臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析

1、2022-6-91例：服用某降壓藥治療高血壓病人例：服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用病人服用給定降壓藥給定降壓藥， 同時(shí)服用同時(shí)服用其他藥物，鍛煉，低鹽食物，。其他藥物，鍛煉，低鹽食物，。 病人年齡，病程，病情，依從性病人年齡，病程，病情，依從性不同，。不同，。如果治療結(jié)果有效，是否就是如果治療結(jié)果有效，是否就是該藥物有效該藥物有效？2022-6-92設(shè)計(jì)總結(jié)設(shè)計(jì)總結(jié)三要素：三要素：受試對(duì)象，處理因素，效應(yīng)受試對(duì)象，處理因素，效應(yīng)四原則：四原則：對(duì)照，隨機(jī)，重復(fù)，均衡對(duì)照，隨機(jī)，重復(fù)，均衡偏倚控制：偏倚控制：選擇，主觀，脫失，校正。選擇，主觀，脫失，校正。2022-6-93目錄一、概述二、數(shù)

2、據(jù)核查三、統(tǒng)計(jì)分析集四、病例入組與試驗(yàn)完成情況五、基線特征描述六、有效性評(píng)價(jià)七、安全性評(píng)價(jià)八、結(jié)論2022-6-94 數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊(cè)）數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊(cè)）要點(diǎn)：要點(diǎn)：試驗(yàn)完成情況總結(jié)試驗(yàn)完成情況總結(jié)藥物藥物/器械試驗(yàn)結(jié)果的有效性、安全性評(píng)價(jià)器械試驗(yàn)結(jié)果的有效性、安全性評(píng)價(jià)一、概述2022-6-95統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的主要內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康目傮w設(shè)計(jì)總體設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析集統(tǒng)計(jì)分析集有效性評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)結(jié)論結(jié)論 2022-6-96 報(bào)告撰寫流程2022-6-971. 核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏

3、輯矛盾等核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等2. SAS程序核查后，人工校對(duì)（程序核查后，人工校對(duì)（主要指標(biāo)主要指標(biāo)）3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲 數(shù)據(jù)鎖定時(shí)數(shù)據(jù)鎖定時(shí) 組別（組別（A/B組組） 分析結(jié)束時(shí)分析結(jié)束時(shí) 組別（組別（ 試驗(yàn)試驗(yàn)/ /對(duì)照對(duì)照）二、數(shù)據(jù)核查二次揭盲二次揭盲2022-6-98統(tǒng)計(jì)分析集確定原則統(tǒng)計(jì)分析集確定原則: ITT(Intent to Treatment):意向性治療原則意向性治療原則 PP(Per-Protocol):符合方案原則符合方案原則 *數(shù)據(jù)集定義在揭盲前數(shù)據(jù)集定義在揭盲前三、統(tǒng)計(jì)分析集2022-6-99 FAS/ PP

4、S /SS全分析集（全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：指盡可能）：指盡可能接近符合意向性治療原則的受試者集接近符合意向性治療原則的受試者集符合方案集（符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依從）：充分依從于試驗(yàn)方案的受試者集，全分析集的子集于試驗(yàn)方案的受試者集，全分析集的子集安全性數(shù)據(jù)集（安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）：包括所有隨機(jī)）：包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者集化后至少接受一次治療的受試者集2022-6-910所有療效指標(biāo)所有療效指標(biāo)分別分別用用FAS和和PPS分析分析 -一般一般以以FAS的結(jié)論為主的結(jié)論為主安全性分析采

5、用安全性分析采用SS 2022-6-911各中心入組及完成各中心入組及完成試驗(yàn)的試驗(yàn)的病例數(shù)病例數(shù)各數(shù)據(jù)集（各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）的構(gòu)成描述）的構(gòu)成描述脫落脫落、剔除、剔除病例清單病例清單觀測(cè)指標(biāo)缺失清單觀測(cè)指標(biāo)缺失清單四、病例入組與試驗(yàn)完成情況2022-6-912例例 入組病例及安全性、有效性分析集入組病例及安全性、有效性分析集 試驗(yàn)組（試驗(yàn)組（%）對(duì)照組（對(duì)照組（%）合計(jì)合計(jì)(%)隨機(jī)入組隨機(jī)入組120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成試驗(yàn)完成試驗(yàn)114(95.00)110(91.67)224(93.33)試驗(yàn)期間脫落試驗(yàn)期間脫落6(5.00)10(8.3

6、3)16(6.67)脫落原因脫落原因 不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失訪失訪2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集 FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08) PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2022-6-913試驗(yàn)期間脫落病例清單試驗(yàn)期間脫落病例清單 中心號(hào)中心號(hào)藥物號(hào)藥物號(hào)治療分組治療分組入組時(shí)間入組時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)間脫落原因脫落原

7、因1096A組組2002052620020721失訪失訪2023A組組2002043020020529不良事件不良事件2101A組組2002042420020522不良事件不良事件5156A組組2002042320020618失訪失訪5160A組組2002051420020802其它其它2112B組組2002052220020607失訪失訪3048B組組2002051720020518不良事件不良事件5235B組組2002050720020521失訪失訪2022-6-914未進(jìn)入未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單人群者清單 中心號(hào)中心號(hào)藥物號(hào)藥物號(hào)治療分組治療分組未入未入PPS人群原因人群原因未入

8、未入FAS人群原因人群原因19A組組基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失196A組組未完成試驗(yàn)未完成試驗(yàn) 218A組組訪視時(shí)間間隔過長(zhǎng)訪視時(shí)間間隔過長(zhǎng) 2101A組組未完成試驗(yàn)未完成試驗(yàn) 2183A組組合并用藥違背方案合并用藥違背方案 3114A組組未完成試驗(yàn)未完成試驗(yàn) 576A組組Cr133,符合排除標(biāo)準(zhǔn)符合排除標(biāo)準(zhǔn) 219B組組未完成試驗(yàn)未完成試驗(yàn) 2112B組組未完成試驗(yàn)未完成試驗(yàn)無(wú)用藥記錄及用藥后評(píng)無(wú)用藥記錄及用藥后評(píng)570B組組用藥時(shí)間不足用藥時(shí)間不足11周周 5225B組組訪視時(shí)間間隔過長(zhǎng)訪視時(shí)間間隔過長(zhǎng) 2022-6-915l基線定義為

9、隨機(jī)入組時(shí)間基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間l病例特征一般包括：人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情病例特征一般包括：人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等況等l分中心分中心 /處理處理組別進(jìn)行描述組別進(jìn)行描述l基線描述分析采用基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)集五、基線特征描述2022-6-916基線描述的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)定量資料：定量資料： 正態(tài)正態(tài)-均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值 非正態(tài)非正態(tài)-中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值定性資料：定性資料： 各分類頻數(shù)各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù)陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù))、構(gòu)成比、構(gòu)成比等級(jí)資料：等級(jí)資料： 各等級(jí)頻數(shù)、構(gòu)成比各

10、等級(jí)頻數(shù)、構(gòu)成比2022-6-917入組病例人口學(xué)特征 FASPPS對(duì)照組對(duì)照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組試驗(yàn)組試驗(yàn)組性別性別 男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合計(jì)合計(jì)31663066年齡年齡 N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,

11、71.5718.16,69.7919.56,71.57 低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066腫 瘤腫 瘤分 化分 化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合計(jì)合計(jì)2022-6-9186.1 概述概述6.2 有效性分析內(nèi)容有效性分析內(nèi)容6.3 中心效應(yīng)中心效應(yīng)6.4 亞組分析亞組分析六、有效性分析2022-6-9196.1 概述分別分析分別分析主要、次要主要、次要療效指標(biāo)療效指標(biāo)分

12、別對(duì)分別對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析數(shù)據(jù)集作分析包括統(tǒng)計(jì)包括統(tǒng)計(jì)描述描述和統(tǒng)計(jì)和統(tǒng)計(jì)推斷推斷2022-6-9206.2 有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)描述：按統(tǒng)計(jì)描述：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值等描述等描述統(tǒng)計(jì)推斷：按統(tǒng)計(jì)推斷：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)組別、中心、時(shí)間點(diǎn)等比較等比較結(jié)果報(bào)告：結(jié)果報(bào)告： 假設(shè)檢驗(yàn)類型（假設(shè)檢驗(yàn)類型（等效等效/優(yōu)效優(yōu)效/非劣效，單側(cè)非劣效，單側(cè)/雙側(cè)雙側(cè)） 統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法 參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間、參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間、P值值2022-6-921假設(shè)檢驗(yàn)類型優(yōu)效優(yōu)效(Superiority): “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E)優(yōu)于優(yōu)于對(duì)照組對(duì)照

13、組(C )” 等效等效(Equivalence): “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組與對(duì)照組(C )相當(dāng)相當(dāng)”非劣效非劣效(Non-inferiority ): “試驗(yàn)組試驗(yàn)組(E) 比比對(duì)照組對(duì)照組(C ) 差差但但不多不多”2022-6-922不同假設(shè)檢驗(yàn)類型的結(jié)論非劣效性檢驗(yàn)：非劣效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）陽(yáng)性對(duì)照藥） - P 0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），（單側(cè)檢驗(yàn)）， 試驗(yàn)藥試驗(yàn)藥不差于不差于陽(yáng)性對(duì)照藥陽(yáng)性對(duì)照藥 97.5%CI （試驗(yàn)藥（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）陽(yáng)性對(duì)照藥） 0.025， 無(wú)法判斷無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否不差于陽(yáng)性對(duì)照藥試驗(yàn)藥是否不差于陽(yáng)性對(duì)照藥 注：注：

14、 代表有臨床意義的差異代表有臨床意義的差異2022-6-923等效性檢驗(yàn)：等效性檢驗(yàn)： - 95%CI （A藥療效藥療效-B藥療效）藥療效） P1 0.025且且P2 0.025 （單側(cè)檢驗(yàn)），（單側(cè)檢驗(yàn)）， A藥藥等效于等效于B藥藥 95%CI （ A藥療效藥療效-B藥療效）藥療效） P1 0.025或或 P1 0.025 無(wú)法判斷無(wú)法判斷A藥是否藥是否等效于等效于B藥藥2022-6-924優(yōu)效性檢驗(yàn)：優(yōu)效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）陽(yáng)性對(duì)照藥） P 0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），（單側(cè)檢驗(yàn)）， 試驗(yàn)藥試驗(yàn)藥優(yōu)于優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥陽(yáng)性對(duì)照藥 97.5%CI（試驗(yàn)藥（試驗(yàn)藥-陽(yáng)

15、性對(duì)照藥）陽(yáng)性對(duì)照藥） 0.025， 無(wú)法判斷無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥2022-6-925注意療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致療效的比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影響療效的比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影響 (年齡年齡,性別性別,病情病情,病程病程,中心效應(yīng)中心效應(yīng))2022-6-926常用統(tǒng)計(jì)分析方法 2022-6-9271）試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較 定量資料用定量資料用 t 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 定性資料用定性資料用 2 檢驗(yàn)檢驗(yàn), 或或確切概率確切概率 等級(jí)資料用等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)檢驗(yàn) 平行對(duì)照資料分

16、析思路2022-6-9282）各指標(biāo)療前與療后的比較各指標(biāo)療前與療后的比較 定量資料用配對(duì)定量資料用配對(duì) t 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 定性資料用定性資料用 2 檢驗(yàn)或檢驗(yàn)或確切概率確切概率 等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn)等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn)2022-6-9293）各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較 定量資料用定量資料用t檢驗(yàn)檢驗(yàn) 等級(jí)資料用等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)檢驗(yàn)2022-6-930有效性評(píng)價(jià)舉例(定量指標(biāo)) 基線和不同訪視點(diǎn)及其變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù)基線和不同訪視點(diǎn)及其變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù) 、 標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值

17、 協(xié)方差分析模型對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行組間比較，考慮協(xié)方差分析模型對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行組間比較，考慮基線、基線、 分組、中心分組、中心的作用的作用,計(jì)算各組均數(shù)計(jì)算各組均數(shù) 、95% CI各中心結(jié)果的一致性檢驗(yàn)：模型中增加分組與中心交互項(xiàng)各中心結(jié)果的一致性檢驗(yàn)：模型中增加分組與中心交互項(xiàng)對(duì)每組各指標(biāo)治療前后變化采用對(duì)每組各指標(biāo)治療前后變化采用配對(duì)配對(duì)t檢驗(yàn)檢驗(yàn)比較比較2022-6-931評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究擬、非劣效、多中心臨床研究整個(gè)試驗(yàn)過程歷時(shí)整個(gè)試驗(yàn)過程歷時(shí)18周，其中藥物治療周，其中藥物治療

18、16周周以以16周測(cè)定的周測(cè)定的HbA1c 相對(duì)基線相對(duì)基線(0周周)變化值變化值作為主要療效指作為主要療效指標(biāo)。標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定，如果試驗(yàn)組根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定，如果試驗(yàn)組HbA1c不比陽(yáng)性對(duì)照藥差不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效，即可判定試驗(yàn)藥有效例2022-6-9321）主要療效指標(biāo)治療前后變化2022-6-9332）各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化2022-6-9343）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析2022-6-9354）主要療效指標(biāo)有效性分析2022-6-936有效性判定: 試驗(yàn)組 對(duì)照組差值的 95% CI不支持非劣支持非劣()0對(duì)照組好試驗(yàn)組好0.20.1-0.1-0.5-0

19、.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效注：此處療效指標(biāo)（終點(diǎn)-基線)為負(fù)數(shù)，越小代表療效越好2022-6-9376.3 中心效應(yīng)定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不同中心存在差異定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不同中心存在差異檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng)檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng)校正中心效應(yīng)：校正中心效應(yīng)： 定量定量-協(xié)方差分析協(xié)方差分析 定性定性-CMH檢驗(yàn)檢驗(yàn) 生存分析資料生存分析資料-Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型比例風(fēng)險(xiǎn)模型2022-6-938例2022-6-939有效率的評(píng)價(jià)中心間中心間有效率有效率一致性一致性- Breslow-Day檢驗(yàn)檢驗(yàn) DF=4, P=0.7037，各中心有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

20、意義。，各中心有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正中心效應(yīng)校正中心效應(yīng)-CMH檢驗(yàn)檢驗(yàn) DF=1,P0.001，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的有效率高于安慰有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的有效率高于安慰劑對(duì)照組。劑對(duì)照組。2022-6-9406.4 亞組分析探索性：事先無(wú)計(jì)劃探索性：事先無(wú)計(jì)劃驗(yàn)證性：方案中預(yù)先計(jì)劃驗(yàn)證性：方案中預(yù)先計(jì)劃 方可做為申報(bào)注冊(cè)依據(jù)方可做為申報(bào)注冊(cè)依據(jù)常見亞組：病情輕重、疾病亞型等常見亞組：病情輕重、疾病亞型等注意事項(xiàng)：事先明確計(jì)劃注意事項(xiàng)：事先明確計(jì)劃 保證檢驗(yàn)功效保證檢驗(yàn)功效 檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)適當(dāng)調(diào)整（多次比較適當(dāng)調(diào)整（多次比較)2022-6-941不良事件清單：與不良事件清單：與治療關(guān)系，