.3.8精密度準(zhǔn)確度5.3.8.1質(zhì)控至少3個濃度口是5.3.8.2至少3批口是5.3.9稀釋可靠性是否考察了稀釋可靠性：口是口否口不適用5.3.10基質(zhì)效應(yīng)是否考察基質(zhì)效應(yīng)口是口否口不適用5.3.11部分驗證是否提交了部分驗證數(shù)據(jù)據(jù)口是口否口不適用5.3.12生物樣品分析檢測5.3.12.1是否依照時間順序提供進(jìn)樣序列表口是口否5.3.12.2是否提供標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的結(jié)果匯總分析表是臺5.3.12.3總是否有所有分析批接受情況匯是口臺5.3.12.4是

30、否有復(fù)測樣品匯總表（包括初測數(shù)據(jù)、理由、報告數(shù)據(jù)原則）口是口谷口復(fù)測數(shù)據(jù)、復(fù)測工復(fù)測5.3.12.5是否有樣品再分析口是舊否（ISR）測定六.其他其他發(fā)現(xiàn)的問題：附件2致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明一、品種綜合信息1、批準(zhǔn)信息（1.1-1.6）應(yīng)按照申報資料信息填寫藥品通用名稱、商品名、批準(zhǔn)文號（包括歷年的批準(zhǔn)文號）、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期。2、中報概況（1.7-1.12）根據(jù)化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求中概要部分內(nèi)容填寫：藥品注冊及變更批準(zhǔn)證明性文件是否提供、臨床信息和不良反應(yīng)是否提供、再評價品種處方工藝是否變更、自評估報告是否提供、是否按照

31、CT函式提交資料等信息。3、檢驗報告（1.13）根據(jù)（3.2.P.5.4）批檢驗報告部分內(nèi)容填寫1.13檢驗報告部分。二、原研產(chǎn)品及參比制劑信息1、原研產(chǎn)品信息（2.1）根據(jù)原研產(chǎn)品上市情況填寫相關(guān)信息。2、參比制劑信息（2.2）按照總局2017年第100號公告以及普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等規(guī)定的要求，選擇和確定參比制劑。中報資料應(yīng)明確注明參比制劑信息，并提供所用參比制劑來源證明資料；凡是采用非總局公布目錄產(chǎn)品作為參比制劑的，2.2.1項應(yīng)選擇“其他說明”，同時填寫生產(chǎn)企業(yè)名稱及產(chǎn)品相關(guān)信息；如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項，則在相應(yīng)欄目選“提供”；三項均未提

32、供，選“未提供”。說明書采用網(wǎng)絡(luò)版本（如PD都式）打印件，不認(rèn)可。每個規(guī)格原則上應(yīng)提供3批（至少1批）參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價第18頁/共30頁緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如性狀、溶出度/釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗報告可列為附件）。每個規(guī)格的參比制劑原則上應(yīng)提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶出行為的批內(nèi)和批問均一性。對有文獻(xiàn)報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。三、產(chǎn)品研究信息1、處方組成1.1、 原料藥及輔料（3.1.1-2）:應(yīng)提供原料藥及輔料的批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報

33、告、BSE/TSEI險聲明等資料制劑可能含有一個或多個原料藥，含有多個原料藥的可能存在既有國產(chǎn)來源的原料藥也有進(jìn)口原料藥，應(yīng)根據(jù)申報品種處方及提供的證明資料如實填寫。如僅提供了部分原料藥及輔料有關(guān)資料或未提供所有原料藥及輔料的有關(guān)資料，選”部分提供或未提供”。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選“其他”項并參照藥品注冊管理辦法（局令第28號）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。各項目中，標(biāo)注為“/”、“或”表示滿足其中一項條件即認(rèn)可；標(biāo)注為“與”表示應(yīng)滿足所有條件才能認(rèn)可。1.2、 藥包材（3.1.3）:根據(jù)中報資料實際情況填寫。如藥品包裝材料和容器注冊證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊證已在申報受理前過期，則應(yīng)提供

34、再注冊受理通知書或有關(guān)關(guān)聯(lián)申請材料，否則不認(rèn)可。相應(yīng)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，在注冊證已注明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號的前提下，可直接認(rèn)可,否則應(yīng)提供相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。應(yīng)提供藥包材的檢驗報告。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選“其他”項并參照藥品注冊管理辦法（局令第28號）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。2、制劑再研發(fā)2.1、 處方的再研發(fā)（3.2.1）:應(yīng)參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供原料藥的關(guān)鍵理化特性（如BC分類、晶型、溶解性與pKa粒度分布等）與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如參比制劑的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計，處方

35、篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容），輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，并重點說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)提供過量投料的必要性和合理性的相關(guān)研究資料。并說明是否對比參比制劑進(jìn)行了處方篩選優(yōu)化研究。如處方組成未變更，則3.2.1.2及3.2.1.5項選擇不適用。2.2、 生產(chǎn)工藝的再研發(fā)（3.2.2）:應(yīng)提供詳細(xì)的工藝研究資料（包括實驗數(shù)據(jù)及圖譜），重點描述生產(chǎn)工藝的主要變更（包括工藝類型和參數(shù)、批量、設(shè)備等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究，包括生產(chǎn)工藝變更的基本思路、試驗設(shè)計、考察指標(biāo)和方法、試驗結(jié)果等，以及與原研藥或參

36、比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調(diào)整等。如果僅涉及生產(chǎn)工藝的局部變更，應(yīng)重點對變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更，也應(yīng)提供完整的工藝研究和驗證資料。結(jié)合變更情況，應(yīng)重點闡述針對變更所進(jìn)行的研究和驗證工作及自我評價。包括關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的及工藝參數(shù)控制的合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應(yīng)闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。并應(yīng)提供臨床試驗

37、/BE試驗樣品的批生產(chǎn)記錄，且生產(chǎn)批量應(yīng)符合化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求。如生產(chǎn)工藝未變更，則3.2.2.1至3.2.2.3項及3.2.2.9項選擇不適用。3、制劑的質(zhì)量再研究與控制3.1 有關(guān)物質(zhì)1）雜質(zhì)來源分析（3.3.1.1-3）:制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）原料藥引入的雜質(zhì)（3.3.1.1）,包含原料藥的工藝雜質(zhì)、副產(chǎn)物、合成中間體等；（2）輔料來源雜質(zhì)（3.3.1.2），包含輔料引入的工藝雜質(zhì)，輔料與原料藥相容性雜質(zhì)等。如果沒有輔料來源雜質(zhì)可以選擇“不適用”；（3）降解雜質(zhì)（3.3.1.3）;2）與參比制劑的雜質(zhì)譜對比研究資料（3.3.1.4）

38、:雜質(zhì)譜對比研究所采用的有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)提供雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗證資料，如采用擬定有關(guān)物質(zhì)測定方法進(jìn)行雜質(zhì)譜對比研究，按已提供判斷；若研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對比研究所用方法，應(yīng)通過提供的相關(guān)原始圖譜進(jìn)行對比判斷；若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按“未提供”判斷。3）超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制（3.3.1.5）:對于雜質(zhì)譜對比/雜質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)的超過鑒定限度的未知雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。無超鑒定限雜質(zhì)選擇“無超限雜質(zhì)”。4）分析方法的來源與依據(jù)（3.3.1.6

39、）:質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法的來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據(jù)，并對方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究，內(nèi)容包含但不限于色譜條件篩選、提取方法優(yōu)化、新分析方法建立等。擬定的分析方法應(yīng)與能夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行對比。5）分析方法的驗證資料（3.3.1.7）:擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)提供分析方法學(xué)驗證研究資料，并按以下要求判斷該研究資料的全面性。采用外標(biāo)法測定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位谿的判斷（系統(tǒng)適用性試驗），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。定量限，檢測限。線性及線性范圍。準(zhǔn)確性。精密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別）耐用性試驗。采用

40、校正因子的自身對照法測定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位谿的判斷（系統(tǒng)適用性試驗），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。定量限，檢測限。線性及線性范圍。校正因子的測定與計算。精密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別）。耐用性試驗。采用自身對照法測定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位谿的判斷（系統(tǒng)適用性試驗），主成分的干擾情況。檢測限。耐用性試驗。采用面積歸一化法測定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位谿的判斷（系統(tǒng)適用性試驗），主成分的干擾情況。檢測限。線性范圍（雜質(zhì)限度的50%上成分的100%。耐用性試驗。6）基因毒性雜質(zhì)的研究與控

41、制（3.3.1.8）對于目前公認(rèn)的具有基因毒性警示結(jié)構(gòu)或已知致癌的化合物，如磺酸酯類、鹵代燒類、黃曲霉毒素、N-亞硝基化合物、偶氮氧化物等，應(yīng)進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。7）與ICH成員國藥典/中國藥典標(biāo)準(zhǔn)方法對比（3.3.1.9）如果ICH成員國藥典/中國藥典已收載，且與ICH成員國藥典/中國藥典進(jìn)行了對比,則選擇“是，否則選擇“否。如果ICH成員國藥典/中國藥典未收載，則選擇“未收載”。3.2 含量測定（3.3.2）:質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的含量測定分析方法的來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據(jù)，并對方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究；擬定的分析方法應(yīng)與能夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)

42、行對比，并提供分析方法學(xué)驗證研究資料，參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證的要求判斷該研究資料的全面性。3.3 青霉素類抗生素聚合物（3.3.3）:中報青霉素類制劑，應(yīng)提供聚合物的研究內(nèi)容。如提供聚合物研究資料，應(yīng)參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證的要求判斷聚合物測定方法學(xué)研究與驗證的全面性。還需提供與參比制劑進(jìn)行聚合物含量水平對比考察的內(nèi)容，判斷供試品聚合物含量是否高于原研。3.4 殘留溶劑（3.3.4）:根據(jù)申報資料填寫制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，并注明所用的具體溶劑名稱。擬定的殘留溶劑分析方法應(yīng)提供分析方法學(xué)驗證資料，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證的要求判斷該研究資料的全面性。3.5 其他項目（3.3.5

43、）:制劑的微生物限度和其他項目的質(zhì)量控制，經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選”研究并列入“；經(jīng)研究，未列入標(biāo)準(zhǔn)，選”研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。其他控制項目根據(jù)品種具體情況進(jìn)行填寫，并注明屬于“研究并列入”或“研究未列入”。3.6 批檢驗報告（3.3.6）:應(yīng)提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告，臨床試驗/BE試驗樣品的自檢報告及圖譜。3.7 對照品（3.3.7）:選擇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源（中檢院對照品或國外法定對照品），如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項，則在相應(yīng)欄目選“提供”；三項均未提供，選“未提供”。如為購買試劑公司的商品，應(yīng)填寫試劑公司名稱，并選擇是否提供結(jié)構(gòu)

44、確證和標(biāo)定賦值資料。如為自行或委托配制（簽署合作/委托研究協(xié)議單位提供的對照品視作自行或委托配制），應(yīng)選擇是否提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。4、制劑的穩(wěn)定性研究與控制1）穩(wěn)定性研究樣品批量及考察時間（3.4.1）:如果處方工藝有變更要求提交中報資料時至少需提供三批中試規(guī)模注及以上批次的相關(guān)資料。注中試規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔材料的質(zhì)控要求、處方工藝及流程等均應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。處方工藝改變的品種，提交申報資料時至少需提供三批中試規(guī)模及以上批次樣品的6個月的加速試驗和12個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況

45、最終確定。未改變處方工藝的品種，需提供三批樣品長期穩(wěn)定性結(jié)果。2）影響因素試驗（3.4.2）:影響因素試驗中，尚需將樣品對光照、高濕、高溫之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述。3）加速試驗（3.4.3）:穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。加速試驗的標(biāo)準(zhǔn)條件是40C2C/RH75%5%如果選擇了其他條件，需要提供選擇其他條件的依據(jù)。同時需提供不少于三批樣品的加速試驗數(shù)據(jù)和對應(yīng)的批號。根據(jù)加速試驗的結(jié)果，必要時應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗。4）長期試驗（3.4.4）:長期試驗可選擇的條件是25C2C/RH60%5%或30c2C/RH65%t5%如果選擇了其他條件，需要提供

46、選擇其他條件的依據(jù)。同時還需提供不少于三批樣品的長期試驗數(shù)據(jù)和對應(yīng)的批號。建議長期試馬同時采用302C/655%RH條件進(jìn)行，如長期試驗采用302C/655%RH條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗。5）是否缺乏重要質(zhì)量考察指標(biāo)（3.4.5）:穩(wěn)定性試驗應(yīng)對所有重要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考察，考察指標(biāo)是否全面可參考現(xiàn)行版技術(shù)指導(dǎo)原則，填寫未考察的重要項目。制劑的考察項目應(yīng)包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（包括異構(gòu)體雜質(zhì)等）和含量等；另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)谿能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑的釋放度等。6）長期試驗在擬定效期內(nèi)考察指標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化（3.4.6）:藥物制劑的“顯

47、著變化”包括：（1）含量測定中發(fā)生5%勺變化（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價指標(biāo)。（2）任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（3）性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每報給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（4）pHfi超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；（5）制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。7）長期試驗是否出現(xiàn)超鑒定限雜質(zhì)（3.4.7）:長期試驗中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響。8）有關(guān)物質(zhì)及含量測定相關(guān)圖譜（3.4.8-9）:申報資料應(yīng)提供穩(wěn)定性研究中有關(guān)物質(zhì)考察的全部圖譜，含量檢

48、查相關(guān)（HPLCTLGGC?）圖譜。9）儲藏條件是否與參比制劑一致（3.4.10）:制劑如與原研品儲藏條件一致，則選“是”，否則為“否”。如為“否”應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持并進(jìn)行分析論證。10）后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案（適用于處方、工藝有改變的品種）（3.4.11）:處方、工藝有改變的品種應(yīng)提供后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案，處方、工藝沒有改變的品種選擇“不適用”。四、體外（溶出曲線相似性）評價1、溶出開發(fā)過程和溶出度方法的驗證（4.1-2）提供溶出度方法篩選、優(yōu)化過程，并對溶出方法進(jìn)行驗證。2、溶出度儀機(jī)械驗證及性能驗證試驗（4.3）溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照藥物溶出儀機(jī)械

49、驗證指導(dǎo)原則進(jìn)行機(jī)械驗證及性能驗證試驗，并提供驗證數(shù)據(jù)和驗證報告。3、轉(zhuǎn)速是否常用（4.4）溶出試驗一般推薦使用槳法或籃法，槳法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50-75轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50100轉(zhuǎn)。在溶出試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述范圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說明。4、是否進(jìn)行了多種介質(zhì)溶出度試驗（不少于3種pH）（4.5）在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pHfi的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。對于溶解度受pHfi影響大的藥物，可能需要在更多種pHfi的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。如果少于三種pHfi需要提供充分說明。5、是否對添加表面活性

50、劑等必要性進(jìn)行了考察（4.6）溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行性。6、是否考察了不同pHt的溶解度（4.7）應(yīng)考察藥物在不同pHfi溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。7、批內(nèi)與批問差異考察（4.8-10）仿制制劑每個規(guī)格需提供3批具有代表性的溶出曲線，分別考察溶出行為的批內(nèi)均一性（n=12|t、片/批）和批問均一性（n=3ffi）。8、與參比制劑的溶出度是否一致（4.11）按照普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則，比較仿制制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)

51、果。如果溶出度不一致需要進(jìn)行說明。五、生物等效性評價1 、基本情況1.1. 、綜合信息1）基本信息（5.1.1-1.4）:應(yīng)提供研究藥品名稱、規(guī)格、研究題目、藥物活性檢測成分名稱。2）備案（5.1.5）:生物等效性試驗開展前，應(yīng)獲得備案號，并摘取最后一次備案時間及編號。3）臨床試驗信息匯總表（5.1.6）:應(yīng)提供臨床試驗信息匯總表。1.2. 試驗文件1）倫理委員會批件（5.1.7）:應(yīng)提供倫理批件，且倫理批準(zhǔn)日期在試驗開始之前。2）試驗方案（5.1.8）:應(yīng)提供試驗方案，最終執(zhí)行方案應(yīng)通過倫理審查。3）知情同意書樣稿（5.1.9）:應(yīng)提供知情同意書樣稿。4）病例報告表樣表（5.1.10）:應(yīng)提

52、供空白的病例報告表樣表。1.3. 試驗用藥品1）試驗藥品在有效期內(nèi)（5.1.11）:試驗藥品失效期應(yīng)在試驗結(jié)束后。2）試驗用藥品保存（5.1.12）:應(yīng)注明試驗用藥品是否留存。1.4. 試驗資料1）試驗資料保存（5.1.13）:應(yīng)注明試驗資料保存地址。2）圖譜（5.1.14）:應(yīng)依照進(jìn)樣時間逐批提交圖譜（5.1.14.1）,應(yīng)確保圖譜信息清晰可辨（5.1.14.2）;應(yīng)保證圖譜信息完整，圖譜信息應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：樣本名稱（體現(xiàn)受試者身份識別碼、研究周期、取樣時間點等信息）、進(jìn)樣日期和時間、待測物、工作曲線或質(zhì)控樣本的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高和/或峰面積）、進(jìn)樣時系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)谿（包

53、括儀器檢測的參數(shù)設(shè)谿和圖譜積分參數(shù)設(shè)谿）、進(jìn)樣量、是否變更自動積分參數(shù)的標(biāo)記、保存路徑等（5.1.14.3）。3）主要研究者簽字、質(zhì)保人員簽字（5.1.15-5.1.16）:應(yīng)核對研究報告有研究者簽字和質(zhì)保人員簽字。4）試驗評價方法（5.1.17）:應(yīng)提供評價方法類型：“藥代動力學(xué)比較”、“藥效動力學(xué)比較”、“臨床終點比較”、“體外比較”或“其他”。5）高脂高熱餐（5.1.18）:應(yīng)提供高脂高熱餐熱量及組分配比。熱量及組分配比應(yīng)符合法規(guī)要求。2 、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析2.1. 、數(shù)據(jù)基本信息1）隨機(jī)表（5.2.1）:應(yīng)提供隨機(jī)表，包括產(chǎn)生隨機(jī)表的單位、方法及結(jié)果。2）人口學(xué)信息（5.2.2）:應(yīng)提供受

54、試者人口學(xué)信息列表。3）受試者試驗前后體檢信息（5.2.3）:應(yīng)提供受試者入組前體檢信息，包括受試者篩查、入選及完成情況、受試者試驗前的體檢報告和實驗室檢查結(jié)果。試驗后檢查信息：應(yīng)提供受試者試驗后檢查信息，包括體檢報告和實驗室檢查結(jié)果。2.2. 、數(shù)據(jù)采用情況1）數(shù)據(jù)剔除（5.2.4）:試驗中存在數(shù)據(jù)剔除情況時，應(yīng)提供剔除數(shù)據(jù)的匯總和說明2）受試者脫落（5.2.5）:試驗中存在受試者脫落時，應(yīng)提供脫落受試者情況匯總說明，包括脫落例數(shù)、編號及原因。3）樣本采集（5.2.6）:（1）應(yīng)說明樣本實際采樣時間，若實際采血時間點不在方案規(guī)定的范圍內(nèi)時，應(yīng)說明與計劃采樣時間出現(xiàn)偏差的情況及原因，以及是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；。（2）試驗中存在樣品缺失情況時，應(yīng)提供樣品缺失情況匯總說明。2.3. 、數(shù)據(jù)匯總2.4. 時曲線（5.2.7）:應(yīng)提供個體藥時曲線及平均藥時曲線圖。2）安全性數(shù)據(jù)匯總（5.2.8）:應(yīng)提供安全性數(shù)據(jù)匯總分析，包括不良事件、嚴(yán)重不良事件、臨床實驗室評價。3）濃度數(shù)據(jù)匯總（5.2.9）:應(yīng)采用CTIM式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式