第五章溶液劑與溶膠劑

1、第五章第五章 溶液劑與溶膠劑溶液劑與溶膠劑一、定義、分類1. 液體制劑的定義 藥物分散于適宜的分散介質(zhì)中制成的供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。 “藥物”：固體、液體、氣體 “分散形式 ”：離子、分子、膠態(tài)、液滴、微粒 “分散的結果”：分子、離子 溶解溶液劑（1nm） 、高分子 溶液劑（100nm） 乳化乳劑固體微粒 （100nm） 混懸混懸劑2. 分類(1)按分散體系： 均相液體制劑： 藥物以分子狀態(tài)分子狀態(tài)均勻分散的澄明溶液。 特點： 分子、離子；單相分散；澄清溶液；熱力學穩(wěn)定熱力學穩(wěn)定體系體系；包括：（低分子）溶液低分子）溶液劑劑：能通過半透膜 1nm 高分子溶液劑高分子溶液劑（親水膠體溶液

2、，膠漿劑）：溶劑常為水， 1100nm，包括表面活性劑形成的締合膠體溶液 右旋糖苷溶液、胃蛋白酶合劑等 非均相液體制劑：特點： 分子聚集體（膠態(tài)，1100nm）、液滴（100nm）、固體微粒（100nm） ；多相分散；熱力學不穩(wěn)定熱力學不穩(wěn)定包括：溶膠溶膠（疏水性膠體）劑（疏水性膠體）劑：，1100nm乳劑乳劑：液滴 100nm混懸劑混懸劑：微粒 100nmu注意： 高分子溶液劑和溶膠劑同屬膠體分散體系，但二者有根本區(qū)別。 高分子溶液劑為分子分散體系，表現(xiàn)出均相體系的特征，屬熱力學穩(wěn)定體系。 溶膠劑為疏水性物質(zhì)以膠態(tài)（分子聚集體、“小的微?！?形式分散于介質(zhì)中形成的非均相體系，屬于熱力學不穩(wěn)定

3、體系。 二者僅由于質(zhì)點（大分子與疏水溶膠微粒）大小均在1100nm范圍，因而表現(xiàn)出某些性質(zhì)有相似之處，故將二者歸為膠體分散體系。 低分子溶液(1nm) 分子分散系均 相 高分子溶液(1100nm) 膠體分散體系 溶膠劑(1100nm) 非均相 混懸劑 ( 100nm) 粗分散系 乳劑( 100nm) （2）按給藥途徑：n內(nèi)服液體制劑： “口服液”、糖漿劑、合劑、乳劑、混懸液n外用液體制劑 皮膚用液體制劑：洗劑、搽劑 五官科用：滴鼻劑、滴耳劑、含漱劑 直腸、陰道、尿道用：灌腸劑、灌洗劑注：本章不包括注射劑注：本章不包括注射劑液體類型微粒大?。╪m）特 征均相溶液劑1 分子、離子狀態(tài)，為澄明溶液，

4、體系穩(wěn)定，用溶解法制備高分子溶液 1100高分子，均勻分散非均相溶膠劑1100分子聚集體，多相體系，有聚結不穩(wěn)定性，用分散法或凝聚法制備乳劑100小液滴狀態(tài)，多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑500 固體微粒狀態(tài)，多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。 藥物不溶藥物不溶 膠體溶液膠體溶液 控制分散度和分散介質(zhì)是制備速效、長效制劑的常用方法液體制劑中藥物分散度的大小直接影響制劑的穩(wěn)定性、藥效甚至毒性！二、 特點與質(zhì)量要求能速效給藥途徑廣（內(nèi)服、外用）;易于分劑量, 服用方便;減少胃腸道刺激（可調(diào)整制劑濃度）;給藥途徑多不足:穩(wěn)定性差（化學、物理、生物）；攜帶不便。

5、質(zhì)量要求：質(zhì)量要求：n均相，應澄明溶液； 非均相，藥物粒子應分散均勻，濃度應準確；n 口服 應外觀良好，口感適宜； 外用 應無刺激性；n 液體制劑應有一定的防腐能力，使用過程不霉變；n包裝容器應適宜， 方便患者攜帶和使用n溶解度是制備藥物制劑首先掌握的必要信息，也是直接影響藥物在體內(nèi)的吸收與藥影響藥物在體內(nèi)的吸收與藥物生物利用度物生物利用度的重要參數(shù)。1. 溶解度含義： solubility，在一定溫度下，在一定量溶劑中溶解的最大藥量。2. 溶解度表示方法溶解度表示方法（1）一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)；（2）1g藥物所需溶劑量（ml）：如1:1

6、0；1:100等；（Ch.P.）（3）Ch.P.七種“近似”提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶Ch.P.2010版 凡例注：可通過 The Merk Index 查詢?nèi)芙舛鹊壤砘瘏?shù)3. 溶解度測定方法nCh.P. 2010版： 稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，于252一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r，即視為完全溶解。n問題：溶解達平衡時間不確定；無法排除藥物的“解離”。（1）特性溶解度（intrinsic solubility） 固有溶解度，藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離不發(fā)生解離

7、或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度。 一個新藥的特性溶解度是首先應測定的參數(shù)； 口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml 就可能出現(xiàn)吸收問題。 75%是弱酸性藥物； 測定：應盡可能排除藥物的解離（弱酸藥物在酸性溶液中測定）。（2）平衡溶解度（表觀溶解度）n藥物的溶解度數(shù)值多為平衡溶解度；n測定：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖，轉(zhuǎn)折點，即為該藥物的平衡溶解度。n低溫（45）和體溫（37）兩種條件；n溶劑：0.9%NaCl、水、0.1mol/L HCl、pH7.4的緩沖

8、液；n注意：溫度和測試溫度應一致4. 影響藥物溶解度的因素n溶劑：相似相溶n晶型： 藥物廣泛存在多晶型現(xiàn)象； 同一化學結構藥物，結晶條件不同（溶劑、溫度、冷卻速度等），產(chǎn)生多晶型； 晶型不同，熔點、溶解度不同； 穩(wěn)定型：晶格排列緊密、分子間吸引力大、熔點高、溶解度小。 溶解度：無定形亞穩(wěn)定型 穩(wěn)定型n粒子大?。何⒎刍痭溫度：npH：n同離子效應：溶解度減小；如，許多鹽酸鹽藥物在0.9%NaCl中溶解度減小。5. 增加藥物溶解度的方法增加藥物溶解度的方法n制成鹽類： 可卡因 鹽酸可卡因 水楊酸水楊酸鈉 含羧基等酸性基團，可與NaOH、 KOH、 NaHCO3、乙二胺、二乙醇胺； 堿，可用酸制鹽；

9、n更換溶劑或使用潛溶劑（混合溶劑）潛溶劑（混合溶劑）；n加入助溶劑助溶劑；n使用增溶劑；n分子結構修飾；n其它制劑技術：固體分散體技術、包合技術等6. 溶解速度n含義：單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。n溶解過程：溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層，溶質(zhì)分子通過飽和層和溶液主體之間形成的擴散層，然后再對流作用下進入溶液主體內(nèi)。n Noyes-Whitney方程 溶出速度： dC/dt = KS(CS-C) S:溶出界面積 CS：固體表面藥物的飽和濃度 漏槽條件下 C 為0改善溶出速度方法：增大溶出面積：粉碎減小粒徑，崩解等；增大溶出速度常數(shù)：提高攪拌速度；提高藥物的溶解度：提高溫度、改變晶型、

10、制成固體分散物液體制劑的處方組成主藥附加劑溶劑/分散介質(zhì)如：維生素如：維生素C注射液注射液【處方】處方分析維生素C104g主藥依地酸二鈉0.05g絡合劑碳酸氫鈉49.0gpH調(diào)節(jié)劑亞硫酸氫鈉2.0g抗氧劑注射用水加至1000ml溶劑一、液體制劑常用“溶劑” 1. 1. 選擇依據(jù)：藥物性質(zhì)和醫(yī)療要求選擇依據(jù)：藥物性質(zhì)和醫(yī)療要求2. 2. 優(yōu)良優(yōu)良“溶劑溶劑”應具備應具備穩(wěn)定性：安全性：價廉易得，且具有防腐性。 n純化水：最常用n甘油：多外用；30%有防腐性，90%對皮膚有脫水作用和刺激性。n二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO) 3. 常用溶劑常用溶劑（1）極性溶劑 較強

11、的吸濕性，有大蒜臭味。 “萬能溶劑”n乙醇：無特殊說明，指95%乙醇（V/V)n1,2-丙二醇n聚乙二醇（PEG）（2）半極性溶劑 分子量20%有防腐性，50% 刺激皮膚（3）非極性溶劑n脂肪油品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。 外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。n液體石蠟有輕質(zhì)和重質(zhì)之分，易氧化。 前者多用于外用液體藥劑，亦可用于口服制劑；后者多用于膏劑、糊劑。 二二. 液體制劑常用附加劑液體制劑常用附加劑增溶劑助溶劑潛溶劑抗氧劑pH調(diào)節(jié)劑金屬離子絡合劑助懸劑等防腐劑矯味劑著色劑溶解性化學穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物穩(wěn)定性便于使用穩(wěn)定性1. 增溶劑增溶劑（solubilizer）n含義：具有增溶能力的表

12、面活性劑。被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。n增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。n增溶是某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程。n水為溶劑，增溶劑的HLB宜為1518n常用聚山梨酯類（吐溫，tween；USP名為Polysorbate）、聚氧乙烯脂肪酸酯類（賣澤，Myrij）2. 助溶劑（助溶劑（hydrotropy agent）n含義： 第三種物質(zhì)、形成絡合物、復鹽或締合物等n不是表面活性劑；藥物藥物助溶劑助溶劑碘KI、PVP咖啡堿苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、煙酰胺可可豆堿水楊酸鈉、苯甲酸鈉、煙酰胺茶堿二乙胺、煙酰胺、苯甲酸鈉鹽酸奎寧烏拉坦、尿素核

13、黃素苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、尿素、乙酰胺、烏拉坦藥物藥物助溶劑助溶劑安絡血水楊酸鈉、煙酰胺、乙酰胺氫化可的松苯甲酸鈉，鄰、對、間羥苯甲酸鈉，二乙胺，煙酰胺鏈霉素蛋氨酸、甘草酸紅霉素乙酰琥珀酸酯、維生素C新霉素精氨酸3. 潛溶劑（潛溶劑（cosolvent）n含義： 混合溶劑n水 + 乙醇、丙二醇、甘油、PEG等。4. 防腐劑（防腐劑（preservative）n 無菌制劑：“無菌檢查”，如注射劑；眼用制劑；用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的軟膏劑、乳膏劑、涂劑、涂膜劑、凝膠劑；用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍的氣霧劑和噴霧劑；用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑；用于手術、耳部傷口或耳膜穿孔的滴耳劑；用于手術或創(chuàng)傷的鼻用制劑

14、；沖洗劑。n 限菌制劑：“微生物限度檢查”，如口腔貼片、陰道片、陰道泡騰片、外用可溶片等局部用片劑；酊劑；栓劑；軟膏劑、乳膏劑、糊劑；糖漿劑；氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑；膜劑；口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑；散劑；耳用制劑；鼻用制劑；洗劑、灌腸劑；搽劑、涂劑、涂膜劑；凝膠劑；貼劑。n防腐劑：抑菌，抑制微生物生長發(fā)育n防腐措施防止污染（工藝）：環(huán)境、GMP添加防腐劑（處方）Ch.P2010微生物限度標準n防腐劑的種類： 酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽； 中性化合物類：三氯叔丁醇、聚維酮碘； 汞化合物類：硫柳汞、硝酸苯汞； 季銨化合物類：氯化苯甲烴胺、溴化十六烷銨、度米芬等。n防腐劑“分子型”才具

15、有防腐能力 應注意處方的pHn常用防腐劑：（1）對羥基苯甲酸酯類： 甲、乙、丙、丁酯；商品名為尼泊金； 丁酯抗菌能力最強，溶解度最??； 混合用，協(xié)同；常乙、丙合用（1:1）或乙、丁合用（4:1）； 酸性中強； 對霉菌效果好，對大腸桿菌作用強； 廣泛用于內(nèi)服液體制劑； 避免與PEG、吐溫合用（絡合）。（2）苯甲酸及苯甲酸納 酸性中抑菌效果好，pH4 防霉作用比尼泊金弱，防發(fā)酵比尼泊金強； 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%合用，防發(fā)霉和發(fā)酵最理想，特別適用于中藥液體制劑。（3）山梨酸和山梨酸鉀酸性中抑菌效果好，pH20%的乙醇；30%的甘油。5. 矯味劑矯味劑n甜味劑： 阿斯帕坦，適用于

16、糖尿病、肥胖；n芳香劑：n膠漿劑： 使味蕾感覺麻木，阿拉伯膠、CMC-Na，明膠、MC等；n泡騰劑 ： CO2能麻木味蕾6. 著色劑n紅：蘇木、甜菜紅、胭脂紅； 黃：姜黃、胡蘿卜素； 藍：松葉蘭、烏飯樹葉； 棕：焦糖7. 其它附加劑（穩(wěn)定劑） 抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑、止痛劑等。n含義和結構特點n分類n基本性質(zhì)n應用一、一、 含義和結構特征含義和結構特征u界面：兩相之間密切接觸的過渡區(qū)。u表面：密切接觸的兩相中，若其中一相為氣體，該界面稱為表面。 液體內(nèi)部分子受力均衡 表面分子受到垂直于表面而向內(nèi)的吸引力較大，使表面積盡量縮小。u表面張力：使表面積盡量縮小的力。 與溫度、所溶解物質(zhì)種

17、類、濃度有關u表面活性：降低表面張力。u表面活性劑：具有很強表面活性，使液體的表面張表面活性劑：具有很強表面活性，使液體的表面張力顯著降低的物質(zhì)力顯著降低的物質(zhì)。 表面活性劑分子占據(jù)表面，使原先表面分子受力趨向均衡。u結構特征：“兩親”物質(zhì)，不對稱性 親水基團：-OH，-COOH等 親油基團： 烷基、苯基 表面活性劑有很大的趨勢存在于液-氣兩相的表面上（低濃度時，在表面做定向排列，使得表面的濃度大于其在溶液內(nèi)部的濃度，稱為正吸附。） 正吸附的結果使溶液表面層的組成改變，這正是有表面活性劑存在時溶液表面張力急劇下降的根本原因。 非極性成分越大，表面活性越大。（820 碳） 并不是具有兩親結構的物

18、質(zhì)都是表面活性劑。處于分子兩端u 表面活性劑的作用原理： 由于其分子結構大都是長鏈的有機化合物，含有親水基團和親油基團，當被溶于水中時，在低濃度時幾乎被吸附于液體表面，其親水基團插入水中，親油基團向空中，從而改變了液體的表面張力。 二、種類n離子型離子型陰離子型：解離后活性部分活性部分為陰陰離子 肥皂類、硫酸化物、磺酸化物陽離子型兩性離子型n非離子非離子型型1. 陰離子型表面活性劑： （1）肥皂類（高級脂肪酸鹽） ： (RCOO-)n Mn+ R：C11C17，硬脂酸、油酸、月桂酸n 分類： 一價皂(鉀、鈉鹽；堿金屬皂)：O/W乳化劑乳化劑 二價或多價皂(鉛、鈣、鋁皂；堿土金屬皂)：不溶性皂，

19、W/O乳化劑 有機胺皂(三乙醇胺皂)： O/W乳化劑乳化劑n 性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸、鹽破壞。n 應用：具有一定的刺激性，只供外用。（2）硫酸化物類： n 通式：ROSO3-M+n 分類： 硫酸化油：硫酸化蓖麻油（土耳其紅油土耳其紅油)，無刺激的去污劑和潤濕劑去污劑和潤濕劑；代替肥皂洗滌皮膚代替肥皂洗滌皮膚 高級脂肪醇硫酸酯：十二烷基硫酸鈉（SDSSDS，也稱月桂醇硫酸鈉也稱月桂醇硫酸鈉SLSSLS)，十六烷基硫酸鈉（鯨蠟醇硫酸鈉）、十八烷基硫酸鈉（硬脂醇硫酸鈉）n 主要用作外用乳膏的乳化劑（刺激性）。 （3）磺酸化物： n 通式：RSO3-M+ n 分類： 脂肪族磺酸化物：二辛琥珀

20、酸磺酸鈉（阿阿洛索洛索-OT-OT，aerosol-OTaerosol-OT）； 烷基芳基磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉十二烷基苯磺酸鈉n性質(zhì)：黏度低；起泡、去污、分散油脂很強n應用：優(yōu)良的洗滌劑洗滌劑。2. 陽離子型表面活性劑（陽性皂）n結構：含有一個五價氮原子（季銨化物季銨化物）。 n特點：水溶性，毒性大（外用）、殺菌強毒性大（外用）、殺菌強。與陰離子藥物合用失活 n應用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術器械的消毒消毒。n代表：苯扎氯銨苯扎氯銨( (潔爾滅潔爾滅) ) 苯扎溴銨苯扎溴銨( (新潔爾滅新潔爾滅) ) 度米芬度米芬3. 兩性離子型表面活性劑: 具正負電荷 ，隨pH變化（酸性溶液中，陽離子

21、 殺菌；堿性溶液中 陰離子 起泡、去污）。適用于任何pH 天然： 卵磷脂：卵磷脂：磷酸型（陰）+季銨鹽（陽） 來源：大豆、蛋黃 特點：對熱敏感（不得60），可被酸堿酶水解 應用：乳化（O/W）能力很強，制備注射用乳劑及脂制備注射用乳劑及脂 質(zhì)體微粒制劑的主要輔料質(zhì)體微粒制劑的主要輔料。合成： 氨基酸型：羧酸鹽 + 季銨鹽或胺鹽 代表：TegoTego，殺菌強，毒性較?。ㄐ∮陉?，殺菌強，毒性較?。ㄐ∮陉?離子表面活性劑）離子表面活性劑） 甜菜堿型：羧酸鹽 + 季銨鹽 特點：易溶，在等電點時，也不沉淀。 4. 4. 非離子型表面活性劑非離子型表面活性劑 結構組成： 親水基團：甘油、聚乙二醇（聚氧乙

22、烯）、山梨醇 親油基團：長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基 “連接”：酯鍵、醚健。性質(zhì)： 安全:毒性、刺激性、溶血均較?。?穩(wěn)定；不受電解質(zhì)、pH影響； 應用廣泛（外用、內(nèi)服、注射）。 （1）脂肪酸甘油酯n脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯nHLB 34，W/O輔助乳化劑（2）蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯）n單酯、二酯、三脂、多酯；nHLB 513 ，表面活性弱，0/W乳化劑、分散劑（3）脂肪酸山梨坦脂肪酸山梨坦類 又名 聚山梨坦類聚山梨坦類，脫水山梨醇脂肪酸酯類 商品名司盤類司盤類 Span Span 或或 阿拉索阿拉索 arlacelsarlacels（為司盤較純的品種） 司盤司盤2020（HLB 8

23、.6)HLB 8.6)、4040、6060、6565、8080、8585（HLB 1.8)HLB 1.8) 親油親油 應用：應用： W/OW/O型乳化劑；型乳化劑； O/W型乳劑中，司盤20和司盤40常與吐溫配伍用作混合乳化劑；司盤60和司盤65適合在W/O乳劑中與吐溫配合使用。（4）聚山梨酯類聚山梨酯類 又名 聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，商品名吐溫吐溫類類 TweenTween） 有吐溫20（HLB 16.7）、40、60、80、85（HLB 11.0) 親水親水 應用：應用： O/WO/W型乳化劑、潤濕劑、分散劑、增溶劑型乳化劑、潤濕劑、分散劑、增溶劑（5）聚氧乙烯脂肪酸酯（賣澤賣澤Myr

24、j）： 通式：RCOOCH2(CH2O CH2)nCH2OH 因n不同，產(chǎn)品常用的有： Myri-45 -49 -51 -52 -53 親水，親水，O/W型乳化劑型乳化劑 代表：聚氧乙烯40硬脂酸酯（S-40、Myrij52），常用于增溶劑增溶劑、O/W乳膏的乳化劑乳膏的乳化劑、栓劑的基質(zhì)栓劑的基質(zhì)，可與卵磷脂配伍用作注射劑的乳化劑注射劑的乳化劑。（6）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又名 泊洛沙姆泊洛沙姆Poloxamer，商品名普郎尼克普郎尼克 Pluronic： 分子量 100010000，液體、半固體、固體 HLB 0.530 具多種優(yōu)良性能：乳化、潤濕、分散、起泡、消泡；栓劑的水溶性基質(zhì)

25、代表： Poloxamer 188（Pluronic F68），），O/W型乳化劑型乳化劑，目前極少數(shù)用于靜脈乳劑靜脈乳劑的合成乳化劑（天然的是卵磷卵磷脂脂），無毒、無抗原、無刺激、無致敏，化學性質(zhì)穩(wěn)定且不引起溶血等優(yōu)良性質(zhì)；用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性（7）聚氧乙烯脂肪醇醚產(chǎn)品有: 1）芐澤類芐澤類(Brij(Brij)：Brij-30 和-35，作O/W乳化劑；Brij-72 、 Brij-92 。2）平平加平平加O(PerogolO(Perogol O O)3）西土馬哥西土馬哥(Cetomacrogol(Cetomacrogol)4）埃莫爾弗埃莫爾弗(Em

26、lphor(Emlphor)三、基本性質(zhì)1. 1. 表面活性表面活性n表面活性劑在低濃度時，在表面形成單分子層，降低表面張力。n表面活性與濃度、分子結構、HLB等有關。2. 2. 形成膠束（締合膠體形成膠束（締合膠體 ）u膠束膠束（micelles)micelles)：表面活性劑在溶液中濃度達到一定值時，正吸附達到飽和，此時溶液的表面張力溶液的表面張力降到最低降到最低，表面活性劑分子開始轉(zhuǎn)入溶液中，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中穩(wěn)定分散，大小在膠體粒子范圍的締合體，稱為膠團或膠束。u臨界膠束濃度臨界膠束濃度（ critical micell concentration, CMCCMC）含義

27、：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度含義：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度（開始形成膠束時開始形成膠束時的表面活性劑的濃度）。 特點：CMC時，溶液的表面張力表面張力基本達到最低最低；且溶液的多種物理性質(zhì)，如摩爾導電、黏度、滲透壓、密度、光散射等急劇發(fā)生變化。 或者說，溶液物理性質(zhì)急劇發(fā)生變化時濃度即為該表面活性劑的CMC。 每種表面活性劑都有自己的CMC；疏水性越強，CMC越小，表面活性劑效能越高。u 膠束的特點：膠束中的分子與自由分子成動態(tài)動態(tài)平衡；大小處于膠體膠體范圍內(nèi)，0.0050.01m，小于可見波長，膠體溶液透明，是熱力學穩(wěn)定體系透明，是熱力學穩(wěn)定體系；u膠束的結構：3. 親

28、水親油平衡值（親水親油平衡值（HLB）n含義：h hydrophile-l lipophile b balance，表面活性劑中親水和親油基團對油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水親油性強弱的數(shù)值。 n數(shù)值范圍： 040，其中非離子表面活性劑HLB 0 20，即石蠟（完全親油）為0，聚氧乙烯為20。 以10為界限。nHLB 高，親水；HLB 低，親油。n HLB值的值的“應用應用”36 W/O型乳化劑（型乳化劑（HLB ） ；818 O/W型型乳化劑；1518 （1318） 增溶劑增溶劑；79 潤濕劑潤濕劑。n非非離子型表面活性劑的HLB值具有相加性：HLBab=(HLBaWa+HL

29、BbWb) / (Wa+Wb)4. 表面活性劑的增溶表面活性劑的增溶（1）膠束增溶n 含義：表面活性劑在水溶液中達到CMC后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。n膠束增溶體系是熱力學穩(wěn)定體系也是熱力學平衡體系。n在CMC以上，表面活性劑用量增加，膠束增加，增溶量也增加。n最大增溶濃度：MAC，表面活性劑用量為1g時增溶藥物達到飽和的濃度。nCMC越小，締合數(shù)越多，MAC越高。（2）溫度對增溶的影響影響膠束形成；影響溶質(zhì)溶解；影響表面活性劑的溶解度；起曇與曇點起曇與曇點 表面活性劑的溶解度溶解度通常隨溫度升高而增大。含義：聚氧乙烯型非離子

30、表面活性劑非離子表面活性劑的水溶液加熱到一定溫度一定溫度時，溶液由澄明變?yōu)闇啙?，冷后恢復澄明，溶液由澄明變?yōu)闇啙幔浜蠡謴统蚊?，也叫起濁也叫起濁?起曇時對應的溫度為曇點或濁點（曇點或濁點（cloud point），），是溫度的使用上限是溫度的使用上限。起曇現(xiàn)象可逆可逆；起曇現(xiàn)象是含有聚氧乙烯聚氧乙烯的非離子型表面活性劑特有特有現(xiàn)象。（吐溫類、賣澤類、芐澤類、西土馬吐溫類、賣澤類、芐澤類、西土馬哥、平平加哥、平平加O、艾莫爾弗、泊洛沙姆類、艾莫爾弗、泊洛沙姆類）n大多數(shù)聚氧乙烯表面活性劑的濁點在70100，tween80為94；n注意：加熱滅菌時加熱滅菌時的穩(wěn)定性 泊洛沙姆108、泊洛沙姆18

31、8常壓下觀察不到曇點，可滅菌?？耸宵c（卡拉菲特克氏點（卡拉菲特 點，點，Krafft點）點）n含義：當溫度升高到某點時，表面活性劑（主要是離子型）的溶解度急劇增加溶解度急劇增加，該溫度溫度稱為Krafft點點。n相對應的溶解度對應的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)。n是表面活性劑應用的溫度下限溫度下限。 krafft點越高，則點越高，則CMC越小越小。表面活性劑析出表面活性劑析出膠束溶液膠束溶液溶液狀態(tài)溶液狀態(tài)四、四、 生物學性質(zhì)生物學性質(zhì)n影響藥物吸收n毒性：陽離子陰離子 非離子 溶血 陰離子陽離子 非離子，吐溫類最小，可作為某些肌肉注射液中。n刺激性：非離子 最小五、五、

32、 應用應用1. 1. 增溶增溶u含義： 表面活性劑濃度超過表面活性劑濃度超過CMCCMC后，一些微溶性物些微溶性物質(zhì)質(zhì)在該表面活性劑的膠束溶液膠束溶液中的溶解度可顯溶解度可顯著增加著增加，形成澄明溶液，這種作用叫增溶。 增溶劑： 增溶質(zhì)：u代表：HLB 15151818，吐溫類、賣澤類，吐溫類、賣澤類u意義：增加難溶藥物的溶解度、穩(wěn)定性溶解度、穩(wěn)定性u特點：進入膠束的過程是自發(fā)自發(fā)過程，熱力學穩(wěn)定的均相透明均相透明溶液，是膠束的膠體膠體溶液，不是真溶液。u機理： 形成膠束，非極性藥物，鉆到膠束內(nèi)部而被增溶2. 乳化乳化 在油、水混合液中，加入表面活性劑后，表面活性劑分子定向排列在油與水的界面上

33、，使油-水界面張力降低，并并在分散相液滴的周圍形成了一層保護膜（乳化膜），防止了分散相相互碰撞時的聚結分并，這一過程稱為乳化，加入的表面活性劑叫作乳化劑。nHLB值，決定乳劑的類型 HLB值為38 W/O型乳化劑； HLB值816 O/W型乳化劑； 陰離子表面活性劑常做外用制劑乳化劑n每種被乳化的油，均有最適宜的HLB值，欲制成最穩(wěn)定的乳濁液，應選擇該油相所需的HLB值所對應的表面活性劑作用乳化劑。3. 潤濕劑(Wetters) nHLB值79，并有適宜溶解度的表面活性劑，可作潤濕劑使用。n應用：液體制劑 有利于藥物的分散；半固體制劑 游離喲藥物的穿透和釋放；固體制劑 有利于藥物的溶出。n起泡

34、劑起泡劑有較強的親水性和較高的較強的親水性和較高的HLBHLB；n消泡劑消泡劑是是HLBHLB值為值為1 13 3的親油性較強親油性較強的表面活性劑5. 5. 去污劑去污劑nHLB 1316 的表面活性劑，鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉等6 6、消毒劑和殺菌劑、消毒劑和殺菌劑 n陽離子陽離子表面活性劑:苯扎氯胺、苯扎溴胺n兩性離子表面活性劑:Tego MHG (十二烷基雙(氨乙基) -甘氨酸鹽酸鹽)， 又稱 Dodecin HCln少數(shù)陰離子表面活性劑:甲酚皂、甲酚磺酸鈉n原理：與細菌生物膜蛋白質(zhì)作用使之變性。n應用：皮膚、傷口、粘膜、器械和環(huán)境消毒。第四節(jié)第四節(jié) 溶液溶液型型液體制劑液體制劑 n

35、含義：溶解 均相n內(nèi)服或外用n包括：溶液劑芳香水劑糖漿劑酊劑醑劑甘油劑高分子溶液劑低分子溶液劑n含義n內(nèi)服或外用；n處方： 主藥 溶劑：水、乙醇 附加劑：助溶劑、抗氧、矯味、著色； n制備溶解法稀釋法：配成高濃度，臨用前稀釋化學反應法u 溶解法n工藝流程： 稱量溶解過濾質(zhì)量檢查包裝n 注意 先加1/23/4量溶劑； 溶解 順序：先 附加劑 后 主藥，先難溶后易溶； 溶解度小、慢的藥物，粉碎、加熱、助溶、增溶 易氧化藥物，放冷、加抗氧劑 揮發(fā)性藥物，最后加 應濾過，從濾器加溶劑至全量。例：復方碘溶液【處方】碘50g碘化鉀100g純化水加至1000mL【處方分析】KI，助溶劑【制法】 取KI，加入

36、100mL純化水溶解，配成濃溶液； 加入I2攪拌使溶解； 再加入純化水至全量。二. 糖漿劑1. 含義 糖漿劑：含藥物的濃蔗糖水溶液。含蔗糖量45% （g/ml）。2. 特點： 易服用，受兒童歡迎； 滲透壓大，本身防腐； 注：濃度低的蔗糖溶液，易繁殖微生物，應添加防腐劑。3. 分類 單糖漿： 純蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85% （g/ml）或64.7% （g/g）。 不含任何藥物；用于制備含藥糖漿，還可用于矯味劑和助懸劑等。 矯味糖漿：如橙皮糖漿、姜糖漿； 主要用于矯味、助懸 藥物糖漿：如磷酸可待因糖漿 用于治療4. 制法（1）溶解法n熱溶法：注意：據(jù)藥物的耐熱性，適當溫度加入藥物； 通過濾器加

37、水至全量； 分裝于滅菌過的容器中；30下貯存。放冷后，加藥物n冷溶法：用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。（2）混合法：廣泛使用 含義：含藥溶液與單糖漿均勻混合制備。 制備的含藥糖漿含糖量較低，應注意防腐。5. 質(zhì)量要求三. 芳香水劑（aromatic waters）n芳香水劑： 芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液。n濃芳香水劑： 用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。n露劑： 含揮發(fā)性成分的飲片用水蒸氣蒸餾法制成的芳香水劑。n用途： 制劑的溶劑或矯味劑，也可單獨做藥用。四. 酊劑（tincture）n含義：藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄明液體制劑，也可用流浸膏稀釋而

38、成。n含有毒性藥的酊劑，每100ml應相當于原飲片10g；其它酊劑，每100ml相當于原飲片20g。n應檢查乙醇量（乙醇量（30% ml/ml）；n口服酊劑應檢查甲醇量，照“甲醇量檢查法”五. 醑劑（spirits）n含義：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液n藥物 510%，乙醇 6090%n用于制備芳香水劑的藥物一般均可制成醑劑六. 甘油劑n 含義：藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。n 口腔、耳鼻喉科n 吸濕性大第六節(jié) 高分子溶液劑（polymer solutions)1. 概述n含義：親水性高分子溶液劑（膠漿劑）：水為溶劑非水性高分子溶液劑：溶劑為“非水”n特點分子狀態(tài)分散；均相；熱力學穩(wěn)定；2.

39、 高分子溶液的性質(zhì)（1）荷電性： 基團解離（2）滲透壓 親水高分子溶液有高滲透壓（與溶膠的不同點）（3）黏度與分子量 分子量104 分子量越大，黏度越大（4）穩(wěn)定性及影響因素n促進溶液穩(wěn)定 存在“水化膜” ：是穩(wěn)定的主要原因： 高分子含有大量親水基，能與水形成水化膜 “荷電” 相互排斥： 基團解離，帶點，互相排斥 因此，向溶液中加入少量電解質(zhì)，不會因為反離子破壞水化膜，影響其穩(wěn)定性。n 引起高分子聚結沉淀（不穩(wěn)定因素）水化膜破壞：鹽析（大量電解質(zhì)）、脫水劑電性中和聚結：相反電荷高分子溶液混合陳化：自然放置，自發(fā)聚結絮凝：鹽類、pH、絮凝劑、射線等的影響，高分子聚結沉淀（5）膠凝性n凝膠：親水性

40、高分子溶液，如明膠水溶液、瓊脂水溶液，在溫熱條件下為粘稠性流動液體，溫度降低時，高分子溶液形成網(wǎng)狀結構，分散介質(zhì)水被全部包含在網(wǎng)狀結構中，形成不流動的半固體狀物，稱為凝膠。如軟膠囊的囊殼。n膠凝：形成凝膠的過程。n干膠：凝膠失去網(wǎng)狀結構中的水分時，體積縮小，形成的干燥固體。3. 高分子溶液的制備n溶解過程（膠溶）緩慢，存在兩個階段 有限溶脹 無限溶脹 （自然放置，時間長） （攪拌或加熱）n注意：應根據(jù)高分子溶解特性，當高分子剛與溶劑接觸時，就必須通過適當方法先使顆粒分必須通過適當方法先使顆粒分散、潤濕和分離散、潤濕和分離，否則易于聚結成團，不利于顆粒溶脹。n快速配制高分子溶液 先分散先分散，再

41、溶脹再溶脹，然后溶解然后溶解 PVA 、CMC-Na容易溶于熱水 應先用冷水潤濕及分散，然后加熱使其溶脹、溶解 HPMC 、MC容易溶于冷水 先用8090的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、溶解 胃蛋白酶、蛋白銀等高分子藥物，則需先將其撒于水面，自然溶脹后，再攪拌形成溶液。 如果撒于水面立即攪拌，則形成團塊。 sols）一. 概述1. 定義：溶膠劑(sols，疏水膠體)：固體藥物的微細粒子分散在水中形成的非均相分散體系，又稱疏水膠體溶液。 粒子大?。?100nm，透明，但實際具有相界面。2. 特點：特點：多分散相（盡管透明）。多分散相（盡管透明）。 熱力學不穩(wěn)定熱力學不穩(wěn)定聚結后

42、不易再分散（不可逆）；聚結后不易再分散（不可逆）；黏度、滲透壓小，擴散慢；黏度、滲透壓小，擴散慢；丁達爾現(xiàn)象明顯；丁達爾現(xiàn)象明顯；少量電解質(zhì)就可產(chǎn)生鹽析。少量電解質(zhì)就可產(chǎn)生鹽析。(一) 溶膠雙電層結構n由于吸附或電離，溶膠粒子帶有電荷。n吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構成。n擴散層：由少數(shù)擴散到溶液中的反離子構成。n雙電層(electric double layer)亦稱擴散雙電層，即帶相反電荷的吸附層和擴散層。n-電勢(zeta-potential)即雙電層之間的電位差。(Ag I )m n I- (n- x) K+ x- x K+膠核被吸附離子反離子1. 光學性質(zhì)：丁鐸爾效應，光散射產(chǎn)生

43、2. 電學性質(zhì)：電泳、電滲3. 動力學性質(zhì)：布朗運動布朗運動 ，膠粒受不同方向溶劑分子撞擊造成(二) 溶膠的性質(zhì)4. 穩(wěn)定性：n熱力學不穩(wěn)定：表現(xiàn)為“分散，高表面自由能，自自發(fā)聚結發(fā)聚結降低表面自由能的趨勢”； 但膠粒帶電產(chǎn)生靜電斥力，以及膠粒帶電所形成的水化膜，阻止其聚結n動力學不穩(wěn)定：表現(xiàn)為重力沉降，但布朗運動減緩其沉降。n 不利因素： 溶膠劑的穩(wěn)定性依賴于膠體微粒的電位存在和膠體微粒的電位存在和布朗運動布朗運動。（靜電斥力、水化膜、布朗運動） 電解質(zhì)：溶膠劑對電解質(zhì)非常敏感非常敏感。相反電荷的溶膠： 向溶膠劑中加入足夠數(shù)量天然的或合成的親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)

44、定性，這種膠體稱為保護膠體。 若量太少，架橋，膠粒聚結沉降敏化作用1. 分散法： 機械分散： 脆而易碎的藥物，膠體磨膠體磨 膠溶法(解膠法) 將聚集起來的粗粒重新分散 超聲分散法2. 凝聚法： 物理凝集法 改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解凝集成溶膠。化學凝集法 借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應制備溶膠。1. 含義2. 下列情況宜制成混懸劑：n溶解度??；n水中易水解或有異味難以服用；n為使藥物產(chǎn)生緩釋作用產(chǎn)生緩釋作用，或使難溶藥物在胃腸道表面高度分散。 毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。3. 質(zhì)量要求n微粒細且均勻；n微粒沉降緩慢，且沉降后不應結塊，輕搖能迅速均勻分散；口服混懸劑，在標簽上

45、應注明“用前搖勻”二. 混懸劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性1. 物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性n熱力學不穩(wěn)定熱力學不穩(wěn)定：表現(xiàn)為“分散，高表面自由能，自自發(fā)聚結發(fā)聚結降低表面自由能的趨勢?！眓動力學不穩(wěn)定動力學不穩(wěn)定：表現(xiàn)為“重力重力沉降到底部，聚結聚結，不能再分散”（顆粒較大，Brown運動不能克服）。2. 化學穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性 降低溶解度可增加化學穩(wěn)定性降低溶解度可增加化學穩(wěn)定性3. 生物學穩(wěn)定性生物學穩(wěn)定性 加防腐劑加防腐劑1. 混懸劑的混懸劑的物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性（2）微粒荷電、絮凝與反絮凝（3）微粒長大（4）晶形轉(zhuǎn)化（5）分散相的濃度和溫度（6）流變性（1）微粒沉降u Stokes 定律u 減小沉降速度的方

46、法（1）微粒沉降nStokes 定律 沉降速度與微粒半徑、密度差成正比；與分散介質(zhì)黏度成反比。n 減小沉降速度方法（增加動力學穩(wěn)定性） 減小微粒半徑最有效 加入助懸劑：增加了黏度；減小了密度差；微粒吸附助懸劑分子增加親水性（2）微粒荷電、絮凝與反絮凝n電位n微粒與微粒間的排斥力和吸引力引力稍引力稍大于斥大于斥力，最力，最佳距離，佳距離，絮凝絮凝斥力最大斥力最大微粒無法微粒無法聚集，非聚集，非絮凝絮凝強烈吸引強烈吸引結餅結餅n絮凝 熱力學不穩(wěn)定，微粒本身有聚結趨勢，以降低表面自由能，但，由于微粒荷電，有斥力，阻礙聚結。 加入適當?shù)碾娊赓|(zhì)，使電位降低，斥力減小。當電位減小到一定程度后，微粒形成疏松

47、的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。 混懸微粒形成疏松聚集體的過程成為絮凝；加入的電解質(zhì)成為絮凝劑。電位 2025mvn反絮凝 向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)（ 電位升高，微粒間的斥力增加），使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)。 加入的電解質(zhì)成為反絮凝劑。同一電解質(zhì)可以是絮凝劑，也可是反絮凝劑，只是用量不同。枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽等。（3）微粒長大）微粒長大n混懸劑中微粒大小不可能完全一致；n粒徑7時，膨脹性更高，黏度更高，助懸效果更好。 外用觸變膠 凝膠和溶膠恒溫轉(zhuǎn)變凝膠和溶膠恒溫轉(zhuǎn)變，靜置時形成凝膠防止微粒沉降，振搖時變?yōu)槿苣z有利于倒出。 2%的單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。（2）

48、潤濕劑）潤濕劑n 含義：增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性，以產(chǎn)生較好分散效果的附加劑。n 降低界面張力和接觸角n HLB 79的表面活性劑，聚山梨酯類（吐溫）、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、泊洛沙姆等。（3）絮凝劑）絮凝劑n 常用： 枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽四四. 混懸劑的制備混懸劑的制備1. 分散法n將固體藥物粉碎成符合混懸劑要求的微粒，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑。 加液研磨法、水飛法2. 凝聚法n 通過物理或化學過程，使分子、離子狀態(tài)藥物凝聚成不溶性微粒 ，制成混懸劑（1）加液研磨法）加液研磨法n 藥物粉碎時加入適量液體進行研磨；n 加液，硬度減低，粉碎更細，微粒可達0.15m（，干磨5

49、50m）；n 加液量 通常一份藥物加0.40.6份液體；n加液研磨可使用處方中的液體；n對于疏水性藥物，應先將其與潤濕劑研磨，再與其他液體研磨，最后加其余液體至全量。（2）水飛法）水飛法n 即將藥物加適量的水研磨至細，再加入大量水攪拌，靜置，傾出上層液體，殘留的粗粒再加水研磨，如此反復，直至符合混懸劑的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得。n 水飛法可使藥物粉碎到極細程度；n 適用于質(zhì)硬或貴重藥物。復方硫磺洗劑凝聚法化學凝集法 兩種或兩種以上的化合物發(fā)生化學反應而生成不溶性的藥物而制成的混懸劑。如胃腸透視用的硫酸鋇。 要點：化學反應稀溶液中進行；同時應急速攪拌。 物理凝

50、集法(微粒結晶法) 藥物+適當溶劑熱飽和溶液另一種泠溶劑析晶沉降物混懸于分散介質(zhì)中即得；可得到10m以下的結晶為8090%的混懸液。 如醋酸可的松滴眼劑：醋酸可的松+氯仿汽油析晶沉降物濾過，真空干燥混懸于水中即得。五、混懸劑的質(zhì)量評價五、混懸劑的質(zhì)量評價n微粒大小微粒大小的測定：影響制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度n沉降體積比沉降體積比：沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。0.9 比較兩種混懸劑的穩(wěn)定性，評價助懸劑、絮凝劑的效果、評價處方設計n沉降物再分散沉降物再分散實驗： 優(yōu)良的混懸劑，貯存后，振搖后，沉降物應很快分散。 均勻性 分劑量的準確性n絮凝度絮凝度的測定 絮凝度是比較混懸劑絮

51、凝程度混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用下式表示： = F / F F-加入絮凝劑后混懸劑的沉降體積比；F -去絮凝混懸劑的沉降體積比。值愈大,絮凝效果愈好。絮凝度表示由絮凝所引起的沉降物體積增加的倍數(shù)，例如，絮凝混懸劑的F值為0.75，非絮凝混懸劑的F值為0.15，則=5.0，說明絮凝混懸劑沉降體積比是非絮凝混懸劑沉降體積比的5倍。n流變學測定 主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學性質(zhì)。 若為觸變流動、塑性觸變流動和假塑性觸變流動，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。第九節(jié)第九節(jié) 乳劑乳劑一、 概述1.含義含義：也稱乳濁液，兩種互不相溶

52、液體的混合，其中一相以小液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。 小液滴：分散相、內(nèi)相、不連續(xù)相另一相：分散介質(zhì)、外相、連續(xù)相2. 組成組成：u基本組成：u其他：防腐劑、調(diào)味劑 水相 （W） 油相（O） 乳化劑：防止油水分層的穩(wěn)定劑基本型基本型O/WW/O3. 乳劑的種類種類復合型復合型W/O/W O/W/O內(nèi)相內(nèi)相外相外相內(nèi)相內(nèi)相外相外相水包油水包油油包水油包水水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油 O/WO/W型乳劑型乳劑W/OW/O型乳劑型乳劑外觀外觀乳白色乳白色近似油狀色近似油狀色稀釋稀釋可用水稀釋可用水稀釋可用油稀釋可用油稀釋導電性導電性導電導電不導電或不導電或幾乎不導

53、電幾乎不導電水溶性顏料水溶性顏料外相染色外相染色內(nèi)相染色內(nèi)相染色油溶性顏料油溶性顏料內(nèi)相染色內(nèi)相染色外相染色外相染色小于可見波長的1/4，屬于膠體分散范圍，透明液體透明液體。液滴大小大滴1m0.11m0.050.1m0.05m外觀可分辨的兩相白色乳狀液藍白色乳狀液灰色半透明液透明液液滴大小與乳劑外觀的關系4. “物理學物理學”特征特征n 熱力學不穩(wěn)定體系聚集n 動力學不穩(wěn)定體系沉降或漂浮5. 劑型特點：液滴的分散度高吸收快、藥效好，生物利用度高；油性藥物的乳劑計量準確，服用方便；O/W型乳劑可掩蓋不良味道；外用乳劑改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快、有靶向性；靜脈營養(yǎng)乳劑

54、，是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分。二、乳劑形成機理1. 降低表面張力：n 加入乳化劑意義： 降低表面張力； 乳劑制備時消耗的能量減少，甚至用簡單的振搖或攪拌的方法，就可制成穩(wěn)定的乳劑。n 選擇適宜的乳化劑，是制備穩(wěn)定乳劑的必要條件。2. 形成牢固的形成牢固的乳化膜乳化膜：屏障，阻止乳滴的合并：屏障，阻止乳滴的合并單分子乳化膜： 表面活性劑類（強），降低表面張力；同時，由于荷電產(chǎn)生斥力，阻止聚集 穩(wěn)定性不如親水高分子多分子乳化膜： 親水性高分子化合物，不降低表面張力，形成堅固的多分子乳化膜，且膜的厚度大，阻止聚集；同時，增加連續(xù)相黏度。 如阿拉伯膠固體粉末乳化膜：小于分散液滴的固體粉末可同時被水和

55、油潤濕，吸附在界面上。 硅皂土 氫氧化鎂三、決定乳劑類型的因素1. 乳化劑的類型及其HLB值（主要因素） 表面活性劑：親水，則降低水的界面的表面張力，乳化膜向油的界面彎曲，形成O/W親水性高分子：形成O/W 固體粉末，接觸角， 90時形成O/W型乳劑 膜膜水水 油油 水水 油油 水水 油油界面吸附膜示意圖HLB值大值大 HLB值小值小2. 相容積比n含義：油、水兩相的容積之比。n4060%較穩(wěn)定，60%易合并或轉(zhuǎn)相3. 制備方法水相慢慢加入油相 W/O兩相共研，易 O/W四四. 乳劑的處方組成乳劑的處方組成n水相n油相n乳化劑n附加劑 輔助乳化劑 防腐劑 抗氧劑 矯味劑1. 處方的擬定處方的擬

56、定n乳劑類型的確定n 油相的選擇 （O ？） 連續(xù)相體積大于分散相體積n 乳化劑的選擇混合乳化劑 乳化劑HLB=混合乳化劑 據(jù)乳劑的類型、給藥途徑等選擇n 選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑（抗氧劑）2. 輔助乳化劑輔助乳化劑n含義：與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。n 作用：乳化能力弱，但能提高乳劑的黏度，并能增強乳化膜的強度，防止乳滴合并。n 類型： 增加水相黏度：MC、CMC-Na、HPC、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、果膠、皂土； 增加油相黏度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。3. 抗氧劑抗氧劑n水相：亞硫酸鹽類、抗壞血酸等。n油相： 沒食子酸丙酯 抗壞血酸棕櫚酸酯

57、 叔丁基對羥基茴香醚（BHA） 二丁基羥基甲苯（BHT）4. 乳化劑（1）. 乳化劑的基本要求：有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力； 形成牢固的乳化膜；有一定的生理適應能力：無毒，無刺激性，（口服、外用、注射給藥）；受各種因素的影響小。（2）. 乳化劑的種類 表面活性劑表面活性劑類類： 陰離子：用于外用乳劑 O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型：硬脂酸鈣非離子型： W/O型： span類 O/W型： tween類 Myrij Brij PoloxamerHLB值決定乳劑類型 816 O/W，38 W/O 天然乳化劑天然乳化劑n用于制備O/W，穩(wěn)定性好

58、，需加入防腐劑阿拉伯膠(acacia) 西黃蓍膠(tragacanth) 明膠(gelatin)杏樹膠(almond) ：可作為阿拉伯膠代用品；卵黃固體粉末類固體粉末類n微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。n接觸角決定乳劑型n90則形成W/O型乳劑： 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、 炭黑等。（3）. 乳化劑的選擇 據(jù)給藥途徑 ：u 口服：必須無毒、無刺激；能形成O/W，選用天然親水性高分子或tween類u 外用：無刺激的表面活性劑及固體粉末類；不用親水性高分子（形成干膜）u 注射用：無毒 無刺激 無致敏 無溶血 肌注：非離子型，tween 靜脈注射（O/W）：卵磷脂、polo

59、xamor 188、 聚氧乙烯氫化蓖麻油 乳化劑的混合使用u調(diào)節(jié)，使得到適宜的HLB；u改善乳化膜的牢固性；u增加乳劑的黏度，提高乳劑穩(wěn)定性；u陰離子乳化劑與陽離子乳化劑不能混合用五五. . 乳劑的制備乳劑的制備1. 油中乳化劑法：干膠法 （乳化劑（膠）+油）+水 初乳+水 乳劑 膠為阿拉伯膠時， 油（植物油）：水：膠=4:2:1 油（揮發(fā)油）：水：膠=2:2:1 油（液體石蠟）：水：膠=3:2:12. 水中乳化劑法：濕膠法 （ 乳化劑（膠）+水）+油 初乳+水 乳劑研勻3. 新生皂法：4. 兩相交替加入法：乳化劑用量較多時，向乳化劑中每次少量交替加入水或油，邊加邊攪拌。 天然膠類、固體粉末乳

60、化劑5. 機械法6. 乳劑中藥物的加入方法n藥物溶解于油，可先將藥物溶于油相，再制備乳劑；n藥物溶解于水，可先將藥物溶于水相，再制備乳劑；六六. 乳劑的穩(wěn)定性乳劑的穩(wěn)定性u含義：放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析u 主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）u特點界面膜、乳滴大小沒變可逆過程（輕搖即能恢復）u 減少分層的方法：減小乳滴粒徑；增加連續(xù)相的黏度1. 分層n含義：乳滴發(fā)生可逆的聚集n主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑 電位降低 （乳滴間的相互作用力）n特點：液滴大小和乳化膜保持不變，可逆過程（輕搖即能恢復）；是合并的前奏；絮凝，限制了乳滴的移動并產(chǎn)生網(wǎng)狀結構，使乳劑處于高粘度狀態(tài)，有利于