規(guī)范ARB治療從共識到臨床的應(yīng)用

1、CKD患者規(guī)范化治療 -從共識到臨床應(yīng)用主要內(nèi)容 共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用 CKD治療現(xiàn)狀 共識內(nèi)容簡介 ARB在CKD中的應(yīng)用-美卡素的特點 24小時強效降壓 控制蛋白尿 延緩腎臟疾病進展 總結(jié)Perico N. Kidney Int. 2005; 97: S95S101全球ESRDESRD患者快速增加廣東省CKD的患病率：12.1%北京市CKD的患病率：11.3%上海市CKD的患病率：11.8%Chen W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:1205-12Zhang L, et al. Am J Kidney Dis, 20

2、08;51(3):373-84 Chen N, et al . Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:2117-23 CKDCKDESRDESRD CKD患者在發(fā)展到患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于之前可能已死于CVD并發(fā)癥并發(fā)癥Hostetter T. N Engl J Med. 2004;351:1344-6.基礎(chǔ)病變活動基礎(chǔ)病變活動大量蛋白尿大量蛋白尿高血壓高血壓高血糖高血糖心臟病變心臟病變高血脂吸煙感染貧血尿路梗阻高血壓的進展常常導(dǎo)致腎臟損害 中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會1999年的統(tǒng)計資料顯示： 在我國慢性腎衰竭透析的病人中，高血壓腎病占第3位，僅次于原發(fā)性

3、腎小球腎炎及糖尿病腎病 統(tǒng)計資料表明： 由高血壓引起的終末期腎病（ESRD）約占所有ESRD患者的25%，已成為ESRD發(fā)病的第二大病因 持續(xù)性高血壓將加速腎損害進展，引起嚴重的心、腦血管并發(fā)癥伴腎臟病的高血壓患者血壓達標率低達標血壓：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg全國全國22個城市，個城市，100家三甲醫(yī)院，共入組家三甲醫(yī)院，共入組5186患者患者血壓達標率胡大一等.中華心血管病雜志.2010;38: 230-238n=812n=1139n=1891n=936慢性腎臟病的防治現(xiàn)狀令人擔憂三高三高患病率高患病率高合并心血管疾病率高合并心血管疾病率高死亡率

4、高死亡率高三低三低知曉率低知曉率低防治率低防治率低合并心血管疾病認知率低合并心血管疾病認知率低主要內(nèi)容 共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用 CKD治療現(xiàn)狀 共識內(nèi)容簡介 ARB在CKD中的應(yīng)用-美卡素的特點 24小時強效降壓 控制蛋白尿 延緩腎臟疾病進展 總結(jié)ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用共識制定的目的 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的過度激活在腎臟病慢性進展中發(fā)揮了十分重要的作用 以血管-緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素型受體阻斷劑(ARB)為代表的腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(RASI)，通過降低血壓、減少蛋白尿、抑制腎臟纖維化和延緩腎功能進展而發(fā)揮腎臟保護作用，在 臨床應(yīng)用

5、已十分廣泛 但ARB藥物在腎臟病中的應(yīng)用仍存在不少誤區(qū)，有必要規(guī)范ARB的使用RAS系統(tǒng)中ARB與ACEI的作用位點ARB的作用優(yōu)勢ARBACEI咳嗽副反應(yīng)-+血鉀GFR交感神經(jīng)活性糖尿病腎病適應(yīng)癥+蛋白結(jié)合率高，血透時無需調(diào)整低，血透時需調(diào)整ARB在CKD中的應(yīng)用控制血壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展CKD患者血壓控制更嚴控制目標：130/80 mmHg2003 JNC 72004 ISN專家共識2005 中國高血壓防治指南2007 ESC/ESH高血壓防治指南降壓藥物的選擇 在降壓達標的前提下，ARB應(yīng)作為CKD高血壓患者的首選用藥，尤其是糖尿病高血壓患者 ARB的降壓效果與劑量有關(guān)，ARB治

6、療劑量應(yīng)個性化 當使用單藥常規(guī)劑量無法降壓達標時，應(yīng)采用多種藥物聯(lián)合治療阻滯劑阻滯劑CCB噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑ACEI阻滯劑阻滯劑ARBARB有效控制蛋白尿 降蛋白尿治療的靶目標： 使尿蛋白排泄量減少基礎(chǔ)值的50%以上，或24h尿蛋白定量0.3g ARB類藥物用于降蛋白尿的使用劑量：一般遠大于其降壓劑量，通?？捎玫狡涑Ｒ?guī)降壓劑量的2倍降蛋白尿治療時需嚴格監(jiān)測血壓，避免出現(xiàn)血壓過低的情況可從小劑量開始逐漸增加到患者可耐受的劑量ARB有效延緩腎臟病進展 ARB不但可以通過其降血壓和減少蛋白尿作用延緩腎臟病變進展，還能阻斷腎臟局部RAS活化引起的炎癥和纖維化過程，減少細胞外基質(zhì)的沉積，改善腎臟病

7、變的預(yù)后 ARB在CKD的不同階段都能發(fā)揮其腎臟保護作用 ARB用于延緩腎臟病進展的適宜劑量是多少，目前仍無統(tǒng)一認識，應(yīng)遵循個體化評估、逐漸加量，嚴密監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀的原則ARB的不良反應(yīng)及推薦處理不良反應(yīng)推薦處理低血壓及體液平衡失調(diào)使用前應(yīng)糾正血容量，再考慮從小劑量開始應(yīng)用血鉀對于已有腎功能不全的患者，使用時應(yīng)監(jiān)測血鉀，一旦出現(xiàn)高鉀應(yīng)及時停藥?？刂柒浀臄z入腎功能損害對于血管張力和腎功能嚴重依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者，ARB類藥物可能引起少尿、氮質(zhì)血癥甚至急性腎功能衰竭，應(yīng)慎用。使用ARB后肌酐上升超過基線值30%患者，應(yīng)減量并觀察，超過50%應(yīng)立即停用肝功能損害嚴重肝

8、功能不全的患者考慮使用小劑量或慎用血管神經(jīng)性水腫ACEI使用后引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的患者需慎用ARB類藥物ARB應(yīng)用中的注意事項 ARB禁忌癥：嚴重腎功能不全eGFR15mlmin/1.73 m2的非透析患者雙側(cè)腎動脈狹窄和孤立腎腎動脈狹窄的患者有效血容量不足患者禁用近期腎移植患者禁用妊娠和哺乳期婦女禁用 嚴密監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀水平 不推薦與非甾體類抗炎藥合用 如果合用保鉀利尿劑時：應(yīng)密切監(jiān)測血鉀 血透患者在常規(guī)維持性透析的前提下可選用ARB藥物降壓，無需調(diào)整劑量不同ARB的藥代動力學(xué)特點主要內(nèi)容 共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用 CKD治療現(xiàn)狀 共識內(nèi)容簡介ARB在CKD中的應(yīng)用-

9、美卡素的特點 24小時強效降壓 控制蛋白尿 延緩腎臟疾病進展 總結(jié)ARB在CKD中的應(yīng)用-美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展美卡素在不同程度腎臟損害患者中的療效與安全性研究Efficacy and Safety in Patients with Renal Impairment treated with Telmisatan Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250257* P0.05 與輕中度的腎臟損害患者相比袖帶血壓測量 肌酐清除率 (ml/min/1.73m2) 輕中度：30-74 重度：30-25-20-15-10-50輕中度 重

10、度血透總體SBP/DBP 自基線的變化 (mmHg)SBPDBP對于對于ESRD及血透患者及血透患者：美卡素美卡素80mg降壓效果顯著優(yōu)于氯沙坦降壓效果顯著優(yōu)于氯沙坦100mgCice et al. Presented atXLI ERA. 2004*與氯沙坦相比，與氯沙坦相比，p6,500 例患者, 32 個國家血壓晨峰美卡素 vs 雷米普利老年收縮期高血壓美卡素 + HCTZ vs 氨氯地平 + HCTZ糖尿病肥胖美卡素 + HCTZ vs 纈沙坦 + HCTZ血壓晨峰美卡素 + HCTZ vs 氯沙坦 + HCTZ糖尿病腎病糖尿病腎病美卡素美卡素 vs 纈沙坦纈沙坦糖尿病腎病糖尿病腎病美

11、卡素美卡素 vs 氯沙坦氯沙坦糖尿病腎病糖尿病腎病美卡素美卡素 vs 安慰劑安慰劑腎臟內(nèi)皮功能障礙腎臟內(nèi)皮功能障礙美卡素美卡素 vs 雷米普利雷米普利糖尿病腎病糖尿病腎病美卡素美卡素 vs 依那普利依那普利5項腎臟保護研究項腎臟保護研究美卡素與雷米普利對腎臟內(nèi)皮功能障礙的作用比較研究（Telmisartan versus Ramiprilin renal ENdothelial Dysfunction）Deanfield J et al. J Hypertens 2005;23:717.內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病內(nèi)皮功能障礙是血管舒張和血管收縮物質(zhì)的產(chǎn)生或?qū)?nèi)皮細胞的作用失衡 它的特點是對血管舒

12、張物質(zhì)一氧化氮的反應(yīng)遲鈍參與升高血壓，并且在高血壓相關(guān)性血管損害、動脈粥樣硬化和心衰中發(fā)揮作用內(nèi)皮功能障礙是靶器官損害的最早期標志之一血管緊張素II能夠通過下列機制，加重內(nèi)皮功能障礙： 升高血壓 增強氧化應(yīng)激，破壞一氧化氮Deanfield J et al. J Hypertens 2005;23:717.腎臟內(nèi)皮功能障礙能夠引起纖維化、血管平滑肌增殖，并最終導(dǎo)致腎功能衰竭在2型糖尿病患者中，發(fā)生糖尿病時即出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，并且與不良預(yù)后強烈相關(guān)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生先于微量白蛋白尿，并對其有預(yù)測作用 微量白蛋白尿可以被視為廣泛內(nèi)皮功能障礙的早期表現(xiàn)在無并發(fā)癥的原發(fā)性高血壓患者中，內(nèi)皮功能障礙還參

13、與輕中度腎功能不全是迄今為止，檢測2型糖尿病患者腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的第一項研究De Jong, de Zeeuw. Lancet 2005;365:913915.Stehouwer. Nephrol Dial Transplant 2004;19:778781.Perticone et al. Circulation 2004;110:821825.基本原理內(nèi)皮功能障礙與糖尿病腎病 證實美卡素改善腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的效果等于或優(yōu)于雷米普利 通過其降壓作用，以及 其刺激內(nèi)皮合成并釋放一氧化氮的作用 研究目的研究目的Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S3

14、7S46. 患者特點 96例患者納入標準: 2型糖尿病 高血壓（坐位SBP/DBP為140-180/90-110 mmHg） 正常或微量白蛋白尿Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46. 研究設(shè)計ER3周3周3周3周腎血流量腎血流量導(dǎo)入期美卡素80 mg 130/80 mmHg130/80 mmHg替米沙坦40 mg美卡素80 mg雷米普利5 mg雷米普利10 mg（n = 47）（n = 49）美卡素80 mg+其他藥物雷米普利10 mg+其他藥物雷米普利10 mg130/80 mmHg130/80 mmHg前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、硬性增量、

15、多中心、平行組、9周治療Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.主要終點： 腎血流量對輸入L-單甲基精氨酸（L-NMMA）的應(yīng)答次要終點： 靜息狀態(tài)下腎血流量 靜息狀態(tài)下腎血管阻力 微量白蛋白尿Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.*與基線相比，p0.05*與基線相比，p0.001*輸注L-NMMA時腎血流量的增加（%）*Schmeider et al. XVIth IASH Meeting, 2005.腎血流量對腎血流量對L-NMMA的應(yīng)答的應(yīng)答010203040506070雷米普利雷米普利美卡

16、素美卡素*與基線相比，p130/80 mmHg) 大量白蛋白尿 (700 mg/g 肌酐) 血清肌酐升高主要終點： 治療1年后蛋白尿的改變Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46研究設(shè)計為期1年的前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、 強制滴定、多中心、平行對照治療研究4 周2 周50 周ER導(dǎo)入期美卡素 80 mg 130/80 mmHg130/80 mmHg美卡素 40 mg美卡素 80 mg氯沙坦 50 mg 氯沙坦 100 mg(n=400)(n=400)美卡素 80 mg + 其他藥物 氯沙坦 100 mg + 其他藥物氯沙坦 100 mg130/

17、80 mmHg130/80 mmHgWeber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46 研究顯示研究顯示： 美卡素美卡素80mg減少蛋白尿顯著優(yōu)于氯沙坦減少蛋白尿顯著優(yōu)于氯沙坦100mg治療一年后蛋白尿減少情況：29%（美卡素 80mg）vs 20%（氯沙坦 100mg）, p40歲），飲食控制OHA或胰島素 使用ACEI3個月（耐受ACE抑制劑） 輕中度高血壓（血壓180/95 mmHg） 腎臟大體形態(tài)學(xué)正常12個月 UAER為11-999 g/min 血清肌酐140 mol/l；HbA1C12% GFR70 ml/min/1.73 m2（碘海醇清除率）B

18、arnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961. 研究設(shè)計前瞻性、隨機、雙盲硬性增量、多中心、平行組、5年治療1個月1個月59個月ER導(dǎo)入期n=250美卡素美卡素40 mg美卡素美卡素80 mg*依那普利依那普利10 mg依那普利依那普利20 mg*2個月后，降至理想劑量美卡素40 mg或依那普利10 mgBarnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961.主要終點： 5年后的GFR變化次要終點： 1、2、3、4年后的GFR變化 1、2、3、4、5年后的UAER和血清肌酐變化 臨床事件發(fā)生率 （終末期腎臟病、心肌

19、梗死、腦血管意外、充血性心衰） 所有病因死亡率 安全性Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961.GFR的變化（的變化（ml/min/1.73 m2）GFR的年變化的年變化Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:19521961.Barnett et al. Acta Diabetol 2005;In press. DETAIL納入標準要求全部患者均對ACEI耐受 因此并不預(yù)期美卡素和依那普利的不良反應(yīng)有重大差異 但是，美卡素組因不良反應(yīng)而停藥的患者較少 這證實了先前的研究，即美卡素的耐受性優(yōu)于依那普利Amere

20、na, et al. J Int Med Res 2002;30:543552.Hannedouche, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246254.不良反應(yīng)不良反應(yīng) 5年后，2型糖尿病老年患者的預(yù)期死亡率為35%（微量白蛋白尿）和50%（大量白蛋白尿） ARB減少ESRD，但尚未證實能夠顯著降低2型糖尿病腎病患者的CV終點 （IDNT，RENNAL） ACEI減少2型糖尿病的CVD（HOPE），但尚未證實在腎病患者中的效果 在DETAIL中，每組僅有6例（5%）患者死亡，其中一半死于CV事件Valmadrid et al

21、. Arch Intern Med 2000;150:10931100.Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860.Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861869.HOPE Investigators. Lancet 2000;355:253259.安全性和死亡率安全性和死亡率 結(jié)果再次證實了ARB和ACEI的腎臟保護作用 與已有資料一致，證實在不同的心血管高危狀態(tài)下，ARB和ACEI的臨床效果相同 因此，美卡素是治療具有2型糖尿病、早期腎病的高血壓患者的有效的一線治療措施結(jié)論結(jié)論INcipieNt to OVer

22、t: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type II diabetic Nephropathy 目的目的 明確是否大劑量和小劑量的替米沙坦能夠延緩糖尿病患者由微量白蛋白尿進展至顯性蛋白尿 527名患者, 隨機分成(1:1:1) : 替米沙坦 40 mg 替米沙坦 80 mg 安慰劑組入選標準 2型糖尿病 早期腎病 初次晨尿的尿白蛋白/肌酐： 100300 mg/g 血清肌酐 男性 1.5 mg/dL 女性 300 mg/g 且比基線值上升超過30%次要終點： 尿白蛋白/肌酐 正常 血肌酐和肌酐清除率的

23、變化 血肌酐翻倍，ESRD或死亡 心血管事件的發(fā)生率和死亡率Makino, et al. J Int Med Res 2005;33:677686月03691215182124273000.20.40.60.8美卡素80 mg美卡素40mg安慰劑16.7%22.6%49.9%進展為臨床腎病的比例p0.0001RRR: 66%NNT: 3.0p0.0001RRR: 55%NNT: 3.7所有所有675名名患者患者RRR: relative risk reduction（相對風(fēng)險）NNT: number needed to treat to prevent 1 transition（需要治療的人數(shù)

24、） 研究顯示: : 美卡素能夠有效延緩微量白蛋白尿的糖尿病患者進展為臨床腎病Makino et al. Diabetes Care 2007; in press34% 轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變成成顯顯性性腎腎病病21.0%11.0%44.2%03691215182124273000.20.40.60.8Transition ratep0.01p0.01163名名患者基線血壓正?；颊呋€血壓正常 替米沙坦 80 mg替米沙坦 40mg安慰劑Makino et al. Diabetes Care 2007; in pressMonth 微量白蛋白尿的緩解微量白蛋白尿的緩解*與安慰劑相比 P0.001*Makino

25、 et al. Diabetes Care 2007; in press結(jié)論 對2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者，替米沙坦40 mg 或 80 mg與安慰劑相比具有更好的腎臟保護作用（減少進展至顯性腎?。?替米沙坦40 mg 或 80 mg 對微量白蛋白尿的緩解 (UACR 30 mg/g)明顯由于安慰劑 在血壓正常者和高血壓者中的作用相似 替米沙坦4080 mg能夠預(yù)防日本2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者進展至顯性蛋白尿*美卡素經(jīng)肝臟代謝，應(yīng)謹慎用于輕中度肝損的患者腎臟排泄美卡素是通過腎臟排泄最少的ARBs*Song, White. Formulary 2001;36:487499美卡素美卡素 美卡素 依那普利（n=45） （n=26）治療相關(guān)性AE4（8.7%）7（26.9%）嚴重AE1（2.2%）2（7.7%）因AE而停止治療 2（4.4%）4（15.4%）美卡素治療腎衰患者不良反應(yīng)發(fā)生率低Hannedouche et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246254主要內(nèi)容 共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用 CK