自閉癥譜系障礙診斷指導(dǎo)-趙蘇州20151222

1、S每個人都值得擁有世界級的診斷服務(wù)遺傳學(xué)家：確定病因、提供遺傳咨詢、病例管理對自閉癥患者評估需注意： (i) 在進行任何調(diào)查前，確保自閉癥患者準確診斷(ii)在進行評估前，討論測試方案，診斷率和家庭花費(iii)溝通和協(xié)調(diào)以病人為中心的醫(yī)療之家（PCMH）(iv)根據(jù)不斷更新的文獻列表和實驗室檢測檢測方法進行評估(V)鑒別與自閉癥譜系障礙癥狀重復(fù)的各種綜合征和代謝病(vi)對于不同癥狀的患者給予個性化評估自閉癥譜系障礙（ASDs），也被稱為廣泛性發(fā)育障礙，是根據(jù)行為定義的一組神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在嬰幼兒期（3歲前）被診斷。三大主要特征 不同程度的溝通困難、社交障礙和非典型重復(fù)的行為自閉癥表型極其

2、不一，各種亞型嚴重程度不同，人與人之間有個體差異大多基因遺傳最近研究表明，患有自閉癥的孩子的同胞再患自閉癥的風(fēng)險在3-10。第一個患病的是女孩，下胎再發(fā)風(fēng)險為7%第一個患病的是男孩，下胎再發(fā)風(fēng)險是4%如果兩個或更多的患病，下胎再發(fā)風(fēng)險為33-50%最近有兩個研究報道，分別發(fā)現(xiàn)再發(fā)風(fēng)險為11%和19%，其中一個研究是對664個家庭統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)19的再發(fā)風(fēng)險診斷率約占診斷率約占3%3%染色體異倍體：染色體異倍體：Turner綜合征(先天性卵巢發(fā)育不全), 染色體除45，X外，可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。 Klinefelter綜合癥(先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征)

3、,染色體為47，XXY，即比正常男性多了1條X染色體Downs 綜合征(先天愚型)， 21三體綜合征染色體重排Array-CGH（比較基因組雜交）SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性）自閉癥患者中CNVs檢測比例8%-21%對2805患者自閉癥研究結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn) 274 (10%) 的患者有已經(jīng)報道過的CNVs的變異超過100種不同的基因組變化的已被報道16p11.2區(qū)域檢測到CNVs異常占所有自閉癥患者的0.51% 根據(jù)檢出率，2008年提議，CMA替代核型作為第一種優(yōu)先選擇的方法復(fù)合自閉癥患者檢出率增加（ 30 ）：除自閉癥外，還額外的發(fā)現(xiàn)其他的表型，如小頭畸形，癲癇發(fā)作，先天性異?；蚧翁?/p>

4、征有發(fā)育障礙或精神問題家族史的自閉癥患者的CMA檢出率也會增加拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)庫： DECIPHER、International Standards for Cytogenomic Arrays consortium、 UCSC Human Genome Browser、 Database of Genomic Variants脆性脆性X X綜合征綜合征：FMR1基因CGG重復(fù)序列 約20%的男性脆X綜合征是自閉癥患者 約6%的男孩患者是脆X綜合征引起 兩個研究團隊結(jié)果：4/75 (5.3%)和17/210(8%)， 最近也有三個團隊研究結(jié)果較低 ：6/1215 (0.5%) 原因是許多機構(gòu)檢測

5、到脆X綜合征后即不再讓其做 自閉癥診斷，導(dǎo)致脆X綜合征患者不在統(tǒng)計群體里面 女性在具有(i)脆X綜合征的表型(ii)X連鎖神經(jīng)發(fā)育障礙(iii)有卵巢功能不全，共濟失調(diào)，或近親有震顫情況下，才建議做脆X綜合征檢測甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MECP2）譜系障礙 Rett綜合征 特發(fā)性ASDs 非綜合征性ASDs檢測出MECP2突變16/400(4%) 女孩ASDs患者MECP2的R306C和T158M突變 男孩的MECP2突變較少，兩個研究團隊發(fā)現(xiàn)了22名 男性患者，約45%有自閉癥癥狀。 根據(jù)目前研究不建議男性做MECP2檢測，除非男性患者有流口水，反復(fù)呼吸道感染，低張相等癥狀，應(yīng)考慮MECP2

6、重復(fù)的檢測同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN） 2001年發(fā)現(xiàn)一對母子： Cowden 綜合征伴ASDs 在大頭畸形的ASDs患者(頭圍2.5SD)中檢測到 3/18(16%)的具有PTEN突變 在318人的ASDs患者發(fā)現(xiàn)15例(5%)具有PTEN突變（所有檢測陽性患者有大頭畸形）另外：具有X連鎖遺傳規(guī)律和有認知障礙的家族史，需要檢查與X連鎖的智力障礙基因，X連鎖肌酸轉(zhuǎn)運缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已報道許多代謝異常與ASDs相關(guān) 比較少見、典型常染色體隱性遺傳、發(fā)病期早 代謝病通常會有其他臨床癥狀，如抽搐，錐體外系體征（運動障礙，肌張力障礙，和帕金森），發(fā)育停滯或神經(jīng)退化等非典

7、型ASDs 發(fā)育倒退（神經(jīng)退行性疾?。粩鄲夯纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，嗜睡，耐力差或癲癇發(fā)作，生理異常(如酸中毒)，需要進行代謝病檢查許多代謝專家已經(jīng)建議ASDs患者進行常規(guī)代謝篩查作為第一級評價3-3-羥基膽固醇羥基膽固醇-7-7還原酶缺乏癥還原酶缺乏癥(SmithLemliOpitz (SmithLemliOpitz 綜合征綜合征) ) （DHCR7基因）基因）6- N-三甲基賴氨酸雙加氧酶缺乏癥（TMLHE基因）腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥（ADSL基因）腦葉酸缺乏癥（FOLR1基因）胞漿5核苷酸酶超活性（NT5C3A和NT5C2基因）二氫嘧啶酶缺乏癥（DPYS基因）肌酸轉(zhuǎn)運或代謝紊亂（GATM/

8、AGAT/CRTR基因）氨基丁酸代謝紊亂（多個基因）磷酸核糖焦磷酸合成酶超活性（PRPS1基因）琥珀酸半醛脫氫酶缺乏癥（ALDH5A1基因）硫酸化缺陷（PAPSS2/CHST6基因）3歲后出現(xiàn)全身性癥狀、肌張力低下、重復(fù)的退化和多器官功能障礙癥狀時考慮線粒體病25例有已知線粒體疾病，初步診斷為自閉癥的患者，均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常和/或血漿乳酸濃度升高酸/堿或電解質(zhì)紊亂貧血伴紅細胞體積增大周期性嘔吐皮膚病變化：脫發(fā)，多毛癥以及皮膚色素爆發(fā)生病或發(fā)燒引起發(fā)育倒退胃腸功能紊亂，胃輕癱肌張力低下/肌張力障礙乳酸性酸中毒嗜睡多系統(tǒng)參與，尤其是心臟，肝，或腎在18-24個月，除典型的ASDs語音損失外，還

9、有神經(jīng)退行性疾病生長不良，小頭畸形癲癇發(fā)作第一級檢測包括以下方面：第一級檢測包括以下方面： 三代家族史與家系分析 初步評估以識別已知綜合征或相關(guān)情況 檢查時特別注意畸形特征 如果診斷懷疑特定綜合征，進行有針對性的測試 如果有適當?shù)呐R床指標存在，可進行代謝和/或線 粒體病測試（或者考慮轉(zhuǎn)診到代謝專家） 染色體微陣列：Array-CGH（比較基因組雜交芯 片）或SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性芯片） 脆性X 綜合癥檢測（須為男性患者作為常規(guī)檢測）針對所有女性自閉癥患者進行MECP2基因測序檢測如果表型符合，男性也需MECP2基因重復(fù)檢測僅當頭圍大于均值2.5 SD時 ，進行PTEN基因檢測只有在具體表型（如小頭畸形，神經(jīng)退行性疾病，癲癇發(fā)作，恍惚/昏迷史）時，腦磁共振成像檢測CMA (10%)脆性 X綜合癥 (15%)MECP2 (4%女性)PTEN (5