杭太俊藥物分析09--二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析課件

1、藥物分析藥物分析Jiangxi University of Traditional Chinese Medicines第九章第九章: : 二氫吡啶類鈣二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析通道阻滯藥物的分析前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物鈣通道鈣通道?是一種跨越細胞膜的結(jié)構(gòu)，它嚴格控制著鈣離子進入細胞的過程。 鈣離子信號與很多重要生理功能相關，例如心臟收縮、基因轉(zhuǎn)錄等，因此調(diào)節(jié)鈣離子進入細胞的精確反饋機制就至關重要。 前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物離子通道離子通道前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物鈣通道鈣通道?前言前言二氫吡啶二氫

2、吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物能能抑制抑制跨膜跨膜鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流及細胞及細胞內(nèi)的內(nèi)的鈣釋放鈣釋放，降低細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率游離鈣濃度及其利用率前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物能抑制能抑制ATP酶的活性，降低心肌酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌細胞松弛，血收縮力；使平滑肌細胞松弛，血管擴張，降低外周血管阻力管擴張，降低外周血管阻力 前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物又稱鈣又稱鈣拮抗劑拮抗劑主要用于治療高血壓，心絞痛、主要用于治療高血壓，心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外，還用于血性心

3、臟病等。此外，還用于原發(fā)性肺動脈高壓、缺血性腦原發(fā)性肺動脈高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等卒中、肥厚性心肌病等 前言前言二氫吡啶二氫吡啶類鈣通道類鈣通道阻滯藥物阻滯藥物根據(jù)化學結(jié)構(gòu)的不同，鈣拮抗劑根據(jù)化學結(jié)構(gòu)的不同，鈣拮抗劑可分為可分為4類；類；二氫吡啶類；二氫吡啶類；苯基烷胺類；苯基烷胺類；苯并硫類；苯并硫類；二二苯基哌嗪類等。其中苯基哌嗪類等。其中二氫吡啶類二氫吡啶類鈣拮抗劑鈣拮抗劑是上世紀是上世紀60年代后期研年代后期研究開發(fā)的一類新型藥物。究開發(fā)的一類新型藥物。 第一節(jié)第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)R5R4NCH3R1COOR3R2OOCH123456本

4、類藥物均含有苯基本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核二氫吡啶的母核1,4二氫吡啶二氫吡啶環(huán)和環(huán)和NH基是必基是必需基團，若二需基團，若二氫吡啶環(huán)氧化氫吡啶環(huán)氧化或還原，就會或還原，就會失去活性；失去活性； 3,5位酯基為必位酯基為必要基團，酯基要基團，酯基中烷氧基不同中烷氧基不同時活性增大；時活性增大； 4位為苯環(huán)取代，位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位或間位苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團時有吸電子基團時活性增強；活性增強； 2，6位多為低級位多為低級烷基，至少一側(cè)烷基，至少一側(cè)為低級烷基時有為低級烷基時有利于增加活性；利于增加活性； 第一節(jié)第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)R

5、5R4NCH3R1COOR3R2OOCH123456本類藥物均含有苯基本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核二氫吡啶的母核這種構(gòu)像能增強這種構(gòu)像能增強與受體結(jié)合能力與受體結(jié)合能力X射線衍射表明，射線衍射表明，1,4二氫吡啶環(huán)二氫吡啶環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，為船式結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上的鄰位或苯環(huán)上的鄰位或間位取代基使苯間位取代基使苯環(huán)同二氫吡啶環(huán)環(huán)同二氫吡啶環(huán)呈垂直狀態(tài)，苯呈垂直狀態(tài)，苯環(huán)上的取代基與環(huán)上的取代基與4位位H同側(cè)，同側(cè)，硝苯地平硝苯地平NO2NCH3H3CCOOCH3H3COOCH尼群地平尼群地平NCH3H3CCOOCH3CH3CH2OOCNO2H尼莫地平尼莫地平NCH3H3CCOO(CH2)2

6、OCH3(CH3)2CHOOCNO2H尼索地平尼索地平NCH3H3CCOOCH3(CH3)2CHCH2OOCNO2H苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平NCH3H2NCH2CH2OCH2COOCH3CH3CH2OOCClHSO3H非洛地平非洛地平NCH3H3CCOOCH3CH3CH2OOCClClH拉西地平拉西地平NCH3H3CCOOCH2CH3CH3CH2OOCCOOC(CH3)3H伊拉地平伊拉地平HNCH3H3CCOOCH3(CH3)2CHOOCNON尼伐地平尼伐地平HNCH3NCCOOCH(CH3)2CH3OOCNO2鹽酸尼卡地平鹽酸尼卡地平HNCH3H3CCOO(CH2)2N(CH3)CH2C

7、6H5CH3OOCNO2HCl與堿作用時與堿作用時,1,4-位氫均可位氫均可發(fā)生解離發(fā)生解離,形成形成p-共軛而共軛而發(fā)生顏色變化發(fā)生顏色變化,利用該類反利用該類反應可鑒別本類藥物應可鑒別本類藥物遇光極不穩(wěn)定遇光極不穩(wěn)定,易發(fā)易發(fā)生光化學歧化反應生光化學歧化反應 太辛苦了太辛苦了,能否看個電影呢能否看個電影呢?好好七、LC-MS/MSv四極桿質(zhì)量分析器由四根帶有特定直流電壓DC和射頻電壓RF的平行桿組成。相對的兩組桿上分別加有電壓(DC+RF)和-(DC+RF)， 四級桿上的電壓變化時，通過質(zhì)譜儀來過濾具有不同 m/z 值的離子?？墒褂酶拍钅Ｐ蛠碚f明單四極桿質(zhì)譜儀的理論樣品在外部電離源中離子化

8、，生成的所有離子收集在漏斗中。不同顏色和大小的球代表具有不同 m/z 值的不同離子。 四極桿質(zhì)量過濾器用移動帶表示，通過移動帶上不同大小的孔（代表不同的電壓組合）過濾離子，離子從漏斗經(jīng)過過濾器到達檢測器。 當帶（質(zhì)量分析器）移動時，或桿上的電壓變化時，通過質(zhì)譜儀來 過濾具有不同 m/z 值的離子 三重四極桿質(zhì)譜儀的工作原理模型在此示例中，使用第一級四極桿來選擇前級離子，并將其發(fā)送到六級桿碰 撞反應池以進行碎裂。然后通過第三級四極桿來掃描碎片離子（產(chǎn)物離子）。 具體機理就不具體機理就不深入講解了深入講解了v總離子流色譜圖總離子流色譜圖v在在GC-MS或或LC-MS等方法中使用的一種色譜圖。等方法

9、中使用的一種色譜圖。質(zhì)量分析器在可能出現(xiàn)的質(zhì)荷比范圍內(nèi)以固定時質(zhì)量分析器在可能出現(xiàn)的質(zhì)荷比范圍內(nèi)以固定時間間隔重復地掃描，檢測系統(tǒng)就可連續(xù)不斷的得間間隔重復地掃描，檢測系統(tǒng)就可連續(xù)不斷的得到變化著的質(zhì)譜信號。計算機一邊收集存儲，一到變化著的質(zhì)譜信號。計算機一邊收集存儲，一邊將每次掃描的離子流求和，獲得總離子流。邊將每次掃描的離子流求和，獲得總離子流。 總總離子流隨時間變化的圖譜稱為總離子流色譜圖離子流隨時間變化的圖譜稱為總離子流色譜圖(TIC)。在。在TIC中，縱坐標表示收集存儲離子的中，縱坐標表示收集存儲離子的電流總強度，橫坐標表示離子的生成時間或連續(xù)電流總強度，橫坐標表示離子的生成時間或連

10、續(xù)掃描的掃描次數(shù)。掃描的掃描次數(shù)。 提取離子色譜圖提取離子色譜圖vEIC是是Extracted Ion Chromatogram，即，即提取離子色譜圖，就是從提取離子色譜圖，就是從TIC中提取的某個離子中提取的某個離子的色譜圖；的色譜圖；SIM是一種掃描模式，是一種掃描模式，single ion monitor or select ion monitor。質(zhì)譜定量時,是以后面產(chǎn)生的碎片峰（子離子）定量,但是這一子離子是由母離子在碰撞室產(chǎn)生的特征性碎片，所以用MRM定量靈敏度會比用SIM定量好很多。 建立方法的步驟是：用一定溶度的標準品溶液（1-10 ug/mL）Tune化合物的一級質(zhì)譜條件，找

11、到母離子的最佳質(zhì)譜條件，然后對母離子進行打碎，優(yōu)化碰撞能量，得到其特征性的子離子。最后利用該質(zhì)譜條件和該母離子-子離子對進行定量。6.2.2 質(zhì)譜儀工作過程及基本原理（1）將樣品由貯存器送入電離室。）將樣品由貯存器送入電離室。（2）樣品被高能量（）樣品被高能量（70100ev）的電子流沖擊。通常，首）的電子流沖擊。通常，首先被打掉一個電子形成分子離子（母離子），若干分子離子在先被打掉一個電子形成分子離子（母離子），若干分子離子在電子流的沖擊下，可進一步裂解成較小的子離子及中性碎片，電子流的沖擊下，可進一步裂解成較小的子離子及中性碎片，其中正離子被安裝在電離室的正電壓裝置排斥進入加速室。其中正離

12、子被安裝在電離室的正電壓裝置排斥進入加速室。（只要正離子的壽命在（只要正離子的壽命在105106s）。）。（3）加速室中有）加速室中有2000V的高壓電場，正離子在高壓電場的作用的高壓電場，正離子在高壓電場的作用下得到加速，然后進入分離管。在加速室里，正離子所獲得的下得到加速，然后進入分離管。在加速室里，正離子所獲得的動能應該等于加速電壓和離子電荷的乘積（即電荷在電場中的動能應該等于加速電壓和離子電荷的乘積（即電荷在電場中的位能）。位能）。 式中式中z為離子電荷數(shù)為離子電荷數(shù), U為加速電壓。顯然，在一定的加速為加速電壓。顯然，在一定的加速電壓下，離子的運動速度與質(zhì)量電壓下，離子的運動速度與質(zhì)

13、量m有關。有關。zUm221（6.1） （4）分離管為一定半徑的圓形管道，在分離管的四周存在均）分離管為一定半徑的圓形管道，在分離管的四周存在均勻磁場。再磁場的作用下，離子的運動由直線運動變?yōu)閯蛩賵A勻磁場。再磁場的作用下，離子的運動由直線運動變?yōu)閯蛩賵A周運動。此時，圓周上任何一點的向心力和離心力相等。故：周運動。此時，圓周上任何一點的向心力和離心力相等。故： m2/R=H z （6.2） 其中，其中，R為圓周半徑，為圓周半徑，H為磁場強度。為磁場強度。 合并（合并（6.1）及（）及（6.2）消去）消去，可得，可得 m / z = H2R2/2U (6.3) 式（式（6.3）稱為磁分析器質(zhì)譜方程，是設計質(zhì)譜儀的主要）稱為磁分析器質(zhì)譜方程，是設計質(zhì)譜儀的主要依據(jù)。式中依據(jù)。式中R為一定值（因儀器條件限制），如再固