最新白血病治療新藥Venetoclax

1、最新白血病治療新藥最新白血病治療新藥VenetoclaxVenetoclax西安萬隆制藥股份有限公司西安萬隆制藥股份有限公司王震王震2016-12-202016-12-20目錄目錄1 1、關(guān)于、關(guān)于VenetoclaxVenetoclax2 2、產(chǎn)品基本信息、產(chǎn)品基本信息3 3、原研制劑處方信息、原研制劑處方信息4 4、臨床藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)5 5、適應(yīng)證和用途適應(yīng)證和用途6 6、劑量和給藥方法劑量和給藥方法7 7、美國上市信息、美國上市信息8 8、中國藥品注冊信息、中國藥品注冊信息9 9、歐盟上市信息、歐盟上市信息1010、全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫、全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫1111、FDAFDA

2、溶出度方法庫溶出度方法庫1212、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫1313、美國藥品說明書、美國藥品說明書1414、臨床結(jié)果、臨床結(jié)果1515、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)1616、未來的方向、未來的方向1717、合成路線、合成路線1818、專利申請信息、專利申請信息1 1、關(guān)于、關(guān)于VenetoclaxVenetoclax VenetoclaxVenetoclax能溶解癌細胞是蛋白質(zhì)能溶解癌細胞是蛋白質(zhì)BCL-2BCL-2的抑制劑，是最新白血病藥物。的抑制劑，是最新白血病藥物。該抗癌藥由墨爾本市醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)該抗癌藥由墨爾本市醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)Walter and Eliza HallWalter an

3、d Eliza Hall研發(fā)，是新研發(fā)，是新一代標(biāo)靶藥物，會攻擊引發(fā)癌病的生一代標(biāo)靶藥物，會攻擊引發(fā)癌病的生物因子，物因子，BCL-2BCL-2蛋白質(zhì)可以有效延長蛋白質(zhì)可以有效延長癌細胞的存活期，也就是說，如果要癌細胞的存活期，也就是說，如果要有效地對抗使患者生還希望較低的癌有效地對抗使患者生還希望較低的癌癥細胞，就必須在最短的時間內(nèi)抑制癥細胞，就必須在最短的時間內(nèi)抑制BCL-2BCL-2的生長。例如細胞結(jié)構(gòu)變異。的生長。例如細胞結(jié)構(gòu)變異。帶隊研發(fā)帶隊研發(fā)VenetoclaxVenetoclax的專家黃大偉的專家黃大偉(David Huang)(David Huang)教授。今年黃與他團教授。

4、今年黃與他團隊榮獲了瓊森尤里卡醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新獎。隊榮獲了瓊森尤里卡醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新獎。2 2、產(chǎn)品基本信息、產(chǎn)品基本信息英文名英文名VenetoclaxVenetoclax商品名商品名VENCLEXTA別名別名4-4-2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylmethyl4-4-2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylmethyl-1-piperazinyl-N-3-nitro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl-1-piperazinyl-N-3-ni

5、tro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylaminophenylsulfonyl-2-(1H-pyrrolo2,3-bpyridin-5-yloxy)-benzamideaminophenylsulfonyl-2-(1H-pyrrolo2,3-bpyridin-5-yloxy)-benzamide中文名中文名維特克拉維特克拉分分子結(jié)構(gòu)子結(jié)構(gòu)分子式分子式C C4545HH5050ClNClN7 7OO7 7S S分子量分子量868.44868.44CAS CAS 登錄號登錄號1257044-40-81257044-40-8中間體中間體維特克拉主要中間體有四氫吡喃

6、維特克拉主要中間體有四氫吡喃-4-4-甲胺，甲胺，4-4-氟氟-3-3-硝基苯磺酰胺，硝基苯磺酰胺，6-6-羥基咪唑并羥基咪唑并1,2-a1,2-a吡啶，吡啶，1-BOC-1-BOC-哌嗪，哌嗪，4,4,-4,4,-二甲基二甲基-2-2-氧代環(huán)己烷氧代環(huán)己烷-1-1-甲酸甲酯甲酸甲酯上市時間上市時間20162016年年4 4月，艾伯維月，艾伯維公司公司AbbVie Inc.最近最近宣布宣布, ,公司開發(fā)的治療白血病新藥公司開發(fā)的治療白血病新藥venetoclax(ABT-199)venetoclax(ABT-199)獲得了獲得了FDAFDA批準上市。批準上市。制劑信息制劑信息片：片：10 mg

7、10 mg，50 mg50 mg，100 mg(3)100 mg(3)3 3、原研制劑處方信息、原研制劑處方信息 為口服給藥為口服給藥VENCLEXTAVENCLEXTA片被供應(yīng)為淡黃或米色片片被供應(yīng)為淡黃或米色片含含1010，5050，或，或100 mg Venetoclax100 mg Venetoclax作為活性成分。作為活性成分。每片還含以下無活性成分：共聚維酮，膠體二氧化硅，每片還含以下無活性成分：共聚維酮，膠體二氧化硅，聚山梨醇聚山梨醇8080，硬脂酰富馬酸鈉和磷酸氫鈣。此外，硬脂酰富馬酸鈉和磷酸氫鈣。此外，10 mg10 mg和和100 mg100 mg包衣片包括以下：氧化鐵黃，

8、聚乙包衣片包括以下：氧化鐵黃，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。50 mg50 mg包衣片包衣片也包括以下：氧化鐵黃，氧化鐵紅，氧化鐵黑，聚乙也包括以下：氧化鐵黃，氧化鐵紅，氧化鐵黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化鈦。每片一側(cè)被凹陷烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化鈦。每片一側(cè)被凹陷有有 “V” “V”和另一側(cè)相應(yīng)于片強度的和另一側(cè)相應(yīng)于片強度的“10”“10”，“50”“50”或或“100”“100”。4 4、臨床藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)作用機制作用機制Venetoclax是BCL-2，一種抗凋亡蛋白的選擇性和一種口服生物可利用小-分子抑制劑。曽證實在CLL細胞中

9、BCL-2的過表達，它介導(dǎo)腫瘤細胞生存和被伴隨對化療抗力。Venetoclax通過與BCL-2蛋白直接結(jié)合幫助恢復(fù)凋亡過程，取代促凋亡蛋白像BIM，觸發(fā)線粒體外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶caspases的激活，在非臨床研究中，venetoclax曽顯示對過表達BCL-2腫瘤細胞細胞毒活性。藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)心臟電生理學(xué)在一項開放，單臂研究在176例有以前治療過血液學(xué)惡性病患者評價VENCLEXTA的多次劑量至1200 mg每天1次對QTc間期的影響。VENCLEXTA對QTc間期(即， 20 ms)無大影響和venetoclax暴露和在QTc 間期變化間沒有相互關(guān)系。4 4、臨床藥理學(xué)、臨床藥

10、理學(xué)藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)吸收吸收在進食在進食條件下多次口服后，在給藥后5-8小時達到venetoclax最高濃度。在跨越劑量范圍150-800 mg Venetoclax的穩(wěn)態(tài)AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐條件下，在每天1次400 mg劑量venetoclax均數(shù)( 標(biāo)準差)穩(wěn)態(tài)Cmax為2.1 1.1 g/mL和AUC0-24為32.8 16.9 gh/mL。食物影響與空腹條件比較，與一個低-脂肪餐給藥增加venetoclax暴露約3.4-倍和與一個高-脂肪餐給藥增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。分布分布Venetoclax是與人血漿蛋白高度結(jié)合跨越濃度范圍1-30 M(0

11、.87-26 g/mL)在血漿中非結(jié)合分量99.9%的劑量和0.1%的劑量是在尿中排泄，表明肝消除是負責(zé)venetoclax從全身循環(huán)的清除。在糞中排泄未變化的占給予放射性劑量的20.8%。5 5、適應(yīng)證和用途適應(yīng)證和用途 VENCLEXTA isVENCLEXTA is適用為有慢性淋巴細胞性適用為有慢性淋巴細胞性白血病白血病(CLL)(CLL)通過一種通過一種FDAFDA批準測試檢測到批準測試檢測到有有17p17p缺失患者的治療，患者曽接受至少一缺失患者的治療，患者曽接受至少一種以前治療。種以前治療。這個適應(yīng)證是在加速批準下根據(jù)總體反應(yīng)這個適應(yīng)證是在加速批準下根據(jù)總體反應(yīng)率被批準。對這個適應(yīng)

12、證的繼續(xù)批準可能率被批準。對這個適應(yīng)證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中確證和臨床獲益的取決于在驗證性試驗中確證和臨床獲益的描述。描述。6 6、劑量和給藥方法劑量和給藥方法用用VENCLEXTAVENCLEXTA在在20 mg20 mg每天每天1 1次共次共7 7天初始治療，接著天初始治療，接著通過一個每周啟動給藥時間表至推薦的每天劑量通過一個每周啟動給藥時間表至推薦的每天劑量400 mg400 mg。VENCLEXTAVENCLEXTA片應(yīng)被與一個餐和水口服每天片應(yīng)被與一個餐和水口服每天1 1次。不要不次。不要不要咀嚼，壓碎或破壞片。要咀嚼，壓碎或破壞片。進行對腫瘤溶解綜合證預(yù)防。進行對腫瘤

13、溶解綜合證預(yù)防。劑量和給藥方法劑量和給藥方法劑量和給藥方法劑量和給藥方法劑量和給藥方法劑量和給藥方法7 7、美國上市信息、美國上市信息8 8、中國藥品注冊信息、中國藥品注冊信息9 9、歐盟上市信息、歐盟上市信息1010、全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫、全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫試驗題目試驗題目申辦者申辦者招募狀態(tài)招募狀態(tài)試驗分期試驗分期登記時間登記時間 疾病領(lǐng)域疾病領(lǐng)域Ibrutinib Plus Venetoclax Ibrutinib Plus Venetoclax in Patients With in Patients With Treatment-naive Chronic Treatment-

14、naive Chronic Lymphocytic Leukemia Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic /Small Lymphocytic LymphomaLymphomaPharmacyclicsPharmacyclicsRecruitingRecruitingPhase 2Phase 22016/9/202016/9/20Leukemia, Chronic Leukemia, Chronic Lymphocytic;LympLymphocytic;Lymphoma, Small homa, Small LymphocyticLymphocyt

15、icStudy of Venetoclax in Study of Venetoclax in Combination With Combination With Carfilzomib and Carfilzomib and Dexamethasone in Dexamethasone in Subjects With Relapsed or Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Refractory Multiple Myeloma (MM)Myeloma (MM)AbbVieAbbVieNot yet recruitingNot ye

16、t recruitingPhase 2Phase 22016/9/12016/9/1Relapsed or Relapsed or Refractory Multiple Refractory Multiple MyelomaMyelomaIbrutinib and Venetoclax in Ibrutinib and Venetoclax in Relapsed and Refractory Relapsed and Refractory Follicular LymphomaFollicular LymphomaGeorgetown Georgetown UniversityUniver

17、sityRecruitingRecruitingPhase 1/Phase 2Phase 1/Phase 22016-11-022016-11-02Refractory Refractory Follicular Follicular Lymphoma;RelapseLymphoma;Relapsed Follicular d Follicular LymphomaLymphomaA Study of Venetoclax and A Study of Venetoclax and ABBV-838 Combination ABBV-838 Combination Therapy With T

18、herapy With Dexamethasone in Dexamethasone in Participants With Multiple Participants With Multiple Myeloma Whose Cancer Myeloma Whose Cancer Has Come Back or Had No Has Come Back or Had No Response to Recent Cancer Response to Recent Cancer TreatmentTreatmentAbbVieAbbVieNot yet recruitingNot yet re

19、cruitingPhase 1Phase 12016-10-282016-10-28Multiple MyelomaMultiple Myeloma全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫試驗題目試驗題目申辦者申辦者招募狀態(tài)招募狀態(tài)試驗分期試驗分期登記時間登記時間 疾病領(lǐng)域疾病領(lǐng)域Standard Standard Chemoimmunotherapy Chemoimmunotherapy (FCR/BR) Versus Rituximab + (FCR/BR) Versus Rituximab + Venetoclax (RVe) Versus Venetoclax (RVe) Vers

20、us Obinutuzumab (GA101) + Obinutuzumab (GA101) + Venetoclax (GVe) Versus Venetoclax (GVe) Versus Obinutuzumab + Ibrutinib + Obinutuzumab + Ibrutinib + Venetoclax (GIVe) in Fit Venetoclax (GIVe) in Fit Patients With Previously Patients With Previously Untreated Chronic Untreated Chronic Lymphocytic L

21、eukemia (CLL) Lymphocytic Leukemia (CLL) WithouWithouGerman CLL German CLL Study GroupStudy GroupRecruitingRecruitingPhase 3Phase 32016-10-272016-10-27Chronic Lymphocytic Chronic Lymphocytic LeukemiaLeukemiaA Study Evaluating A Study Evaluating Venetoclax in Combination Venetoclax in Combination Wit

22、h Azacitidine Compared With Azacitidine Compared With Azacitidine Alone in With Azacitidine Alone in Participants With Previously Participants With Previously Untreated Higher-Risk Untreated Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes Myelodysplastic Syndromes (MDS)(MDS)AbbVieAbbVieNot yet recruitingNot y

23、et recruitingPhase 2Phase 22016-10-182016-10-18Treatment-Nave Higher-Treatment-Nave Higher-Risk Myelodysplastic Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS)Syndromes (MDS)Untreated patients with blood Untreated patients with blood cancer (chronic lymphocytic cancer (chronic lymphocytic leukemia) are randomi

24、zed into leukemia) are randomized into four treatment arms. One four treatment arms. One treatment arm is standard-of-treatment arm is standard-of-care. The other treatment care. The other treatment arms are experimental, arms are experimental, combining inhibitors with combining inhibitors with mon

25、oclonal antibodies.monoclonal antibodies.University of University of CologneCologneAuthorisedAuthorisedHuman Human pharmacology pharmacology (Phase I): no (Phase I): no Therapeutic Therapeutic exploratory exploratory (Phase II): no (Phase II): no Therapeutic Therapeutic confirmatory -confirmatory -2

26、016-10-182016-10-18fit patients with previously fit patients with previously untreated CLL without untreated CLL without del(17p) or TP53 mutation del(17p) or TP53 mutation MedDRA version: 19.0 MedDRA version: 19.0 Level: LLT Classification Level: LLT Classification code 10008976 Term: code 10008976

27、 Term: Chronic lymphocytic Chronic lymphocytic leukemia System Organ leukemia System Organ Class: Class: 100000004864 ;Therapeut100000004864 ;Therapeutic area: Diseases C -ic area: Diseases C -全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫全球藥品臨床實驗數(shù)據(jù)庫試驗題目試驗題目申辦者申辦者招募狀態(tài)招募狀態(tài)試驗分期試驗分期登記時間登記時間 疾病領(lǐng)域疾病領(lǐng)域Obinutuzumab in Obinutuzumab in Combin

28、ation With Combination With Venetoclax in Previously Venetoclax in Previously Untreated Follicular Untreated Follicular Lymphoma PatientsLymphoma PatientsSwiss Group Swiss Group for Clinical for Clinical Cancer Cancer ResearchResearchNot yet recruitingNot yet recruitingPhase 1Phase 12016-08-192016-0

29、8-19Follicular LymphomaFollicular LymphomaA Study to Evaluate the A Study to Evaluate the Efficacy of Venetoclax in Efficacy of Venetoclax in Relapsed/Refractory Relapsed/Refractory Participants With Chronic Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia Lymphocytic Leukemia (CLL) Including Those Wi

30、th (CLL) Including Those With 17p Deletion or TP53 17p Deletion or TP53 Mutation or Those Who Mutation or Those Who Have Received a Prior B-Have Received a Prior B-cell Receptor Inhibitor.cell Receptor Inhibitor.AbbVieAbbVieRecruitingRecruitingPhase 3Phase 32016-04-262016-04-26Chronic Lymphocytic Ch

31、ronic Lymphocytic Leukemia;Chronic Leukemia;Chronic Lymphocytic LeukemiaLymphocytic LeukemiaA phase Ib clinical A phase Ib clinical evaluation of Venetoclax in evaluation of Venetoclax in combination with combination with chemotherapy in older chemotherapy in older patients with Acute patients with

32、Acute Myeloid LeukemiaMyeloid LeukemiaAlfred HealthAlfred Healthphase 1/phase 2phase 1/phase 22016-04-062016-04-06Acute myeloid leukaemiaAcute myeloid leukaemiaAssessment of venetoclax Assessment of venetoclax in combination with in combination with Ibrutinib in patients with Ibrutinib in patients w

33、ith Chronic Lymphocytic Chronic Lymphocytic LeukaemiaLeukaemiaUniversity of University of BirminghamBirminghamRecruitingRecruiting2016-03-092016-03-09Topic: Cancer; Subtopic: Topic: Cancer; Subtopic: Cancer (Haematological Cancer (Haematological Oncology); Disease: Oncology); Disease: Leukaemia (Chr

34、onic Leukaemia (Chronic Lymphocytic Leukaemia)Lymphocytic Leukaemia)CancerCancerChronic lymphocytic Chronic lymphocytic leukaemia (CLL)leukaemia (CLL)1111、FDAFDA溶出度方法庫溶出度方法庫1212、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫1313、美國藥品說明書、美國藥品說明書1414、臨床結(jié)果、臨床結(jié)果 針對慢淋白血病的一期臨床試驗中，它有針對慢淋白血病的一期臨床試驗中，它有80%80%左右的有效率，包括近左右的有效率，包括近20%20%

35、完全完全緩解（癌細胞消失）。兩年存活率高達緩解（癌細胞消失）。兩年存活率高達84%84%，而且副作用比較輕。，而且副作用比較輕。臨床結(jié)果臨床結(jié)果單藥單藥VENCLEXTAVENCLEXTA在在400 mg400 mg推薦的每天劑量一個劑量啟動時間表后的安全性是推薦的每天劑量一個劑量啟動時間表后的安全性是根據(jù)根據(jù)240240例有以前治療過例有以前治療過CLLCLL患者來自兩項患者來自兩項2 2期試驗和一項期試驗和一項1 1期試驗的合并數(shù)期試驗的合并數(shù)據(jù)。在合并數(shù)據(jù)組中，中位年齡為據(jù)。在合并數(shù)據(jù)組中，中位年齡為6666歲歲( (范圍：范圍：2929至至8585歲歲) )，95%95%為白種人，為白

36、種人，和和69%69%為男性。以前治療的中位數(shù)為為男性。以前治療的中位數(shù)為3(3(范圍：范圍：1 1至至12)12)，在數(shù)據(jù)分析時用，在數(shù)據(jù)分析時用VENCLEXTAVENCLEXTA治療的中位時間為約治療的中位時間為約10.310.3個月個月( (范圍：范圍：0 0至至34.134.1個月個月) )。約。約46%46%患者接受患者接受VENCLEXTAVENCLEXTA共超過共超過4848周。周。任何級別最常見不良反應(yīng)任何級別最常見不良反應(yīng)(20%)(20%)為中性粒細胞減少，腹瀉，惡心，貧血，上呼為中性粒細胞減少，腹瀉，惡心，貧血，上呼吸道感染，血小板減少，和疲乏。吸道感染，血小板減少，和

37、疲乏。在在43.8%43.8%患者報道嚴重不良反應(yīng)。最頻嚴重不良反應(yīng)患者報道嚴重不良反應(yīng)。最頻嚴重不良反應(yīng)(2%)(2%)為肺炎，發(fā)熱性中為肺炎，發(fā)熱性中性粒細胞減少，發(fā)熱，自身免疫溶血性貧血性粒細胞減少，發(fā)熱，自身免疫溶血性貧血(AIHA)(AIHA)，貧血，和，貧血，和TLSTLS。在在8.3%8.3%患者發(fā)生終止由于不良反應(yīng)。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物終止為血小板減少患者發(fā)生終止由于不良反應(yīng)。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物終止為血小板減少和和AIHAAIHA。在在9.6%9.6%患者由于發(fā)生不良反應(yīng)調(diào)整劑量。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整為中性患者由于發(fā)生不良反應(yīng)調(diào)整劑量。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整為中性粒細胞

38、減少，發(fā)熱性中性粒細胞減少，和血小板減少。粒細胞減少，發(fā)熱性中性粒細胞減少，和血小板減少。1515、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)1616、未來的方向、未來的方向1 1：VenetoclaxVenetoclax治療前，最好進行治療前，最好進行BCL-2BCL-2，MCL-1MCL-1和和BCL-XLBCL-XL蛋白檢測。蛋白檢測。如果癌細胞單單如果癌細胞單單BCL2BCL2很高，而沒有很高，而沒有MCL-1MCL-1或或BCL-XLBCL-XL，那出現(xiàn)良好，那出現(xiàn)良好甚至神奇療效的概率會大大增加。甚至神奇療效的概率會大大增加。2 2：如果癌細胞同時高表達：如果癌細胞同時高表達BCL-2BC

39、L-2和和“備胎一號備胎一號MCL-1”MCL-1”，應(yīng)該考慮，應(yīng)該考慮VenetoclaxVenetoclax和和MCL-1MCL-1抑制劑聯(lián)合使用。目前抑制劑聯(lián)合使用。目前MCL-1MCL-1抑制劑已經(jīng)在臨抑制劑已經(jīng)在臨床試驗。動物實驗表明，多數(shù)能頂住床試驗。動物實驗表明，多數(shù)能頂住VenetoclaxVenetoclax的癌細胞，承受不的癌細胞，承受不住住VenetoclaxVenetoclax和和MCL-1MCL-1抑制劑這個組合拳，我們拭目以待。抑制劑這個組合拳，我們拭目以待。3 3：VenetoclaxVenetoclax也可以和別的抗癌藥聯(lián)合使用。由于也可以和別的抗癌藥聯(lián)合使用。由于BCL-2BCL-2對癌細胞生對癌細胞生存很重要，即使有備胎的時候存很重要，即使有備胎的時候VenetoclaxVenetoclax單獨使用不能直接殺死癌單獨使用不能直接殺死癌細胞，也會讓它們對別的藥更加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服，細胞，也會讓它們對別的藥更加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服，脫掉外面的棉襖不會凍死，但肯定會更怕冷。比如，一些多樣性骨髓脫掉外面的棉襖不會凍死，但肯定會更怕冷。比如，一些多樣性骨髓瘤模型里，瘤模型里，VenetoclaxVenetoclax單獨使用效果差，但是和蛋白酶體抑制劑單獨使用效果差，但是和蛋白酶體抑