用藥參考利拉魯肽注射液說明書

1、精品利拉魯肽注射液藥品名稱:【通用名稱】利拉魯肽注射液【商品名稱】諾和力Victoza【英文名稱】Liraglutide Injection【漢語拼音】li la lu tai zhu she ye-1 (GLP-1)類似成份: 活性成份為利拉魯肽（通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽 物）。11化學(xué)名稱：Arg34Lys26-( N- £- ( 丫-Glu (N- “-十六酰基)-GLP-17-37誕幽旗寞姻播-eh I廠戶化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式：C172H265N43O51分子量：3751.20 Da其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為 pH調(diào)節(jié)

2、劑）、苯酚和注射用水。所屬類別:化藥及生物制品>>代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物>>降糖藥>>胰高血糖素樣肽-1（GLP-1 ）受體激動(dòng)劑>>代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物>>感謝下載載精品性狀：為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8.15 。適應(yīng)癥：本品適用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙月瓜或磺月尿類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙月瓜或磺月尿類藥物聯(lián)合應(yīng)用。規(guī)格：3ml:18mg（預(yù)填充注射筆）用法用量：用量：利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后劑量應(yīng)增加至1.2mg。預(yù)計(jì)一些患者在將劑量從1.2mg增

3、加至1.8mg時(shí)可以獲益 根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至 1.8mg。推薦每日劑量不超過 1.8mg。本品可用于與二甲雙月瓜聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙月瓜的劑量。本品可用于與磺月尿類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)本品與磺月尿類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺月尿類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（見【注意事項(xiàng)】）。調(diào)整本品的劑量時(shí)，無需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。然而，當(dāng)本品與磺月尿類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺月尿類藥物的劑量時(shí)，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。特殊人群：腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的

4、重度腎功能損害患者（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。感謝下載載精品肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害患者（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。用法：本品每日注射一次，可在任意時(shí)間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦本品于每天同一時(shí)間注射，應(yīng)該選擇每天最為方便的時(shí)間。更多有關(guān)給藥的指導(dǎo)參見使用及其他操作的注意事項(xiàng)。本品不可靜脈或肌內(nèi)注射。不良反應(yīng)：在5項(xiàng)大規(guī)模的IV期臨床試驗(yàn)中，已有超過2500例患者接受了諾和力單藥治療或諾和力與二甲雙呱、磺月尿類藥物 （加或不加二甲雙月瓜）或

5、二甲雙月瓜加羅格列酮聯(lián)合治療。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率定義如下： 非常常見（1/10）,常見（1/100, <1/10>: 少見不良反應(yīng) （1/1, 000, <1/100），罕見不良反應(yīng)（1/10, 000, <1/1, 000） ，非常罕見不良反應(yīng)（<1/10 , 000> ;不詳（根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無法評價(jià)）。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)都是按照嚴(yán)重性降低的順序 列出。臨床試驗(yàn)期間常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適：惡心和腹瀉非常常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。在諾和力治療的開始階段，這些胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率可能高。上述不良反應(yīng)通常在治療持續(xù)數(shù)天或數(shù)周內(nèi)減輕。表1

6、列出了本品長期出期對照臨床研究中報(bào)告的不良反應(yīng)和（上市后）自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)。對于在長期出期臨床研究中確定的不良反應(yīng)，如果其發(fā)生率>5%,且其在本品治療組患者中的發(fā)生率高于在對照組中 的發(fā)生率，則將其列入表中。該表中還包含了發(fā)生率呈1%、且在本品治療組患者中的發(fā)生率大于其在對照組中發(fā)生率的2倍的不良反應(yīng)。對于相關(guān)的（上市后）感謝下載載精品自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于這些不良反應(yīng)在m期臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行計(jì)算的。見【注意事項(xiàng)】在一項(xiàng)本品單藥治療的臨床試驗(yàn)中，本品治療組低血糖的發(fā)生率低于活性對照組（格列美月尿）。最常見的不良事件為胃腸道疾病以及感染與侵然。低血糖：臨床研究中大部分確認(rèn)

7、的低血糖事件均為輕度。未在諾和力單藥治療的研究中觀察到重度低血糖事件。重度低血糖比較罕見，主要發(fā)生在諾和力與磺月尿類藥物聯(lián)用時(shí)（0.02事件/患者年）。諾和力與磺月尿類藥物之外的口服抗糖尿病藥物合用時(shí)所觀察到的低血糖事件非常少（0.001事件/患者年）。LEADER試驗(yàn)數(shù)據(jù)。利拉魯肽組報(bào)告的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于安慰劑 組1.0與1.5事件/100患者年；風(fēng)險(xiǎn)比為 0.69 （0.51-0.93 ）。胃腸道不良反應(yīng)：大部分惡心均為輕至中度，呈一過性，且很少會導(dǎo)致治療停止。當(dāng)諾和力與二甲雙月瓜聯(lián)用時(shí)，20.70/a的患者至少報(bào)告了 1次惡心事件，12.6%的患者至少報(bào)告了 1次腹瀉事件。當(dāng)諾和 力

8、與磺月尿類藥物聯(lián)用時(shí)，9.1%的患者至少報(bào)告了 1次惡心事件，7.9%的患者至少報(bào)告了 1 次腹瀉事件。大部分事件均為輕至中度，且呈劑量依賴性。大部分初出現(xiàn)惡心癥狀患者在繼 續(xù)治療情況下，這些癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均有所降低。70歲以上患者接受諾和力治療時(shí)，可能會出現(xiàn)多的胃腸道反應(yīng)。輕度腎功能損害（肌酎清除率為60-90m1/min） 的患者接受諾和力治療時(shí)，可能會出現(xiàn)多的胃腸道反應(yīng)。膽石癥和膽囊炎。在 LEADER試驗(yàn)中，利拉魯感謝下載載精品肽組膽石癥和膽囊炎的發(fā)生率分別為1.5%和1.1% ,安慰劑組分別為1.1%和0.7%。而在利拉魯肽的長期、對照、 3a期臨床實(shí)驗(yàn)中，報(bào)告的膽石癥（0.4

9、% ）和膽囊炎（0.1% ）病例 極少。退出：在長期（26周或長）對照試驗(yàn)中，諾和力治療組患者中由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出率為7.8% ,而在對照組患者中為 3.4%。諾和力治療組中常見的導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)為惡心（2.8% ）和嘔吐（1.5%）。免疫原性：與其他含蛋白質(zhì)或肽類的藥物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治療之后可能會產(chǎn)生抗利拉魯肽抗體。平均有8.6%的患者會產(chǎn)生抗體。抗體形成不會導(dǎo)致本品療效的降低。注射部位反應(yīng)：在長期（26周或長）對照試驗(yàn)中，約2%接受諾和力的受試者報(bào)告了注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)通常都為輕度，而且不會導(dǎo)致停用諾和力。胰腺炎：在本品中、長期臨床試驗(yàn)期間己經(jīng)報(bào)告了少數(shù)（

10、0.2%）急性胰腺炎病例。在本品上市后使用中也報(bào)告了胰腺炎病例。本品與胰腺炎之間的因果關(guān)系尚不明確。LEADER試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)判定的急性胰腺炎發(fā)生率在利拉魯肽組為0.4% ,安慰劑組為0.5%。甲狀腺事件：在所有中、長期臨床試驗(yàn)中，全部利拉魯肽、安慰劑和全部對照藥組中甲狀腺不良事件的總體發(fā)生率分別為 33.5、30.0和21.7事件/1000患者年；而嚴(yán)重甲狀腺不良事件的發(fā)生率分別為5.4、2.1和1.2事件/1000患者年。感謝下載載精品甲狀腺腫瘤、血降鈣素濃度升高以及甲狀腺腫是最常報(bào)告的甲狀腺不良事件。利拉魯肽治療組每1000受試者年的上述不良事件發(fā)生率分別為6.8、10.9及5.4，相

11、比之下,這一比率在安慰劑治療組分別為每 1000受試者年6.4、10.7及2.1,在對照藥組分別為每 1000受試者年2.4、6.0 及 1.8。過敏反應(yīng)在本品上市后使用中，已經(jīng)報(bào)告了包括尊麻疹、皮疹和瘙癢在內(nèi)的過敏反應(yīng)。在本品上市后使用中，己經(jīng)報(bào)告了少數(shù)伴隨其他癥狀（如低血壓、心悸、呼吸困難和水腫）的過 敏反應(yīng)。禁忌：以下患者禁用：對本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者。注意事項(xiàng)：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素替代物。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌 （MTC）既往史或家族史患者以及 2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。本品在紐約心臟病學(xué)會（NY

12、HA）分級I - n級的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。尚無在NYHA分級m-IV級的充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于這些患者。本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他 GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。己有少數(shù)急性胰腺炎的報(bào)道。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀：持續(xù)、嚴(yán)重的腹痛。感謝下載載精品如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品和其他潛在的可疑藥物。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)報(bào)告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中（見【不良反

13、應(yīng)】）。接受本品治療的患者己經(jīng)報(bào)告了包括腎損害和急性腎衰竭在內(nèi)的脫水的體征和癥狀。接受本品治療的患者應(yīng)告知其治療期間有發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)性脫水的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取預(yù)防措施以避免體液耗竭。接受本品聯(lián)合磺月尿類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（見【不良反應(yīng)】）。減少磺月尿類藥物的劑量可以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響尚未研究本品對駕駛和機(jī)械操作能力的影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)預(yù)防低血糖發(fā)生,特別是當(dāng)本品與磺月尿類藥物合用時(shí)。使用和其他操作的特別注意事項(xiàng)本品僅在呈無色澄明時(shí)才可使用。本品不得在冷凍后使用。本品應(yīng)與長至8 mm 以及細(xì)至32G的諾和針？配合使用。本品不包含

14、注射針頭。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無本品用于奸娠婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性（見臨床前安全性數(shù)據(jù)）。本品對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時(shí)推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。哺乳感謝下載載精品利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動(dòng)物研究已經(jīng)表明，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物在乳汁中出現(xiàn)的比例很低。由于缺少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。兒童用藥：由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年。老年用藥：根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及對患者(18至80歲)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析

15、的結(jié)果，年齡不會對利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。因此，不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物相互作用：在體外研究中己經(jīng)證實(shí)，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性極低。利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能會影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收。相互作用研究并未表明藥物的吸收出現(xiàn)了任何與臨床相關(guān)的延遲。少數(shù)經(jīng)本品治療的患者至少報(bào)告了 1次嚴(yán)重腹瀉事件。腹瀉可能會影響同時(shí)口服的藥物的吸收。撲熱息痛利適魯肽不會改變撲熱息痛單次給藥1000mg之后的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度(Cmax)降低了 31%,而達(dá)峰時(shí)間(tmax)中位數(shù)延遲了 15分鐘。與撲熱

16、息痛聯(lián)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量 調(diào)整。阿托伐他汀利拉魯肽對阿托伐他汀單次給藥40mg之后的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此,阿托伐他汀與本品聯(lián)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度(Cmax)降低了 38%,而中位達(dá)峰時(shí)間(tmax)從1小時(shí)延長至3小時(shí)。感謝下載載精品灰黃霉素利拉魯肽不會改變灰黃霉素單次給藥500 mg之后的總體暴露。灰黃霉素的峰濃度(Cmax)增加了 37%,而達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)未發(fā)生變化。灰黃霉素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯(lián)用均不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。地高辛單次給予地高辛1mg同時(shí)合用利拉魯肽可使地高辛的AUC降低16%,Cmax降低31%tm

17、ax從1小時(shí)延長至1.5小時(shí)。基于上述結(jié)果，無需調(diào)整地A辛給藥劑量。賴諾普利單次給予賴諾普利 20mg同時(shí)合用利拉魯肽可使賴諾普利的AUC降低15%, Cmax降低27%。達(dá)到賴諾普利峰濃度的中位tmax從6小時(shí)延長至8小時(shí)?；谏鲜鼋Y(jié)果，無需調(diào)整賴諾普利給藥劑量。口服避孕藥單次給予一種口服避孕藥之后 利拉魯肽分別使乙快雌二醇和左快諾孕酮的峰濃度(Cmax)降低了 12%和13%。利拉魯肽使兩種成份的達(dá)峰時(shí)間(tmax)皆延長了 1.5小時(shí)。對乙快雌二醇或左快諾孕酮的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。因此，聯(lián)用利拉魯肽預(yù)期不會影響口服避孕藥的避孕效果。華法林和其他香豆素衍生物尚未進(jìn)行任何藥物

18、相互作用研究。接受華法林或其他香豆素衍生物治療的患者開始接受本品治療后，推薦進(jìn)行更為頻繁的INR (國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)監(jiān)測。胰島素尚未對本品與胰島素聯(lián)用進(jìn)行評價(jià)。配伍禁忌感謝下載載精品添加至本品的物質(zhì)可能會導(dǎo)致利拉魯肽的降解。在未進(jìn)行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。 臨床試驗(yàn)： 臨床試驗(yàn)臨床療效和安全性：在9,340例具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的 2型糖尿病患者中，進(jìn)行的一項(xiàng)大型心血管結(jié)局試驗(yàn) （LEADER 試驗(yàn)）。心血管評估：利拉魯肽對糖尿病的影響和作用 -心血管結(jié)局評估：新增LEADER試驗(yàn)的具體研究結(jié)果。LEADER試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、安慰劑對照、雙盲的臨床試驗(yàn)。9,340例患者隨機(jī)

19、分配接受利拉魯肽（4,668）或安慰劑（4,672）治療，兩者均聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）和心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)因素。主要終點(diǎn)為從隨機(jī)化至首次發(fā)生任何主要心血管不良事件（MACE）的時(shí)間：CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，中位數(shù)隨訪時(shí)間3.8年。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽顯著降低發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，對于 MACE中的3個(gè)組成事件，估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比均 <1。利拉魯肽同時(shí)顯著降低了擴(kuò)展的MACE （主要MACE、導(dǎo)致住院的不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈重建或由心力衰竭引起的住院）和其他次 要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，觀察到利拉魯肽組HbA1

20、c從基線至第36個(gè)月顯著且持續(xù)降低。在基線時(shí)未接受胰島素治療的患者中，與安慰劑相比，利拉魯肽組對胰島素強(qiáng)化治療的需求降低了 48% 。感謝下載載精品血壓和心率：新增心率說明。在長期臨床試驗(yàn)（包括 LEADER）中，已經(jīng)觀察到利拉魯肽 組心率相對基線平均增加23次/分鐘，但未觀察到心率增加對心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的長期臨床影響。微血管評估：LEADER試驗(yàn)數(shù)據(jù)。利拉魯肽與安慰劑至首次微血管事件發(fā)生時(shí)間的分析結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)比為0.84 （0.73,0.97 ）。利拉魯肽與安慰劑至首次腎病事件發(fā)生時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比為0.78 （0.67,0.92 ）,至首次視網(wǎng)膜病變事件發(fā)生時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比為1.15 （0.87,1.52

21、 ）。同時(shí)分析了 LEADER試驗(yàn)納入的92例中國受試者（利拉魯肽組 48例，安慰劑組44例，包括輕度和中度腎功能受損的患者）的研 究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)中國受試者中觀察到的心血管安全性的結(jié)果總體上與全部受試者中的結(jié)果一致。臨床療效5項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)對本品控制血糖的效果進(jìn)行了評價(jià)。與安慰劑相比，本品治療可使糖化血紅蛋白 A1e（HbA1c）、空腹血糖和 餐后血糖產(chǎn)生具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改 善。這些研究共入選了 3978例接受治療的2型糖尿病受試者（2501例受試者接受了本品治療 ）, 其中53.7%為男性,46.3%為女性,797例受試者（508例接受本品治療）的年齡呈65歲，而113 例受

22、試者（66例接受本品治療）的年齡呈75歲。另一項(xiàng)開放、隨機(jī)、對照研究對本品與艾塞 那肽進(jìn)行了比較。感謝下載載精品血糖控制表2是一項(xiàng)為期52周關(guān)于本品單藥治療經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)或一種口服抗糖尿病藥物(OAD)血糖控制不佳受試者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。袤2本品單藥治行相尿病受試希52周臨床試臉結(jié)果單跖治療1.6 mg利拉爵肽1.2 mg利拉普肽格列美那受試者例數(shù)(N)：246261248旭(%)基城&196.18423自基域的變化-1 14-0.84。51HbAi,k%的患者(%)所有患者50.942.827.6斷柱接更求曾控制的史君62.058.330.8體重(kg)(均數(shù))基線92692 JP 9

23、3.3自基線的變化-2.452051.12在持續(xù)26周的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，本品與二甲雙月瓜、格列美月尿或二甲雙月瓜加羅格列酮聯(lián) 用可使患者的HbA1c現(xiàn)持續(xù)的降低，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.0001)(見表3和表4)。表3本品與二甲雙月瓜聯(lián)用和本品與格列美月尿聯(lián)用兩項(xiàng)為期26周臨床試驗(yàn)結(jié)果26周臨床試驗(yàn)表4本品與二甲雙月瓜加羅格列酮和本品與格列美月尿加二甲雙月瓜聯(lián)合治療兩項(xiàng) 結(jié)果感謝下載載精品圖1本品用于既往接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖的患者時(shí),HbA1c平降低至7%以下且持續(xù)12個(gè)月基線HbA1c超過9.5%的患者接受本品單藥治療后HbA1c平均降低了 2.1%,而在聯(lián)合用藥研究中接受

24、本品的患者HbA1c的平均降低程度為1.1-2.5% 。HbA1c達(dá)標(biāo)的患者比例經(jīng)過52周的治療后，本品單藥治療達(dá)到 HbA1c<7% 的患者比例顯著高于接受格列美月尿治療 的患者，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p印.0007）。經(jīng)過26周的治療后，接受本品與二甲雙月瓜、磺月尿類藥物或二甲雙月瓜加曝陛烷二酮聯(lián)合治療的患者中達(dá)到HbA1c多.5%的比例要顯著高于接受上述藥物單藥治療的患者，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p苗.0001）。在所有為期26周的聯(lián)合用藥研究中，本品作為聯(lián)合用藥而非替代治療時(shí)，均有更多的受試者達(dá)到HbA1c<7% 。空腹血糖本品單用或聯(lián)合一種或兩種口服抗糖尿病藥物治療后可使空腹血

25、糖降低13-43.5mg/dl（0.72-2.42mmol/l）。這種降低在治療的前兩周內(nèi)即可觀察到。感謝下載載精品餐后血糖本品可使三餐后血糖均降低 ，降幅為3149mg/dl(1.68-2.71mmol/l)。3細(xì)胞功能根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型3細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-B)和胰島素原/胰島素的比值等檢測方法，有關(guān)臨床研究結(jié)果提示，本品可以改善3細(xì)胞功能。在使用本品治療52周后，在2型糖尿病患者亞組中(N=29)證實(shí)其可以改善第 1和第2時(shí)相分泌。體重本品單藥治療52周后可以觀察到持續(xù)的體重減輕。本品與二甲雙月以 二甲雙月瓜 +格列美月尿或二甲雙月瓜+羅格列酮聯(lián)用時(shí)也可在整個(gè)研究期間觀察到1.0kg至2.

26、8kg的體重減輕。基線時(shí)體重指數(shù)(BMI)越大的患者，體重減輕的程度越大。接受本品治療的患者體重的降低與嘔吐的發(fā)生無關(guān)。本品與二甲雙月瓜聯(lián)用可使內(nèi)臟脂肪組織減少13-17%。血壓在整個(gè)研究期間，與基線相比，本品可使收縮壓自基線平均降低2.3至6.7mmHg;與活性對照相比,本品可使收縮壓降低 1.9至4.5mmHg 。收縮壓的降低出現(xiàn)在體重減輕之前。藥理毒理：藥理作用：利拉魯肽是一種 GLP-1類似物，與人 GLP-1具有97%的序列同源性，人 GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP一的靶點(diǎn)，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進(jìn)胰腺 p細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性

27、地分泌胰島素。與大然 GLP-1不同的是，利拉魯肽在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)均適合每大一次的給藥方案。皮下注射給藥后，其作用時(shí)間延長的機(jī)理包括：使吸收減慢的自聯(lián)作用；與白蛋白結(jié)合；對二肽基肽酶IV感謝下載載精品CDPP-IV)和中性內(nèi)肽酶CNEP)具有高的酶穩(wěn)定性，從而具有較長的血漿半衰期。利拉魯肽的活性由其與 GLP-1受體間特定的相互作用介導(dǎo)，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苔(CAMP)的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時(shí)以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高糖素的分泌。因此，當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素分泌受到刺激，同時(shí)胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時(shí)利拉魯肽能夠減少

28、胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機(jī)理還包括輕微延長胃排空時(shí)間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。毒性研究：遺傳毒性：遺傳毒性研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽對人體沒有特殊危害。生殖毒性：動(dòng)物研究并未顯示出利拉魯肽會對生育力會產(chǎn)生直接的有害作用，但是在劑量下會輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導(dǎo)致母體動(dòng)物體重下降和胎仔生長減慢，并伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利拉魯肚后新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期后此效應(yīng)仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因?yàn)橹苯覩LP-1效應(yīng)導(dǎo)致新生仔攝取母乳量減少，或者因?yàn)闊崃繑z取減少導(dǎo)致母乳產(chǎn)量下降所致

29、。致癌性：在大鼠和小鼠為期 2年的致癌性試驗(yàn)中觀察到非致死性的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應(yīng)的劑量水平 (NOAEL) o猴在接受20個(gè)月的給藥后未觀察到 這些腫瘤。在嚙齒類動(dòng)物中的這些發(fā)現(xiàn)系一種非遺傳毒性的、GLP 一受體介導(dǎo)的特定作用所致，嚙齒類動(dòng)物對該作用尤為敏感。此作用與人體的相關(guān)性可能較低，但是不能完全排除。未發(fā)現(xiàn)其他與給藥相關(guān)的腫瘤。藥代動(dòng)力學(xué)：吸收利拉魯肽經(jīng)皮下注射后的吸收比較緩慢，在給藥后8-12小時(shí)達(dá)到最大濃度。單次皮下注射感謝下載載精品利拉魯肽0. 6mg之后，利拉魯肽的最大濃度估計(jì)值為9. 4nmol/L。在1.8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均

30、穩(wěn)態(tài)濃度（ AUC 1/24 ）達(dá)到約34nmol/L 。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時(shí)曲線下面積（ AUC）的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)為 11%。利拉魯肽皮下注射后的絕對生物利用度約為55%。分布皮下注射后的表觀分布容積為11-17L。利拉魯肽靜靜脈注射后的平均分布容積為0. 07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結(jié)合（98% ）。代謝單次給予健康受試者放射標(biāo)記的3H一利拉魯肽的24小時(shí)內(nèi)，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產(chǎn)物（分別為總血漿放射性暴露的=9%和=5% ）。利拉魯肽以一種與大分子蛋白類似的方式進(jìn)行代謝，尚無特定器官被確定為主要的消除途徑。消除3H-利拉魯肽給藥后，在尿液和糞便中沒有檢測到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽