伏立康唑注射液說明書

1、注射用伏立康唑藥品名稱:通用名稱：注射用伏立康唑英文名稱：Voriconazole for Injection商品名稱：威凡成份:本品主要成份為伏立康唑。適應(yīng)癥:本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：§ 治療侵襲性曲霉病。§ 治療非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥。§ 治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染 (包括克柔念珠菌)。§ 治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。§ 本品應(yīng)主要用于治療患有進(jìn)展性、可能威脅生命的感染的患者。用法用量:本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至不高于5mg/ml的濃度。靜脈滴注速度最快

2、不超過每小時(shí)3mg/kg，每瓶滴注時(shí)間須1至2小時(shí)。伏立康唑粉針劑不可用于靜脈推注。使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂應(yīng)予以糾正 (參見【注意事項(xiàng)】)。本品禁止和其它靜脈藥物在同一輸液通路中同時(shí)滴注。即使是各自使用不同的輸液通路，本品禁止和血制品或短期輸注的電解質(zhì)濃縮液同時(shí)滴注。使用本品時(shí)不需要停用全腸外營(yíng)養(yǎng)，但需要分不同的靜脈通路滴注。本品另有規(guī)格為50mg和200mg的片劑和40mg/ml干混懸劑。成人用藥1. 靜脈滴注和口服的互換用法無論是靜脈滴注或口服給藥，首次給藥時(shí)第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)

3、態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高 (96%，參見【藥代動(dòng)力學(xué)】)，所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細(xì)劑量見下表2. 序貫療法靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療，此時(shí)口服給藥無需給予負(fù)荷劑量，因?yàn)榇饲办o脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：3. 療程療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個(gè)月。4. 劑量調(diào)整在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時(shí)調(diào)整藥物方案，參見【不良反應(yīng)】和【注意事項(xiàng)】。靜脈給藥：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg靜脈滴注，可減為每日2次，每次3mg/kg。

4、與苯妥英或利福布汀合用時(shí)，建議伏立康唑的靜脈維持劑量增加為每日靜脈滴注2次，每次5mg/kg，參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】。伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)，伏立康唑的維持劑量應(yīng)當(dāng)增加到400mg，每12小時(shí)1次，依非韋倫的劑量應(yīng)當(dāng)減少50%，即減少到300mg每日1次。停用伏立康唑治療的時(shí)候，依非韋倫應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到其最初的劑量。參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】?？诜o藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg;體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次2

5、00mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。與苯妥英合用時(shí)，伏立康唑的口服維持劑量應(yīng)從200mg每日兩次，增加到400mg每日兩次 (體重小于40kg的患者劑量應(yīng)從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次) 。參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】。與利福布汀合用時(shí)，伏立康唑的口服維持劑量應(yīng)從200mg每日兩次，增加到350mg每日兩次 (體重小于40kg的患者劑量應(yīng)從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次) 。參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】。老年人用藥老年人應(yīng)用本品時(shí)無需調(diào)整劑量。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。腎功能損害者用藥腎功能障礙對(duì)本品口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。

6、因此，腎功能輕度減退至重度減退的患者應(yīng)用本品均無需調(diào)整劑量。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。中度到嚴(yán)重腎功能減退 (肌酐清除率<50ml/min) 的患者應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)血液透析清除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。肝功能損害者用藥急性肝損害者 (谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GPT

7、和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GOT增高) 無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否有進(jìn)一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者 (Child-PughA和B) 伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。目前尚無重度肝硬化患者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究。有報(bào)道本品與肝功能化驗(yàn)異常增高和肝損害的體征 (如黃疸) 有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能損害的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊。當(dāng)利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用。肝功能損害的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)藥物毒性。參見【不良反應(yīng)】。兒童用藥因?yàn)榘踩院陀行詳?shù)據(jù)尚不充分，不推薦2歲以下兒童使用本品。 (參見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】部分)2歲到<

8、12歲的兒童中推薦的維持用藥方案如下：尚未對(duì)肝功能或腎功能不全的2歲到<12歲的兒童患者應(yīng)用本品進(jìn)行研究。參見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】。如果兒童患者不能耐受7mg/kg每日2次的靜脈用藥，根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析和以往的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以考慮從7mg/kg減量到4mg/kg每日2次。這個(gè)劑量相當(dāng)于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。參見【用法用量】中成人用藥。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次4mg/kg，12例(55%)患者治療有效。青少年(12到16歲)本品在青少年中的用藥劑量應(yīng)同成人。在治療性研究中，對(duì)伏立

9、康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究很少。靜脈制劑配制方法1. 溶解未使用的產(chǎn)品或廢棄材料應(yīng)按當(dāng)?shù)匾?guī)定進(jìn)行處理。伏立康唑粉針劑使用時(shí)先用19ml注射用水溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的濃度為10mg/ml。推薦使用標(biāo)準(zhǔn)20ml注射器 (非自動(dòng)化注射器)，以保證在稀釋時(shí)量取準(zhǔn)確劑量 (19ml) 的注射用水。如果瓶?jī)?nèi)真空無法將稀釋劑吸進(jìn)粉針劑瓶，則棄去此瓶。稀釋后搖動(dòng)藥瓶直至藥物粉末溶解。本產(chǎn)品僅供單次使用，未用完的溶液應(yīng)當(dāng)棄去。只有清澈、無顆粒的溶液才能使用。用藥時(shí)，已溶解好的濃縮液按所需量加到推薦的、相容的稀釋液中 (見下述)，最終配成含量為0.5-5mg/ml的伏立康唑溶液。2. 稀釋伏立

10、康唑必須以不高于5mg/mL的濃度滴注，滴注時(shí)間須1-2小時(shí)。因此，濃度為10mg/mL的伏立康唑應(yīng)進(jìn)一步稀釋 (可以作為稀釋劑的溶液見下文)：1. 根據(jù)患者體重，計(jì)算稀釋10mg/mL伏立康唑濃縮液的所需體積 (見表1)2. 為加入所需體積的伏立康唑濃縮液，需從輸注袋或輸注瓶中吸掉和棄去至少同樣體積的稀釋劑。當(dāng)加入10mg/mL伏立康唑濃縮液時(shí)，輸注袋或輸注瓶中剩余的稀釋劑應(yīng)可使藥物的最終濃度介于0.5mg/mL和5mg/mL之間。3. 使用合適體積的注射器和無菌技術(shù)，從相應(yīng)數(shù)量的伏立康唑粉針劑瓶中吸取所需體積的伏立康唑濃縮液，加入輸注袋或輸注瓶中。棄去未用完的粉針劑瓶。伏立康唑最終配制溶液

11、的靜脈滴注速度最快不超過每小時(shí)3mg/kg，滴注時(shí)間須1至2小時(shí)。注射用伏立康唑?yàn)闊o防腐劑的單劑無菌凍干粉劑。因此，從微生物學(xué)的角度，稀釋后必須立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存的時(shí)間和條件將由使用者負(fù)責(zé)，保存在2到8的溫度下，除非是在嚴(yán)格控制的、經(jīng)過驗(yàn)證的無菌條件下進(jìn)行溶解的，否則保存時(shí)間不得超過24小時(shí)。伏立康唑可以采用下列注射液稀釋：9mg/ml(0.9%)的氯化鈉注射液復(fù)方乳酸鈉注射液5%葡萄糖和復(fù)方乳酸鈉注射液5%葡萄糖和0.45%氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化鉀的5%葡萄糖注射液0.45%氯化鈉注射液5%葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液伏立康唑與其他溶液的相容性尚

12、不清楚。參見【配伍禁忌】。如溶液和容器的情況許可，使用前需對(duì)注射液用肉眼進(jìn)行不溶性微粒和色澤進(jìn)行檢查。配伍禁忌本品禁止和其它藥物，包括腸道外營(yíng)養(yǎng)劑 (如Aminofusin 10% Plus) 在同一靜脈輸液通路中同時(shí)滴注。伏立康唑與Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4儲(chǔ)存24小時(shí)后可產(chǎn)生不溶性微粒。本品滴注結(jié)束后，其靜脈輸液通路可能可用于其它藥物的滴注。血制品和短期輸注的電解質(zhì)濃縮液：開始伏立康唑治療前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥 (參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】部分) 。即使是各自使用不同的輸液通路，本品禁止和血制品或短期輸注的電解質(zhì)濃縮液同時(shí)滴注

13、。全腸外營(yíng)養(yǎng)液：使用本品時(shí)不需要停用全腸外營(yíng)養(yǎng)，但需要分不同的靜脈通路滴注。如果通過多腔管進(jìn)行滴注，全腸外營(yíng)養(yǎng)需要使用與本品不同的端口。本品禁止用4.2%碳酸氫鈉溶液稀釋。該稀釋劑的弱堿性可使本品在室溫儲(chǔ)存24小時(shí)后輕微降解。雖然稀釋后的伏立康唑溶液推薦冷藏，但仍不推薦使用4.2%的碳酸氫鈉注射液作為稀釋劑。本品與其它濃度碳酸氫鈉溶液的相容性尚不清楚。不良反應(yīng):總體情況在治療研究中最為常見的不良事件（所有原因）為視覺障礙（18.7%）、發(fā)熱（5.7%） 、惡心（5.4%） 、皮疹（5.3%） 、嘔吐（4.4%） 、寒戰(zhàn)（3.7%） 、頭痛（3.0%） 、肝功能檢查值升高（2.7%） 、心動(dòng)過速

14、（2.4%） 、幻覺（2.4%） 。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能檢驗(yàn)值增高、皮疹和視覺障礙。在成人中進(jìn)行的臨床研究以下表格中的數(shù)據(jù)來源于 1655 例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV 患者，以及非中性粒細(xì)胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者和參加非治療研究的患者。這些患者中男性占 62%，平均年齡 46 歲（11 90 歲，其中 12 18歲的患者 51例），白種人占 78%，黑種人占 10 %。561 例患者伏立康唑的療程超過 12周， 136 例療程超過 6 個(gè)月。表 2. 總結(jié)了

15、所有伏立康唑治療的研究人群，包括研究 307/602 和研究 608， 或研究 305，發(fā)生率2%的不良事件，以及發(fā)生率<2% 的受到關(guān)注的不良事件。研究307/602 中，381 例急性侵襲性曲霉病患者分別給予伏立康唑（196 例）和兩性霉素B（185 例），之后繼以其他已市售的抗真菌藥物治療。伏立康唑組因不良事件停止給藥的發(fā)生率為21.4% （42/196 例患者） 。研究608 中，403 例念珠菌血癥患者分別接受伏立康唑（272 例）和二性霉素 B 繼予氟康唑序貫治療（131 例），比較兩者療效。伏立康唑組 272 例患者中因不良事件停止給藥的發(fā)生率為 19.5%。研究 305

16、評(píng)價(jià)了伏立康唑口服（200 例）和氟康唑（191例）口服治療食道念珠菌病的療效。研究 305 中伏立康唑組因不良事件停止給藥的發(fā)生率為7% （14/200 例患者） 。這些研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常將在后面的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查中討論。表1 治療中發(fā)生的不良事件 （所有治療研究中包括研究307/602608 合并分析和研究305 ，伏立康唑組發(fā)生率2%的不良事件，以及發(fā)生率<2% 的受到關(guān)注的不良事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明）其他較為少見的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治療的患者（N =1655 ）中的發(fā)生率<2% 。這些不良事件包括無法排除與伏立康

17、唑治療有相關(guān)性的事件，或者是提示醫(yī)生采取措施以減少患者風(fēng)險(xiǎn)的事件，但不包括表 2 中已列出的不良事件，也未包括臨床研究中報(bào)告的所有不良事件。全身反應(yīng)：腹痛、腹部膨大、過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)（參見【注意事項(xiàng) 】）、腹水、乏力、背痛、胸痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側(cè)腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應(yīng)、肉芽腫、感染、細(xì)菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調(diào)、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、膿毒血癥、胸骨下胸痛。心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)率、心動(dòng)過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴(kuò)大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎

18、、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、高血壓、低血壓、心肌梗死、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長(zhǎng)、室上性期外收縮、室上性心動(dòng)過速、暈厥、血栓性靜脈炎、血管擴(kuò)張、室性心律失常、室顫、室性心動(dòng)過速（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、腹瀉、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、口干、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、黃疸、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、

19、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細(xì)胞缺乏癥、貧血（大細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、小細(xì)胞性貧血、正常細(xì)胞性貧血），再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時(shí)間延長(zhǎng)、發(fā)紺、彌漫性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性細(xì)胞增多、血容量過多、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血細(xì)胞減少、瘀點(diǎn)、紫癜、脾腫大、血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜。營(yíng)養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鎂血癥、低鈉血癥、低磷血癥、外周水腫、尿毒癥。肌肉骨

20、骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢(mèng)、急性腦綜合征、激越、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、腦水腫、昏迷、意識(shí)模糊、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、頭暈、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林-巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動(dòng)危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸系統(tǒng)異常、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、鼻竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管

21、性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、斑丘疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、搔癢癥、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson 綜合征、出汗、中毒性表皮壞死松解、蕁麻疹。特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、聽覺減退、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、葡萄膜炎、耳鳴、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、

22、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查值在所有治療研究中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為12.4%（206/1655 ）。肝功能檢查異?？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥（包括停藥）后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初期及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能檢查異常，則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生更重的肝損害。處

23、理應(yīng)包括肝功能實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)（特別是肝功能檢查和膽紅素），如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可能與伏立康唑有關(guān)，則必須停藥。曾觀察到重癥患者應(yīng)用本品時(shí)發(fā)生急性腎功能衰竭。本品經(jīng)常會(huì)與具有腎毒性的藥物合用或用于伴有可能引起腎功能減退的疾病的患者。因此應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。表2 ，表 3 和表 4 列出了三項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及有臨床意義的腎功能和肝功能檢查異常的患者人數(shù)。在研究 305 中，食管念珠菌病患者隨機(jī)接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治療。在研究307/602 中，確診或擬診為侵襲性曲霉菌感染的患者，隨機(jī)接受伏立康唑或二性

24、霉素 B 治療。在研究 608 中，念珠菌血癥患者，隨機(jī)接受伏立康唑或二性霉素 B/ 氟康唑序貫治療。表2 方案305-食管念珠菌病患者有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常下表5 中，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究是開放性的，故列出了所有可能有因果關(guān)系的不良事件，并按器官系統(tǒng)和發(fā)生頻率分類（ 很常見：1/10， 常見：1/100 但<1/10， 少見： 1/1000 但<1/100 ，罕見：1/10000 但<1/1000，非常罕見：<1/10000）。在各發(fā)生頻率組，不良事件類型按其性質(zhì)嚴(yán)重度降序排列。最常報(bào)告的不良事件是視覺障礙，發(fā)熱，皮疹，嘔吐，惡心，腹瀉，頭痛，外周水腫和腹痛。不良事件的

25、嚴(yán)重程度一般為輕到中度。按年齡、種族和性別對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，未見有臨床意義的差別。視覺障礙和伏立康唑有關(guān)的視覺障礙在臨床研究中很常見。在這些臨床研究中，包括短期和長(zhǎng)期治療中，約 30% 的受試者出現(xiàn)視覺改變/增強(qiáng)，視物模糊，色覺改變或畏光。視覺障礙呈一過性，可以完全恢復(fù)。大多數(shù)在 60 分鐘內(nèi)自行緩解，未見有臨床意義的長(zhǎng)期視覺反應(yīng)。有證據(jù)表明伏立康唑重復(fù)給藥后這種情況減輕。視覺障礙一般為輕度，導(dǎo)致停藥的情況罕見，沒有長(zhǎng)期后遺癥。視覺障礙可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。有報(bào)道應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生長(zhǎng)期的視覺不良事件，包括視神經(jīng)炎和視乳頭水腫。 雖然作用部位很可能是在視網(wǎng)膜，但作用機(jī)制不明。

26、在健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，探討了伏立康唑?qū)σ暰W(wǎng)膜功能的影響，伏立康唑引起了視網(wǎng)膜電流圖（ERG） 波幅的降低。ERG測(cè)量的是視網(wǎng)膜內(nèi)的電流。ERG 的變化在治療的 29天的治療期內(nèi)沒有進(jìn)展，停用伏立康唑后可以完全恢復(fù)。皮膚反應(yīng)臨床研究中，伏立康唑治療的患者中皮膚反應(yīng)比較常見。但這些患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，合并使用了多種伴隨藥物。大多數(shù)皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的情況罕見，這些嚴(yán)重反應(yīng)包括 Stevens-Johnson 綜合征，中毒性表皮壞死松解和多形性紅斑。如果患者出現(xiàn)皮疹，應(yīng)當(dāng)密切觀察，如果病損進(jìn)展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應(yīng)的報(bào)告，特別是在長(zhǎng)期治療期間

27、。此外，伏立康唑還和皮膚光敏反應(yīng)有關(guān)，應(yīng)用伏立康唑時(shí)應(yīng)避免長(zhǎng)期、強(qiáng)烈的陽光直射。接受伏立康唑長(zhǎng)期治療并出現(xiàn)光敏反應(yīng)的患者，已有發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤的報(bào)道。如果患者發(fā)生與鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤表現(xiàn)一致的皮膚損害，應(yīng)該停用伏立康唑。肝功能檢查伏立康唑臨床研究項(xiàng)目中，接受伏立康唑治療的受試者出現(xiàn)有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為 13.4% （200/1493）。肝功能檢查異?？赡芘c血藥濃度較高和/或劑量較高有關(guān)。大多數(shù)肝功能異常在治療中不需調(diào)整劑量即可恢復(fù)，或者在調(diào)整劑量后恢復(fù)，有的停藥后恢復(fù)。在有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者中，用伏立康唑后偶有嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)的情況，包括黃疸，罕見情況下的肝炎和導(dǎo)

28、致死亡的肝衰竭 （ 參見【注意事項(xiàng) 】）。兒童用藥在245 例2 歲到<12 歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)（87 例兒童患者） 和同情性用藥項(xiàng)目（158 例兒童患者） 中應(yīng)用了伏立康唑。這 245 例患兒中的不良反應(yīng)特點(diǎn)與成年人中的情況相似。22例年齡不足 2 歲的患者在同情性用藥項(xiàng)目中接受了伏立康唑治療，報(bào)告了下列不良反應(yīng)（ 不能排除與伏立康唑有關(guān)）：光敏反應(yīng)（1），心律失常（1），胰腺炎（1），血膽紅素升高（1），肝酶升高（1），皮疹（1）和視乳頭水腫（1）。上市后報(bào)道中已有兒童患者胰腺炎的報(bào)道。在中國(guó)成年人中進(jìn)行的臨床研究 在一項(xiàng)開放的、前瞻性、無

29、對(duì)照、多中心研究中，評(píng)價(jià)了確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國(guó)患者應(yīng)用伏立康唑治療的安全性。共計(jì)77名確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國(guó)患者入選研究，并接受伏立康唑治療。共有62名 （80.5%） 受試者報(bào)告了182 個(gè)治療中出現(xiàn)的全因不良事件（AE），其中90個(gè)AE被認(rèn)為與治療相關(guān)。治療中出現(xiàn)的全因AE中最常見的為低鉀血癥（13.0%；5.2%與治療相關(guān)） 和視覺障礙 （13.0% ；所有均與治療相關(guān)）。大部分AE被認(rèn)為屬輕度或中度。18 （23.4%） 名受試者報(bào)告的不良事件被認(rèn)為是重度。 14 （18.2%）名受試者在研究期間發(fā)生了1個(gè)或多個(gè)嚴(yán)重不良事件（SAE ），但均被認(rèn)為與治

30、療無關(guān)。另外5 （6.5%）名受試者在治療結(jié)束后發(fā)生了1個(gè)或多個(gè)SAE ；其中僅有1個(gè)SAE 被認(rèn)為與治療相關(guān)。7 （9.1%）名受試者在研究期間死亡，另有7 （9.1%） 名受試者在永久中止治療或研究結(jié)束后（但在報(bào)告期內(nèi)）死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查異常和生命體征改變總體并不顯著。上市后的經(jīng)驗(yàn)伏立康唑上市使用后，出現(xiàn)如下不良反應(yīng)。由于該不良反應(yīng)是從樣本量不確定人群的自發(fā)報(bào)告中得出的，因此不能可靠地估計(jì)它們出現(xiàn)的頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。骨骼不良反應(yīng)：在長(zhǎng)期接受伏立康唑治療后，有出現(xiàn)氟中毒和骨膜炎的報(bào)道（參見【注意事項(xiàng)】）。禁忌:本品禁用于對(duì)其活性成分或?qū)x形劑過敏者。伏立康唑與其它唑類抗真菌藥間的

31、交叉過敏情況目前尚無資料。對(duì)其它唑類藥物過敏者，應(yīng)慎用伏立康唑。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难獫舛仍龈撸瑥亩鴮?dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速 (參見【藥物相互作用】)。因?yàn)榉⒖颠蚩娠@著增加西羅莫司的血藥濃度，故禁止合用這兩種藥物 (參見【藥物相互作用】)。因利福平，卡馬西平和苯巴比妥可以顯著降低本品的血濃度，故本品禁止與這些藥物合用。 (參見【藥物相互作用】)。本品禁止與高劑量的利托那韋 (每次400mg，每日兩次以上) 合用。健康受試者同時(shí)應(yīng)用此劑量的利托那韋與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。

32、 (參見【藥物相互作用】，對(duì)于低劑量的合用請(qǐng)參見【注意事項(xiàng)】。)本品禁與麥角生物堿類藥物 (麥角胺，二氫麥角胺) 合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度可能會(huì)增高而導(dǎo)致麥角中毒 (參見【藥物相互作用】)。伏立康唑禁止與圣約翰草合用 (參見【藥物相互作用】)。注意事項(xiàng):過敏反應(yīng)：已知對(duì)其他唑類藥物過敏者慎用本品（ 參見【不良反應(yīng)】）。心血管系統(tǒng)：包括伏立康唑在內(nèi)的一些唑類藥物與 QT間期延長(zhǎng)有關(guān)。已有報(bào)道極少數(shù)使用本品的患者發(fā)生了心律失常（包括室性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速）、心臟驟停和猝死。這些患者通常伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，并伴有多種危險(xiǎn)因素，例如曾經(jīng)接受

33、過的化療具有心臟毒性、心肌病、低鉀血癥或同時(shí)使用其他可能會(huì)誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的藥物。因此在伴有心律失常危險(xiǎn)因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：§ 先天性或獲得性 QT間期延長(zhǎng)§ 心肌病，特別是存在心力衰竭者§ 竇性心動(dòng)過緩§ 有癥狀的心律失常§ 同時(shí)使用已知能延長(zhǎng) QT間期的藥物。在使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂則應(yīng)糾正（參見【用法用量】）。一項(xiàng)研究表明：?jiǎn)未谓o予健康志愿者相當(dāng)于4 倍常規(guī)劑量的伏立康唑，未發(fā)現(xiàn)有受試者Q-T 間期超過 500 毫秒這一潛在臨床相關(guān)的閾值（參見【

34、藥理毒理】）。肝毒性：在臨床研究中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。肝臟反應(yīng)的病例主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧小Ｒ贿^性肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其他確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能恢復(fù)。監(jiān)測(cè)肝功能：患者在伏立康唑治療初以及在治療中發(fā)生肝功能檢查異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查（特別是肝功能檢查和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)該考慮停藥。在兒童和成年人中均需進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。視覺障礙：療程超過 28 天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚

35、不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測(cè)視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。（參見【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】。腎臟的不良反應(yīng)：有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可能發(fā)生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時(shí)合用具有腎毒性的藥物或合并造成腎功能減退的其它疾病。（參見【不良反應(yīng)】）。監(jiān)測(cè)腎功能：應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。監(jiān)測(cè)胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受過化療，造血干細(xì)胞移植）的患者尤其是兒童在接受威凡治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胰腺功能。臨床可以考慮監(jiān)測(cè)血清淀粉酶或脂肪酶。皮膚不良反應(yīng)：在治療中罕有發(fā)生剝落性的皮膚反應(yīng)者，如 Stevens-Johnson

36、 綜合癥。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。另外本品可導(dǎo)致光過敏皮膚反應(yīng)，特別是在長(zhǎng)期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)應(yīng)避免陽光照射。此外，伏立康唑與光毒性和假性卟啉癥有關(guān)。建議患者在伏立康唑治療期間避免強(qiáng)烈或長(zhǎng)時(shí)間的日光直射，并且適當(dāng)使用防護(hù)服和防曬霜等措施。在存在光毒性和其他危險(xiǎn)因素（包括免疫抑制）的患者中，已有伏立康唑長(zhǎng)期治療患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌的報(bào)道。因此醫(yī)生應(yīng)該考慮是否有必要限制伏立康唑的暴露量（見【用法用量】和【臨床試驗(yàn)】（療程）。如果發(fā)生光毒性反應(yīng)，咨詢多科室意見后應(yīng)該考慮停用伏立康唑，并將患者轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生。兒科用藥：本品在 2 歲以下兒童中的安全性和

37、有效性尚未建立（參見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。伏立康唑適用于年齡2 歲的兒童患者。兒童和成年人均需監(jiān)測(cè)肝功能。吸收不良和體重特別低的 2 歲到<12 歲兒童患者中，口服生物利用度有限。這種情況下，建議靜脈應(yīng)用伏立康唑。苯妥英（CYP2C9 底物和強(qiáng) CYP450 誘導(dǎo)劑）：本品應(yīng)盡量避免與苯妥英合用，權(quán)衡利弊后必須同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的濃度（參見【藥物相互作用】）。美沙酮（CYP3A4 底物） ： 當(dāng)與伏立康唑合用時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)美沙酮的不良反應(yīng)和毒性，包括QTc 間期延長(zhǎng)，因?yàn)榕c伏立康唑合用時(shí)，美沙酮的血藥濃度會(huì)升高?？赡苄枰档兔郎惩?jiǎng)┝浚▍⒁姟舅幬锵嗷プ饔?/p>

38、】）。短效阿片類藥物（CYP3A4 的底物）：與伏立康唑合用時(shí)，應(yīng)考慮減少阿芬太尼，芬太尼和其它與其結(jié)構(gòu)類似并經(jīng) CYP3A4 代謝的短效阿片類藥物（如舒芬太尼）的劑量。（參見【藥物相互作用】）。當(dāng)阿芬太尼與伏立康唑合用時(shí)，其半衰期延長(zhǎng) 4 倍，一項(xiàng)獨(dú)立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均 AUC 0- 升高，因此有必要密切監(jiān)測(cè)阿片類藥物相關(guān)的不良事件（包括延長(zhǎng)其呼吸監(jiān)護(hù)期）。長(zhǎng)效阿片類藥物 （CYP3A4 底物）：與伏立康唑合用時(shí)，應(yīng)考慮降低羥考酮和其他通過CYP3A4代謝的長(zhǎng)效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，并密切監(jiān)測(cè)阿片類藥物相關(guān)的不良事件（參見【藥物相互作用】）。氟康唑（CYP2C9

39、， CYP2C19 和CYP3A4 抑制劑）：健康人群口服伏立康唑與口服氟康唑合用時(shí)，伏立康唑的Cmax 和AUC 顯著增加。降低伏立康唑和氟康唑劑量或給藥頻率以消除該影響的方法尚未建立。在使用氟康唑后續(xù)貫使用伏立康唑時(shí)，建議監(jiān)測(cè)伏立康唑相關(guān)的不良事件（參見【藥物相互作用】）。利托那韋（強(qiáng) CYP450 誘導(dǎo)劑；CYP3A4 抑制劑和底物）伏立康唑應(yīng)當(dāng)避免與低劑量利托那韋（100mg 每日2 次） 合用，除非利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證明應(yīng)該使用伏立康唑。（ 參見【藥物相互作用】，與高劑量合用參見【禁忌】） 。依非韋倫（CYP450 誘導(dǎo)劑；CYP3A4 抑制劑和底物）：伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)，伏立康唑

40、的劑量應(yīng)當(dāng)增加到 400 mg 每12 小時(shí) 1 次，依非韋倫的劑量應(yīng)當(dāng)減少到 300 mg 每24小時(shí)1 次（參見【用法用量】，【禁忌】和【藥物相互作用】）。依維莫司（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推薦伏立康唑聯(lián)合使用依維莫司，伏立康唑可 能會(huì)顯著增加依維莫司的藥物濃度，目前由于數(shù)據(jù)不足，尚無針對(duì)聯(lián)合使用情況下的劑量推薦（參見【藥物相互作用】）。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。除非獲益明顯超過對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，否則不應(yīng)在孕期使用。尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對(duì)照研究。如果孕期使用本品，或者患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)對(duì)患者告知對(duì)胎兒的潛在危害。動(dòng)物研究數(shù)據(jù)生殖研究表明：在 10m

41、g/kg（ 按照mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于 0.3倍的推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔茫窳?、腎積水/輸尿管積水）。在 100mg/kg（6 倍維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。?duì)大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在 10mg/kg 劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半

42、乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。骨骼不良事件：在長(zhǎng)期接受伏立康唑治療后，有出現(xiàn)氟中毒和骨膜炎的報(bào)道。如果患者出 現(xiàn)與氟中毒或骨膜炎表現(xiàn)一致的骨骼疼痛和影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)停用伏立康唑（參見【不良反應(yīng)】）。實(shí)驗(yàn)室檢查：使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間需要監(jiān)測(cè)患者的腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。肝功能損害的患者：建議輕度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者（Child-Pugh C）的研究。有報(bào)道伏立康唑

43、與肝功能檢查異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者：中度到嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率<50ml/min）的患者應(yīng)用本品時(shí)，可能發(fā)生賦形劑 SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為 121ml/min。4 小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物，無需調(diào)整劑量。賦形劑 SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min 。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有一定影響。

44、本品可能會(huì)引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視物模糊、視覺改變、視覺增強(qiáng)和/ 或畏光。患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。藥物相互作用:除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康成年男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200mg，每日二次，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對(duì)于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節(jié)闡述了其他藥物對(duì)于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測(cè)；最后是無明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能在臨床治療中受到關(guān)注。其他

45、藥物對(duì)伏立康唑的影響伏立康唑通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平 (CYP450誘導(dǎo)劑) ：與利福平 (每日一次，每次600mg) 合用，伏立康唑的Cmax (血藥峰濃度) 和AUC (給藥間期的藥時(shí)曲線下面積) 分別降低93%和96%。因此禁止本品與利福平合用(參見【禁忌】)。利托那韋 (強(qiáng)效的CYP450誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制劑和底物) ：兩個(gè)研究試驗(yàn)中分別研究了健康志愿者同時(shí)口服伏立康唑 (每日2次，每次200mg) 和高劑量利托那韋(400mg)或低劑

46、量利托那韋(100mg)的藥物相互作用。利托那韋 (400mg每日2次) 使口服伏立康唑的穩(wěn)態(tài)Cmax與AUC分別平均降低66%和82%，而低劑量利托那韋 (100mg每日2次) 使口服伏立康唑的穩(wěn)態(tài)Cmax與AUC分別平均降低24%和39%。雖然在低劑量利托那韋的試驗(yàn)中，利托那韋的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC略有降低，分別降低25%和13%；但在高劑量試驗(yàn)中，伏立康唑?qū)心琼f的平均Cmax和AUC沒有顯著影響。利托那韋的兩個(gè)相互作用試驗(yàn)中分別各有1例受試者，伏立康唑的血藥濃度離群升高。禁止伏立康唑與高劑量利托那韋 (每日2次，每次400mg或更高劑量) 同時(shí)使用。伏立康唑應(yīng)當(dāng)避免與低劑量利托那韋(

47、100mg每日2次)合用，除非利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證明應(yīng)該使用伏立康唑。(參見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】)卡馬西平和苯巴比妥 (強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑)：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用 (參見【禁忌】)。西米替丁 (非特異性的CYP450抑制劑，并可增高胃酸的pH值)：與西米替丁 (每日2次，每次400mg) 合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高18%和23%。兩者合用無需調(diào)整本品劑量。雷尼替丁 (增高胃酸pH值)：雷尼替丁 (每日二次，每次150mg) 對(duì)伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素 (CYP3A4

48、抑制劑，每日二次，每次19) 和阿奇霉素 (每日一次，每次500mg) 對(duì)伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。圣約翰草 (St John's Wort，CYP450誘導(dǎo)劑；P-gp誘導(dǎo)劑) ：在健康志愿者的臨床研究中，圣約翰草表現(xiàn)出短期的初始抑制效應(yīng)，繼而誘導(dǎo)伏立康唑代謝。圣約翰草 (300mg，每日3次) 治療15天后，使用單劑伏立康唑400mg后的血漿暴露降低40-60%。因此，伏立康唑禁止與圣約翰草合用 (參見【禁忌】) 。伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懛⒖颠蛞种萍?xì)胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會(huì)使那些通過CYP450同工酶

49、代謝的藥物血濃度增高。正在使用能使QT間期延長(zhǎng)的其他藥物者需慎用伏立康唑。與伏立康唑合用時(shí)，通過CYP3A4同功酶代謝的藥物 (如部分抗組胺藥、奎尼丁、西沙比利、派迷清) 血藥濃度可能會(huì)增高，因此禁止這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。參見【禁忌】。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁 (CYP3A4底物) ：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈撸瑥亩鴮?dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速 (參見【禁忌】)。西羅莫司 (CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2mg)的Cmax和AUC分別增高55

50、6%和1014%。因此禁止這兩種藥物合用 (參見【禁忌】)。麥角生物堿 (CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿 (麥角胺和二氫麥角胺) 與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用 (參見【禁忌】) 。環(huán)孢素 (CYP3A4底物)：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUC至少分別增高13%和70%。當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時(shí)，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合

51、用時(shí)他克莫司 (單劑0.1mg/kg) 的Cmax和AUC分別增高117%和221%。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時(shí)，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。美沙酮(CYP3A4底物)：當(dāng)接受美沙酮維持劑量 (32-100mg每日一次) 的患者合用口服的伏立康唑 (400mg一日兩次1天，然后200mg一日兩次4天) 時(shí)，有活性的R-美沙酮的Cmax和AUC分別增加31%和47%，而S-對(duì)映異構(gòu)體的Cmax和AUC分別增加65%和103%。合用美沙酮時(shí)，伏立康唑的血

52、藥濃度與不用美沙酮時(shí)健康志愿者的血藥水平 (歷史性資料) 相仿。當(dāng)兩藥合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)美沙酮的不良事件和毒性，包括QT間期延長(zhǎng)。必要時(shí)，減低美沙酮?jiǎng)┝?。短效阿片類藥?(CYP3A4的底物) ：用藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)的口服伏立康唑可以使單劑阿芬太尼的AUC增加6倍。與伏立康唑合用時(shí)，應(yīng)考慮減少阿芬太尼和其它與其結(jié)構(gòu)類似并經(jīng)CYP3A4代謝的短效阿片類藥物 (如芬太尼和舒芬太尼) 的劑量 (參見【注意事項(xiàng)】)?？诜鼓齽喝A法令(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法令 (單劑30mg) 合用，凝血酶原時(shí)間最多可延長(zhǎng)93%。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。其他口服抗

53、凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素 (CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血濃度可能增高，從而延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間。如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量?；请孱?CYP2C9的底物)：雖然未進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑可能增高磺脲類藥物的血藥濃度 (如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖癥。因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)血糖。他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(yàn) (人肝微粒體) 已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過CYP3A4代謝的他汀

54、類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。苯二氮卓類 (CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外 (肝微粒體) 已顯示對(duì)咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物 (咪噠唑侖和三唑侖) 血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長(zhǎng)。建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮卓類藥物的劑量。長(zhǎng)春花生物堿 (CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長(zhǎng)春花生物堿 (長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿) 的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。強(qiáng)的松 (CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松 (單劑60mg) 的Cmax和AU

55、C分別增高11%和34%。兩者合用時(shí)均無需調(diào)整劑量。地高辛 (P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn))：伏立康唑?qū)Φ馗咝?(每日1次，每次0.25mg) 的Cmax和AUC無顯著影響。麥考酚酸 (UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物)：伏立康唑?qū)溈挤铀?(1g單劑) 的Cmax和AUC無顯著影響。兩藥相互作用：苯妥英 (CYP2C9底物和CYP450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑的Cmax和AUC分別降低49%和69%；伏立康唑每日2次，每次400mg (參見【用法用量】)，可使苯妥英 (每日1次，每次300mg) 的Cmax和AU

56、C分別增高67%和81%。因此兩者合用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的血濃度。與苯妥英合用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次400mg;如患者體重小于40kg，則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5mg/kg。參見【用法用量】。利福布汀 (CYP450誘導(dǎo)劑) ：應(yīng)盡量避免利福布汀和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。同時(shí)應(yīng)用利福布汀 (每日1次，每次300mg) 和伏立康唑 (每日2次，每次200mg)，伏立康唑的Cmax和AUC分別降低69%和78%。伏立

57、康唑每日給藥2次，每次350mg，與利福布汀合用，其Cmax和AUC分別為單獨(dú)用藥 (每日2次，每次200mg) 時(shí)的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg，與利福布汀合用，其Cmax和AUC分別較單獨(dú)用藥 (每日2次，每次200mg) 時(shí)高104%和87%；同時(shí)利福布汀的Cmax和AUC分別增高了195%和331%。利福布汀與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次350mg;如患者體重小于40kg，則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5m

58、g/kg，并監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布汀的不良事件 (如葡萄膜炎)。奧美拉唑 (CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑 (每日單劑40mg) 同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%。無需調(diào)整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的Cmax和AUC分別增高116%和280%。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時(shí)，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。口服避孕藥：健康婦女同時(shí)使用伏立康唑和口服避孕藥 (1mg炔諾酮和0.035mg乙炔基雌二醇，每日一次) 可導(dǎo)致乙炔基雌二醇的Cmax和AUC升高 (分別升高36%和610/) 及炔諾酮Cmax和AUC升高 (分別升高15%和53%) ，伏立康唑的Cmax和AUC分別升高14%和46%。預(yù)期在不服避孕藥的一周伏立康唑?qū)⒒貜?fù)至標(biāo)準(zhǔn)水平。在與伏立康唑發(fā)生相互作用的過程中，由于炔諾酮和乙炔基雌二醇保持相似比例，它們的避孕活性可能不會(huì)受影響。盡管在臨床相互作用研究中，激素相關(guān)的不良事件發(fā)生率未見升高，較高的雌激素和孕激素水平可能會(huì)引起明顯惡心和月經(jīng)紊亂。1mg炔諾酮和0.035mg乙炔基雌