固體制劑工藝設(shè)計(jì)對(duì)藥物晶型的影響的最新進(jìn)展

1、范文范例參考固體制劑工藝對(duì)藥物品型的影響的最新進(jìn)展自從開(kāi)始研究藥物晶型至今，晶型與固體制劑的關(guān)系愈發(fā)密切，一方面，藥物的晶型變化會(huì)改變制劑的性能和質(zhì)量，結(jié)晶度、晶態(tài)會(huì)影響藥物的松密度性質(zhì)，進(jìn)而影響一些制劑過(guò)程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問(wèn)題，一些工藝過(guò)程會(huì)改 變多晶型的分子結(jié)構(gòu)、點(diǎn)陣排列，進(jìn)而影響療效，所以說(shuō)，藥物晶型和固體制劑相互影響。固體制劑常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約 占70 %。固體制劑的共同特點(diǎn)是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較 低，服用與攜帶方便；制備過(guò)程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥

2、物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。在固體劑型的制備過(guò)程中， 首先將藥物進(jìn)行粉碎與過(guò)篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝， 即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。藥物晶型物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。 同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorph

3、ism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過(guò)程通常非常緩慢，因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。固體多晶型包括構(gòu)象型多晶型、構(gòu)型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯 著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對(duì)存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評(píng)時(shí)，應(yīng)對(duì)其晶型分析予以特別的關(guān)注。固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響完美Word格式整理版從藥物原料到固體制劑成品，需要經(jīng)歷多步加工過(guò)程，如

4、精制、粉碎、制粒、干燥和 壓片，這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生改變。藥物晶型的改變一方面將引起藥物粉末的堆密度、靜電含量、休止角、流動(dòng)性、變形比等粉粒性質(zhì)發(fā)生變化，另一方面，由于同一藥物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至藥理作用存在差異，會(huì)導(dǎo)致固體藥物制劑的溶出度 或體內(nèi)吸收發(fā)生改變，從而影響生物利用度或治療的有效性。因此熟悉固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響，對(duì)于控制藥品質(zhì)量、保證療效有著重要意義。 1重結(jié)晶原料藥在制劑加工前常需精制如重結(jié)晶，在重結(jié)晶過(guò)程中，由于結(jié)晶溶劑不同、冷卻方式或溫度的變化常引起藥物晶型的改變。如口引喋美辛具有A B C三種晶型。當(dāng)用乙醇80c結(jié)晶時(shí)得到 A型，苯室溫下結(jié)

5、晶為 B型，乙醛結(jié)晶得C型?？谝├?在上述三種不同 的溶劑中結(jié)晶，也可得到三種晶型。棉程或方式能得到不同的晶型。將法莫替丁溶于熱水后， 緩慢冷卻，得高熔點(diǎn)A晶型。將上述溶液快速冷卻，得到熔點(diǎn)較低的 B型。A型的溶解速 度較慢，堆密度較高，休止角較?。?142° ）,變形比和靜電含量低。而兩種晶型體內(nèi)吸 收速度、生物利用度相近。這就意味著選用 A型制備片劑比B型更適合。2粉碎粉碎過(guò)程常使藥物由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?，或使亞穩(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型。長(zhǎng)時(shí)間研磨會(huì)得到呈一定比例的混合物。通常認(rèn)為藥物在粉碎機(jī)械力作用下引起顆粒的溫度升高是使藥物晶型發(fā)生改變的一個(gè)原因。室溫下，結(jié)晶型頭抱氨茉經(jīng)

6、離心球磨機(jī)在 200 r/min轉(zhuǎn)速下粉碎10 min,結(jié)晶度下降至60%,粉碎2 h,結(jié)晶度為0,至4 h,完全轉(zhuǎn)變?yōu)榉?晶型。氯霉素棕桐酸酯B晶型在室溫下粉碎，轉(zhuǎn)化為A型的量隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，至150min時(shí)，達(dá)最大收率約80%,再延長(zhǎng)粉碎時(shí)間，無(wú)進(jìn)一步變化。C晶型藥物在常溫下粉碎， 晶型變化次序?yàn)?C - B A。經(jīng)18min粉碎，完全轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型，再經(jīng)160 min粉碎,A晶 型的含量又達(dá)到 80%。A晶型粉碎10 min,部分轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?，繼續(xù)研磨，沒(méi)有進(jìn)一步的 變化。氯霉素棕桐酸酯無(wú)論何種晶型經(jīng)研磨或粉碎足夠長(zhǎng)的時(shí)間后，最終總成為一個(gè)比例恒定的混合物，含有20%的非晶型，80%的A

7、晶型。文獻(xiàn)還報(bào)道，在上述相同的條件下加入 晶種進(jìn)行研磨，可以大大縮短晶型轉(zhuǎn)變的時(shí)間：B晶型中加入A晶種，40 min 即全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型；C晶型中加入B晶種，C - B的時(shí)間縮短，而加入A晶種，全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型 只需30 min。研磨時(shí)溫度也影響晶型的轉(zhuǎn)變。引喋美辛穩(wěn)定的C型，在4c條件下，粉碎4h,成為非晶型；而在30c條件下，經(jīng)6 h粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài) A型；亞穩(wěn)態(tài)A型在4c下， 經(jīng)2 h粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?；而?0c時(shí)，雖經(jīng)過(guò)10 h也不變?yōu)榉蔷?。因此，藥物在較 低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成，而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)定型或亞穩(wěn)型的生成。3制粒很多化合物可以與水或其它溶劑

8、形成溶劑化物，即假晶型。通常無(wú)水物的溶出速率和溶解度較含水物大，藥效也有差別。例如，西咪替丁 C型為一水合物，對(duì)胃和十二指腸潰 瘍的效果最好，而其他晶型（或假晶型）效果較差。在固體制劑的制備過(guò)程中，制粒通常是 必不可少的一步工藝過(guò)程，而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑。用含水溶液進(jìn)行制粒常使 無(wú)水物轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔?。如無(wú)水卡馬西平（穩(wěn)定型）分別用水、5 0叱醇溶液、乙醇制粒，發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒，其晶型沒(méi)有改變，但是以50%乙醇溶液制得的顆粒中無(wú)水卡馬西平卻 轉(zhuǎn)變?yōu)楹袃蓚€(gè)結(jié)晶水的水合物。濕度對(duì)藥物晶型也有影響。茶堿有無(wú)水型（I）、亞穩(wěn)型I*型和一水合物（n）形式。室溫下I型很容易轉(zhuǎn)變?yōu)閚型，n型脫水

9、后，所得無(wú)水型為亞穩(wěn)型I *型，I *型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型的時(shí)間隨濕度的升高縮短。在以水為粘合劑制備茶堿片時(shí)，無(wú)水茶堿將發(fā)生以下轉(zhuǎn)變：I - n-I* 一I。用I*制備的茶堿片劑儲(chǔ)存于 RH33%條件下, 10 d內(nèi)完成了 I *一1的轉(zhuǎn)變；在RH 52%條件下，4 d 內(nèi)完成了轉(zhuǎn)變。說(shuō)明濕度增加 ,加 快了 I * 一 I的轉(zhuǎn)變。鹽酸金霉素有A、B兩種晶型，B較A型溶解快，溶解度大，因此B晶型片劑在37c溶出快，生物利用度高。但是 B晶型隨儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)溶解度將下降，漸漸接近于A晶型的溶解度，這是因?yàn)閮?chǔ)存過(guò)程中 B晶型逐漸轉(zhuǎn)變成 A晶型。在較高的溫度 （55 °C ）和RH 100舔件下，這

10、種轉(zhuǎn)變十分迅速；在20 ° C,RH 65%下，40 d 內(nèi)無(wú)晶型 轉(zhuǎn)變；而在干燥器中保存2年不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。說(shuō)明濕度影響一些藥物晶型的轉(zhuǎn)變速度，控制濕度對(duì)保證藥效具有重要的意義。4干燥多晶型藥物在高溫熔融后，以不同方式冷卻結(jié)晶，可得到不同晶型的藥物，多晶型藥物在干燥時(shí)也常發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。干燥使許多假晶型化合物失去水或溶劑分子。氯霉素棕楣酸酯有三種晶型，穩(wěn)定型A無(wú)藥理作用，亞穩(wěn)定型B C有藥理作用，適用于臨床。C晶 型置于50C,經(jīng)10 h后完全變?yōu)閬喎€(wěn) B型，繼續(xù)加熱，B晶型不轉(zhuǎn)變?yōu)?A晶型；在65 ° C以下加熱，只轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型，也無(wú)A晶型產(chǎn)生；但在75c下，4 h內(nèi)完全

11、轉(zhuǎn)變?yōu)榫?B； 至53 h以上，幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)?A晶型。由此可知，藥物在較低的加熱溫度下趨向于轉(zhuǎn)變?yōu)?亞穩(wěn)型，而在較高溫度下傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。保泰松有三種晶型e、D> B, D為穩(wěn)定型，為較完美的結(jié)晶態(tài)，B為亞穩(wěn)定型。在噴霧干燥的條件下，溫度高于100c時(shí)，溶劑揮發(fā)速度快，易于形成穩(wěn)定的 D型，其中含少量的B型。溫度低于60c時(shí)，溶劑揮發(fā)速度慢，得到 的大多為e型，也含少量的B型。80c時(shí)可得到B晶型的最大收率，這時(shí)結(jié)晶中還含有少量 的e、D晶型。噴霧干燥溫度上升，穩(wěn)定的D晶型含量上升，并且在真空度較低時(shí)，得到D晶 型，真空度提高，得到D和B的混合物。5壓片多晶型藥物亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型

12、在壓力下通常相互轉(zhuǎn)變，并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉(zhuǎn)變比例加大，至一定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定。如氯磺丙月尿 有A、B、C三種晶型，A為穩(wěn)定型，C為亞穩(wěn)型。實(shí)驗(yàn)用 100 mgA或C型在單沖壓片機(jī)上進(jìn)行壓片 ，A晶 型經(jīng)一次壓力為196 MPa、壓能約13. 8 J/ g的受壓過(guò)程后，約有8% A晶型轉(zhuǎn)變?yōu)?C晶型；相反，100 mgC晶型約有10%轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型。隨著壓片次數(shù)的增多（即壓能增大），A C晶型的相互轉(zhuǎn)化率上升。經(jīng)重復(fù)壓片多次后，不管原來(lái)的粉末是 A或C,最后藥片中A、C和非晶型B三部分的比例為恒定的 45: 25: 30 。多晶型藥物在壓片時(shí)不但會(huì)產(chǎn)生晶型變 化，而且在不

13、同的壓力下，不同部位的晶型轉(zhuǎn)變程度也有所不同。這可能與片劑不同部位的受力不勻有關(guān)。如咖啡因有兩種晶型，亞穩(wěn)型A和穩(wěn)定型 B, A 型在100150 MPa 壓力下，片劑上表面 A - B最大轉(zhuǎn)化率達(dá) 25%,中部不足18%,下表面和片劑邊緣轉(zhuǎn)化率也不 同。磺胺苯酰和鹽酸麥普替林也存在這種情況。粒徑為 63250 Lm的鹽酸麥普替林（亞穩(wěn)出型）粉末經(jīng)壓片后，轉(zhuǎn)化率較粒徑為0125 Lm的粉末壓片時(shí)高。 提示粉末粒度也影響 晶型轉(zhuǎn)化率。Summer為，這是由于粒子變小,接觸面增大，同樣壓力下粒子間作用力相對(duì) 減少，致使晶型轉(zhuǎn)化程度降低。為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，還需要控制轉(zhuǎn)型條件， 要求考

14、慮處方中各成分以及溶劑、制劑過(guò)程對(duì)藥物多晶型的影響。1 .溶劑采J=i不同溶劑對(duì)藥物結(jié)晶能產(chǎn)生；再圍的多晶型或不同晶型比例的混晶。采 用合適的溶劑才能結(jié)晶出所需晶型。除溶劑種類外，溶劑的濃度和結(jié)晶時(shí)間也是需要考查的因素。例如：法奠替丁在 N, N,二甲基甲酰胺（DMF-水;DMF-乙醇；DMF-甲醇；DMF氯仿； DMF乙醇.水中重結(jié)晶或酸堿中和法結(jié)晶，均可制得晶型A和B,綜合考慮生產(chǎn)條件，最終選定DMF水（1 : 10）,煎結(jié)晶收率85%.溶劑中加入不同表面活性劑或高分子材料（PEG 4 000,6 000 , 20 000 , Fween 60, 80, PVP濃度分別為1 %和10%）,

15、重結(jié)晶也可得不同多品型。2 .研磨研磨這種動(dòng)力化學(xué)作用由于傲功能使固態(tài)多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷秃蛠喎€(wěn)定型，從而達(dá)到藥物粒子比表面積和溶出度增大的目的。有些藥物研磨后不改變固體制劑的穩(wěn)定性，從而改變了其潤(rùn)濕性和粒子內(nèi)聚力，如無(wú)水咖啡因即使只研磨一分鐘，也能用 X.射線衍射觀 測(cè)到轉(zhuǎn)型現(xiàn)象；由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)型，表面比中心轉(zhuǎn)變程度大s1。3 .干燥干燥時(shí)需先考慮溫度及濕度對(duì)多晶型的影響，溫度是結(jié)晶過(guò)程中應(yīng)控制的環(huán)節(jié)，它能直接影響結(jié)晶速率和多晶型的種類。在特定轉(zhuǎn)變溫度下， 所有原子具有足以越過(guò)轉(zhuǎn)變阻抗能閾的熱能，因而晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變， 所以在生產(chǎn)前需要研究藥物的B-T和P-T等相圖，找出轉(zhuǎn)變溫度，并根據(jù)實(shí)際情

16、況確定操作溫度。我國(guó)片劑仍以濕法制粒為主，有可能使藥物形成水化物，影響制劑溶出速率，若此水化物生物利用度較高，干燥時(shí)應(yīng)注意控制溫度和時(shí)間.以 使藥物分子含有適宜分子的水。也有些溶劑化物加熱減壓或冷凍干燥后脫溶劑，形成細(xì)微結(jié)晶，藥物表面積增大，生物利用度提高。Elden, Turk指出：噴霧干燥脂微丸會(huì)引起多晶型或晶體性質(zhì)改變。噴霧干燥由于溶劑快速蒸發(fā)，得到的微球是不穩(wěn)定的多晶型，升溫時(shí)，會(huì) 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。4 .壓片壓片過(guò)程會(huì)使藥物多晶型內(nèi)部能量發(fā)生變化，直接造成晶體結(jié)構(gòu)的改變，因而可能導(dǎo)致多晶型的性質(zhì)變化或轉(zhuǎn)型，使已形成的有效型轉(zhuǎn)型而降低藥效，當(dāng)然也有可能使有效型含量增加。不同晶型會(huì)在不同

17、壓力下達(dá)到穩(wěn)定，如果的多晶型，在壓力小于1. 4 GPa時(shí)，低壓型I型穩(wěn)定，而高壓n型在壓力為零時(shí)呈亞穩(wěn)型，壓力大于4 GPa時(shí)呈現(xiàn)穩(wěn)定型.所以，既要提高片劑的硬度，又要使藥物保持有效多晶型，這就需考查合適的壓力和壓程5 .控制多晶型的亞穩(wěn)型藥物多品型中豫穩(wěn)型有時(shí)比穩(wěn)定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亞穩(wěn)型自由能較大，某些情況下能自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定性，使藥效降低，控制固體制劑中藥物的渡穩(wěn)型有許多方法。生產(chǎn)上常常使用快速過(guò)冷來(lái)制得亞穩(wěn)型；還往往在制備過(guò)程中加入某些高分子材料或表面活性劑，如CMC-Na微晶纖維素、PVP等等，這主要是因?yàn)檫@些分子中含有孤電子或電子基團(tuán)，能通過(guò)絡(luò)合、氫鍵、靜

18、電等作用力與藥物分子間形成電子對(duì)，使其脂溶性增加，促進(jìn)藥物吸收。staab , Eugen等從立體結(jié)構(gòu)化學(xué)得角度分析了處方中各組分得分子結(jié)構(gòu)，利用特定晶核、過(guò)飽含溶液及加入特定抑制劑等輔助手段達(dá)到 控制多晶型亞穩(wěn)型的目的。、類似的方法可應(yīng)用于甘氨酸的多晶型制備中6 .其它Kccasovaky , N研究了一種藥物載體， 可控制藥物分子多晶型，這種載體是由納米級(jí)的碳陶瓷微粒和二水碳酸鈣微粒形成膠體后，表面再吸附玻璃狀糖類，從而形成一種納米級(jí)微膜，此載體以共價(jià)鍵將藥物的活性表面固定，既防脫水，又可增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，控制藥物多晶型。此研究已作了體外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，效果良好。藥物多晶型研究與固體制劑的研究緊密地聯(lián)系著。由查CA可以發(fā)現(xiàn)：研究多晶型地文獻(xiàn)逐年增多，對(duì)經(jīng)濟(jì)效益也產(chǎn)生了一定影響。 我們相信，隨著藥物多晶型與固體制劑關(guān)系 方面研究地深入，從系統(tǒng)理論形成到物質(zhì)分子水平微觀結(jié)構(gòu)地探討，必會(huì)有助于實(shí)驗(yàn)室研究和制藥工業(yè)的發(fā)展，為固體制劑水平的進(jìn)一步提高拓寬道路。前景藥物多晶型研究與固體制劑的研究緊密地聯(lián)系著。由查CA可以發(fā)現(xiàn)：研究多晶型地文獻(xiàn)逐年增多，對(duì)經(jīng)濟(jì)效益