FDA關(guān)于基因毒性雜志的指南

1、這是FDA關(guān)于基因毒性雜志的指南，或許對你有幫助FDAguidanceongenotoxicimpuritiesByNickTaylor，16-Dec-2008Relatedtopics:Materials&Formulation，QA/QC&validationTheFDAhasissueddraftguidanceonhowmanufacturersshouldevaluatethesafetyofproductsthatcontaingenotoxicandcarcinogenicimpurities.Genotoxicandcarcinogenicpropertiesc

2、anbeacceptabletraitsofactivepharmaceuticalingredients(APIs)butwhentheseareimpurities，whichgenerallydonothaveabeneficialeffect，theirpresenceshouldbeminimised.Tohelpmanufacturersachievethelowesttechnicallyfeasiblelevelsoftheseimpurities，orreducethemtoquantitiesthatconveynosignificantcancerrisk，theUSFo

3、odandDrugAdministration(FDA)hasissuedguidanceonthesubject.ByfollowingtheguidelinesmanufacturersshouldunderstandwhattheFDArequirestoapproveapplicationsatvariousdevelopmentalstagesandhowthesestandardscanbeachieved.Onerecommendationisthatmanufacturerschangethesyntheticorpurificationroutestoreduceimpuri

4、tyformationorincreaseitsremoval.TheFDAregards1.5ygperdayasanacceptablelevelforimpuritiesbutthismaynotbeappropriateineverycase.Inaddition，higherlevelsmaybeallowedduringclinicaldevelopment.Furthercharacterisationoftherisksposedbytheimpuritiesbystudyingthemechanismofactionorperformingweight-of-evidence

5、approachescanalsoaddsupporttoimpurityspecifications.Productsreleasedpriortotheissuingoftheguidancearecoveredbyitifaspecificsafetysignalhighlightingincreasedriskisdetected.Supplementalapplicationsinpreviouslyapprovedproductsarealsocoverediftheyrequireasignificantchangetothelabellingthatsuggestspotent

6、ialforincreasedcarcinogenicrisk.Thecompleteguidancecanbefoundhere.本文轉(zhuǎn)自諾貝爾學(xué)術(shù)資源網(wǎng),文獻互助、學(xué)術(shù)交流和學(xué)術(shù)資源基因毒性雜質(zhì)：基因毒性化合物指能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)。由于在新藥合成、純化和儲存運輸(與包裝物接觸)的過程中，產(chǎn)生或有可能產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。對原料藥及其制劑的基因毒性雜質(zhì)進行討論和分析，是FDA和EMEA近年來新提出的一個要求，這是對于雜質(zhì)中特定種類雜質(zhì)要求的細(xì)分。2006年歐洲藥品局(EMEA)首先頒布了基因毒性雜質(zhì)限度指南(GUIDELINEONTHELIMITSOFGENO

7、TOXICIMPURITIES)，并自2007年1月1日起正式實施。該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解決問題的框架和具體做法?；贓MEA上述指南實施兩年后和ICH相關(guān)指南，F(xiàn)DA于2008年12月也正式簽發(fā)了類似扌旨南：GuidanceforIndustryGenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts：RecommendedApproaches。對指南發(fā)布的background,原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法，基因毒性雜質(zhì)的分析方法、處理方法和減少方法，上市申請和臨床研究申請的可接受限度作了

8、詳細(xì)闡述和說明。FDA也同時發(fā)布了草藥原料藥和制劑中基因毒性雜質(zhì)評估指南。EMEA之所以要發(fā)布這一指南，主要是因為在現(xiàn)有指南中，對EMEA批準(zhǔn)上市的新藥中所含基因毒性雜質(zhì)的可接受水平缺乏相應(yīng)的監(jiān)管條款。該指南是第一個直接針對基因毒性雜質(zhì)的監(jiān)管規(guī)定，重點關(guān)注的是在新藥合成、純化和儲存運輸過程中，最有可能產(chǎn)生的實際潛在性的基因毒性雜質(zhì)。但新指南并不適用于此前已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品，除非某些產(chǎn)品存在讓人擔(dān)憂的特殊原因。在EMEA的指南中，當(dāng)一種化合物(雜質(zhì))的毒性物質(zhì)限量(ThresholdofToxicologicalConcern，TTC)值達(dá)到1.5微克/人/天時，就被歸類為基因毒性物質(zhì)。TTC值

9、最初由美國FDA提出，用來對食品接觸性物質(zhì)的含量制定一個“規(guī)定限值”制定TTC值是為了對任何沒有得到充分研究的化學(xué)物質(zhì)通常應(yīng)用的接觸水平作出限定，從而最大程度的阻止它們產(chǎn)生較大的致癌風(fēng)險或其它毒性作用。就大多數(shù)藥品來說，當(dāng)人們每天攝入的基因毒性物質(zhì)的TTC值達(dá)到1.5微克時，即被認(rèn)為將存在可能致癌的風(fēng)險。通過利用這一限值，可根據(jù)患者每天預(yù)計的使用劑量，來計算出原料藥中所允許的基因毒性物質(zhì)的含量。在某些情況下(比如短期接觸時)，較高的限值水平也許仍可被接受。該指南指出，要識別這些雜質(zhì)，應(yīng)該對涉及合成過程的化學(xué)反應(yīng)，與原材料有關(guān)的雜質(zhì)(它們有可能會給新藥帶來雜質(zhì)成分)等進行合理、科學(xué)的評價。這一點

10、是針對原料藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)提出的，也正是對生產(chǎn)商們的一個考驗?；蚨拘栽囼?genotoxicitystudy)：目的在于檢測試驗物質(zhì)是否直接或間接引發(fā)基因損傷，并測知其對基因的損傷程度。測定方法可分為體內(nèi)(invivo)與體外(invitro)分析?；蚨拘栽囼炗兄诹私饣衔锏闹掳┬裕矣兄谥掳┬栽囼灥慕Y(jié)果分析。一般而言，基因損害可能導(dǎo)致遺傳疾病的發(fā)生或是體細(xì)胞突變，若試驗物質(zhì)有可能造成此方面的風(fēng)險，則該測試物質(zhì)有可能成為人體致癌物或致突變劑。歐洲藥品質(zhì)量監(jiān)管局(EDQM)表示，這一指南同時適用于輔料和活性物質(zhì)。一些藥用輔料生產(chǎn)商已漸漸感受到這個指南所帶來的壓力和困擾。我們已熟知許多基因毒性化合物，有的本身就是臨床藥物。如香煙煙霧中的苯并芘，可致突變，使原癌基因和腫瘤抑制基因發(fā)生改變。許多化療藥物也具基因毒性，它們的不良反應(yīng)是由化療藥物對正常細(xì)胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。又如氨基甙類抗生素，雖然我們很早就了解這類抗生素的毒副作用會導(dǎo)致耳聾或腎臟損害，但其毒性一般發(fā)生在長期持續(xù)用藥過程中，或大劑量用藥后停藥的一段時間后，這就是通常所說的氨基糖甙類抗生素的耳毒性。但有些人并未長期或大劑量接受氨基糖甙類抗生素治療，而只是常規(guī)短期用藥，或僅接受過一次小劑量