化學(xué)仿制原料藥CTD格式

1、附件2化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報資料撰寫要求一、目錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.

2、4批檢驗報告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供文獻(xiàn)（一般來源于藥典和

3、默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀(如外觀、顏色、物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標(biāo)準(zhǔn)進行理化性質(zhì)比較研究的資料。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的

4、分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并明確反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。（2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量為例，按工藝流程來詳細(xì)描述各步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時間等）、反應(yīng)進程控制方法與指標(biāo)、后處理方式、分離純化的詳細(xì)過程、各中間體的重量與收率，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與

5、驗證的試驗依據(jù)，以證明在實際生產(chǎn)線上能采用工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍，如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗證的依據(jù)。3.2.S.2.3 物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于外購的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)，為避免對原料

6、藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料，并對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的）分析方法進行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報告，詳細(xì)提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。提供詳細(xì)的研究、確定過程及依據(jù)。列出已分

7、離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，說明標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)，對重要中間體的關(guān)鍵質(zhì)控方法，應(yīng)提供必要的方法學(xué)驗證資料。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價對無菌原料藥應(yīng)提供無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗證報告，該驗證應(yīng)在本品的實際生產(chǎn)線進行。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書?？瞻椎呐a(chǎn)記錄樣稿應(yīng)是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進行的操作規(guī)程。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.S.2

8、.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料、實驗數(shù)據(jù)及圖譜，說明在開發(fā)階段對哪些工藝步驟以何質(zhì)量指標(biāo)進行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究，以充分證明各步工藝均有充足的實驗數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，進而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），以充分證明關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化

9、）及相關(guān)的支持性驗證研究資料?？闪斜肀硎觯纠缦拢汗に囬_發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化匯總表小試中試生產(chǎn)批量工藝路線是否變化關(guān)鍵工藝參數(shù)主要設(shè)備提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注：1.說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；2.說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問

10、題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品純度、批號，明確精制方法（一般情況下樣品的精制方法應(yīng)與工藝路線一致，若有額外精制應(yīng)明確，考慮到結(jié)構(gòu)確證樣品應(yīng)與實際產(chǎn)品一致，不鼓勵采用額外精制），如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。

11、如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。3.2.S.3.2 雜質(zhì)譜分析結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如，水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。應(yīng)提供對本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進行系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。結(jié)合起

12、始原料和本品的制備工藝，詳細(xì)提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則的要求，制定合理的控制策略，必要時訂入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。雜質(zhì)譜分析結(jié)果可列表如下：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源性質(zhì)雜質(zhì)去向及控制提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料：若為法定雜質(zhì)（如，藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明資料，明確批號、純度等信息。若為自制，應(yīng)提供相應(yīng)的制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。3.

13、2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如，CP、BP、USP、EP等）進行比較。檢查項目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的具體檢測方法。并對其他藥典收載的主要項目（如，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量）的方法列表進行比較，示例如下：有關(guān)物質(zhì)比較：申報標(biāo)準(zhǔn)BPUSPEP等方法液相條件限度通過對不同方法的比較說明主要項目方法（有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù)。3.2.S4.3分析方法的

14、驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)果專屬性分離度不得小于2.0，主峰的純度因子應(yīng)大于980線性和范圍定量限準(zhǔn)確度各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%102.0%之間，9個回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。精密度相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。溶液穩(wěn)定性耐用性主峰的拖尾因子不得

15、大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離；各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。提供和已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進行的質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的。示例如下:樣品項目上市產(chǎn)品（批號）自制品批號批號批號

16、性狀外觀溶解度熔點檢查酸堿度有關(guān)物質(zhì)重金屬熾灼殘渣含量與上市產(chǎn)品雜質(zhì)比較研究的結(jié)果示例如下：樣品雜質(zhì)（含量）上市產(chǎn)品（批號）自制品批號批號批號已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C其他單個雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對這些雜質(zhì)進行進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了法定對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的制備方法、結(jié)構(gòu)研究、含量和純度標(biāo)定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項

17、目包裝容器包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7