藥物毒理學(xué)長期毒性試驗(yàn)

1、半數(shù)有效量（半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：）：能引起能引起50%的動物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生的動物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起能引起50%的動物死亡的濃度或劑的動物死亡的濃度或劑量。量。治療指數(shù)：治療指數(shù)：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 藥物實(shí)驗(yàn)動物的藥物實(shí)驗(yàn)動物的LD50和和 ED50的比值稱的比值稱為為治療指數(shù)治療指數(shù)（therapeut

2、ic index, TI），用以表示藥物的安全性。用以表示藥物的安全性。 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以TI評評價(jià)藥物的安全性并不可靠。（價(jià)藥物的安全性并不可靠。（原因？原因？） 安全范圍（安全范圍（margin of safety）：）： ED99LD1（或或ED95LD5）之間的距離。值越大越安全。之間的距離。值越大越安全。安全范圍安全范圍六、藥物毒性作用類別六、藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng) （adverse reaction)：凡是不符合凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害

3、反應(yīng)統(tǒng)稱為為藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)。包括包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；性； 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng) 慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評價(jià)的作用：新藥臨床前評價(jià)的作用： 急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、 對機(jī)體的可能損害；對機(jī)體的可能損害； 慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。損害可逆性。（三（三) )藥物毒性

4、臨床前評價(jià)程序（藥物毒性臨床前評價(jià)程序（三水平三水平）第一水平，急性毒性試驗(yàn)：第一水平，急性毒性試驗(yàn)：（1 1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2 2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3 3）致突變活性初篩。）致突變活性初篩。第二水平，長期毒性試驗(yàn)第二水平，長期毒性試驗(yàn) （第一階段）（第一階段）（1 1）兩種品系、）兩種品系、3535天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用 途徑；途徑；（2 2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床 生化學(xué)、組織學(xué)檢查；生化

5、學(xué)、組織學(xué)檢查；（3 3）致突變活性第二階段篩選；）致突變活性第二階段篩選；（4 4）生殖毒性試驗(yàn)；）生殖毒性試驗(yàn)；（5 5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6 6）行為試驗(yàn)；）行為試驗(yàn)；（7 7）協(xié)同、增效、拮抗作用。）協(xié)同、增效、拮抗作用。 第三水平，長期毒性試驗(yàn)第三水平，長期毒性試驗(yàn) （第二階段）（第二階段） （1 1）動物長期毒性試驗(yàn)（半年以上）；）動物長期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2 2）哺乳類動物致突變試驗(yàn)；）哺乳類動物致突變試驗(yàn)；（3 3）嚙齒類動物）嚙齒類動物2 2年致癌試驗(yàn)；年致癌試驗(yàn)；（4 4）人類藥代動力學(xué)試驗(yàn)；）人類藥代動力學(xué)試驗(yàn)；（5 5）人類臨床試驗(yàn)；）人類臨床試驗(yàn)；（6 6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。（四）藥物毒理學(xué)研究（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)各階段的任務(wù)在新藥臨床試驗(yàn)各階段的任務(wù)第一期臨床研究第一期臨床研究第二期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)監(jiān)測探索安全的人用劑量探索安全的人用劑量安全性安全性 大范圍的社會考察大范圍的社會考察提高療效，提高療效，降低不良反應(yīng)降低不良反應(yīng)療效（有效性）療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）不良反應(yīng)（安全性）藥