萬古霉素 (1)

1、萬古霉素vancomycin歷史 萬古霉素首先被EC Kornfeld（禮來公司員工）從一個傳教士采集的婆羅洲叢林深處的土壤中分離出來。產(chǎn)生萬古霉素的細菌最終被命名為東方擬無枝酸菌。使用萬古霉素的最初目的是治療由耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的感染。 最初，這種分離出來的化合物被簡單的標記為05865，但是最后它有了一個通用的名稱：Vancomycin（從單詞 vanquished (征服)衍生而來）。很快，萬古霉素的優(yōu)點就表現(xiàn)了出來：盡管在含萬古霉素的培養(yǎng)基上經(jīng)過多代的傳代培養(yǎng)，葡萄球菌仍然未顯示出明顯的抗藥性。 當時，越來越多的葡萄球菌對青霉素類抗生素產(chǎn)生了抗藥性，這使萬古霉素很快在1958

2、年獲得了FDA的許可。Eli Lily公司首先生產(chǎn)并銷售萬古霉素，商標是 Vancocin。 2004年，禮來公司將Vancocin商標授權(quán)給美國的ViroPharma制藥公司，英國的Flynn Pharma制藥公司及澳大利亞的Aspen Pharmacare制藥公司使用。萬古霉素的專利在80年代早期就已經(jīng)過期，但是FDA沒有允許上述三家制藥公司中任何一家生產(chǎn)的萬古霉素在美國銷售。簡要介紹 萬古霉素屬于萬古霉素類抗生素，結(jié)構(gòu)如圖 生物合成 1: 組成萬古霉素的基團和結(jié)構(gòu)域. 萬古霉素通過不同的非核糖體肽合成酶進行生物合成。七個基團通過氨基酸相互連接，非核糖體肽合成酶決定了氨基酸的排列順序。在萬

3、古霉素的基團通過氨基酸組裝之前，氨基酸首先要經(jīng)過修飾。L-酪氨酸被修飾為-羥基,氯-酪氨酸和4-羥苯基甘氨酸殘基。另一方面，醋酸根被用來合成3,5-二羥苯甘氨酸的苯環(huán)。 2:由被修飾的芳香環(huán)組成的鏈狀七肽（萬古霉素前體） 非核糖體肽合成酶在不同基團連接時發(fā)揮作用，通過在氨基酸之間形成肽鍵的方式延長肽鏈。每個基團一般包括腺苷?；Y(jié)構(gòu)域（A），肽載體蛋白結(jié)構(gòu)域（PCP）以及肽鍵形成結(jié)構(gòu)域（C）。在A結(jié)構(gòu)域，特殊的氨基酸通過形成氨酰腺苷酶復合體的方式被激活，并與一個4-磷酸泛酰巰基乙胺輔助因子通過硫酯化的方式結(jié)合。89這個復合物隨后被AMP運送至PCP。PCP利用結(jié)合的4-磷酸泛酰巰基乙胺輔基來運送

4、肽鏈和它們的前體。由一種鏈霉菌產(chǎn)生的、結(jié)構(gòu)復雜的糖肽類抗生素，專一地抑制肽聚糖的生物合成。臨床應用 萬古霉素在臨床上被用于治療由對其他抗生素不敏感的革蘭氏陽性菌所引起的嚴重的致命性感染。但是，萬古霉素不應該被用于治療對甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，因為其療效較萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）類青霉素弱 由于越來越多耐萬古霉素的腸球菌菌群的出現(xiàn)，美國疾病控制中心所屬的控制院內(nèi)感染顧問委員會對臨床萬古霉素的應用提出了一些指導方針。 根據(jù)這個指導方針，僅在如下情況下謹慎的使用萬古霉素：如 治療經(jīng)甲硝唑治療無效或治療后復發(fā)的假膜性結(jié)腸炎。 治療對-內(nèi)酰胺類抗生素嚴重過敏的革蘭氏

5、陽性菌感染的病例。 用于對青霉素高度過敏的個體進行感染性心內(nèi)膜炎的抗菌性預防。 預防在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布廣泛的醫(yī)療機構(gòu)進行有假體植入的外科手術(shù)時可能引發(fā)的感染。靜脈給藥和口服給藥 治療全身性感染時，萬古霉素需要經(jīng)過靜脈給藥，因為萬古霉素不能通過腸道被吸收。作為一個具有親水性的大分子，萬古霉素很難穿過腸壁的絨毛細胞細胞膜。唯一需要口服給藥的適應癥是假膜性腸炎，因為必須經(jīng)過口服藥物才能到達感染部位。在口服給藥的情況下，排泄物中藥物萬古霉素的濃度在500 g/ml左右。 通過霧化器吸入萬古霉素進行治療有時也會被采用（非規(guī)范性治療方法），用于各種原因引起的上呼吸道及下呼吸

6、道感染。萬古霉素的腐蝕性也使用中央靜脈導管管給藥時容易發(fā)生血栓靜脈炎。不良反應 萬古霉素常見的不良反應（在1%的病例中發(fā)生）有：注射區(qū)域（劇烈）疼痛，或者血栓靜脈炎。 腎毒性和耳毒性是早前生產(chǎn)的不純的萬古霉素產(chǎn)生的副反應，這些副反應在50年代中期進行的萬古霉素臨床試驗中顯得尤其嚴重。然而在后來的試驗中，由于采用的更純凈的萬古霉素，腎毒性的發(fā)生率變得很低（0.11%的病例中發(fā)生）。但這個結(jié)論強調(diào)，試驗中萬古霉素未與氨基糖苷類抗生素合用。 罕見的不良反應（0.1%的病例中發(fā)生）包括：過敏反應，中毒性表皮溶解壞死，多形性紅斑，紅人綜合癥（見下文），二次感染，血小板下降，嗜中性粒細胞減少癥，白細胞減少

7、癥，耳鳴，眩暈，耳毒性。紅人綜合癥 靜脈給藥時，萬古霉素必須在溶劑稀釋的條件下緩慢給藥，最短給藥時間為60分鐘（一次總給藥量大于500mg時最大給藥速度小于10 mg/min）。 這是因為靜脈給藥時局部疼痛和血栓靜脈炎的發(fā)生率很高，以及為了避免一些輸液反應如紅人綜合癥（或稱紅脖綜合癥）的發(fā)生。紅人綜合癥通常發(fā)生在開始輸液后4-10分鐘，或剛剛輸液完成后，通常表現(xiàn)為面部，頸部以及上肢軀干部潮紅或者有紅色皮疹產(chǎn)生。這些癥狀是由于非特異性肥大細胞脫顆粒所引起而并非由IgE介導的變態(tài)反應。抗組胺藥物如苯海拉明可以治療或者預防這些癥狀的發(fā)生。緩慢輸液也可以減少發(fā)生的幾率綜述 1、萬古霉素（Vancomy

8、cin，INN）是一種糖肽類抗生素，用來預防和治療革蘭氏陽性菌所造成的感染。傳統(tǒng)上，萬古霉素被用作“最后一線藥物”，用來治療所有抗生素均無效的嚴重感染。但由于越來越多的抗萬古霉素耐藥性病菌的出現(xiàn)，其地位漸漸被利奈唑胺和達托霉素所取代。 2、萬古霉素通過抑制細菌的生長和繁殖來殺死細菌。這種藥物通過干擾細菌細胞壁結(jié)構(gòu)中的一種關(guān)鍵組分來干擾細胞壁 的合成，抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成。 3、萬古霉素主要用在四個方面的感染治療：首先是耐藥菌感染的治療；另外也用在難辨梭菌釀成的抗生素耐藥性的偽膜性腸炎的治療。 4、萬古霉素還可以用于治療結(jié)腸炎和腸道炎癥；萬古霉素還經(jīng)常用于安裝心臟導管、靜脈導管等裝置時的

9、預防感染。萬古霉素可以單獨用藥，也可以聯(lián)合用藥。 5、可抑制細菌細胞壁的合成，對金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌等作用強，對難辨校狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌等作用也良好。 6、與其他抗生素無交叉耐藥性，極少耐藥菌株。主要用于心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。 7、藥品口服不吸收，靜滴時必須先用注射用水溶解，滴注時間不得少于1小時。靜滴過快有皮膚反應，濃度過高可致血栓性靜脈炎；肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注；有嚴重耳毒性及腎毒性，故只宜短期用于搶救。 由于以下幾個原因，萬古霉素從來沒有成為治療金黃色葡萄球菌感染的一線藥物： 萬古霉素必須靜脈注射給藥，口服通常無法吸收。 抗-內(nèi)酰胺酶半合成青

10、霉素類藥物，如甲氧苯青霉素（以及其后繼產(chǎn)品如乙氧萘(胺)青霉素，鄰氯青霉素等）的快速發(fā)展，可以有效抑制對青霉素產(chǎn)生耐藥性的細菌。 早期的實驗中所用的純度不高的萬古霉素具有很強的耳毒性及腎毒性。 這些發(fā)現(xiàn)導致萬古霉素被降級為抗感染的“最后一線藥物”。 最近的研究強調(diào)，萬古霉素可以引發(fā)患者體內(nèi)體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板抗體，引起嚴重的血小板減少癥以及由皮下紅斑，瘀斑和紫癜引起的出血。治療藥物監(jiān)測 萬古霉素的療效被認為是與時間相關(guān)聯(lián)的，這意味著血藥濃度高于其最低抑菌濃度的持續(xù)時間決定了它的抗菌效果。因此，血藥峰濃度并未顯示出與其毒性或抗菌效果有關(guān)聯(lián)。所以大多數(shù)情況下精確的血藥濃度監(jiān)測并不需要。 僅在下列情況下

11、需要進行治療藥物監(jiān)測： 1.病人同時使用氨基糖苷類抗生素 2.病人的藥代動力學參數(shù)（可能）改變 3.病人在治療期間需要進行血液透析 4.短期大劑量或長期使用萬古霉素治療 5.病人有腎功能不全 在這些情況下，需要測量血藥最低濃度 近年來學界改變了治療時萬古霉素血藥濃度水平的標準。早期的學者認為治療期間，萬古霉素的血藥峰濃度應該在30-40mg/L，最低濃度在5-10mg/L。最新的建議為，在用于治療炎癥感染是，不需要限制血藥峰濃度，最低濃度應該在15-20mg/L。毒性 傳統(tǒng)上認為，萬古霉素具有很強的腎毒性及耳毒性。早期調(diào)查中發(fā)現(xiàn)一些聽力及腎功能受損的病人血清中萬古霉素的水平很高，隨后一些醫(yī)學參

12、考文獻刊登了這些調(diào)查報告。然而，自從70年代萬古霉素被大量應用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以后，臨床上發(fā)現(xiàn)先前報告的嚴重的毒性并沒有大范圍出現(xiàn)。這被歸結(jié)于現(xiàn)在使用的萬古霉素中已經(jīng)移除了早期的不純凈的成分，盡管未對這些不純凈的成分進行過毒性試驗腎毒性 隨后，有學者對大量報告萬古霉素相關(guān)的腎毒性病例進行了重新的調(diào)查。調(diào)查發(fā)現(xiàn)大部分病例同時使用了其他已知有腎毒性的藥物，尤其是氨基糖苷類抗生素。其余的病例大多數(shù)有其他的干擾因素或者數(shù)據(jù)不完整，不能清楚的證明萬古霉素與腎功能損害有一定的關(guān)系 此外，萬古霉素的血清濃度和腎毒性發(fā)生幾率是否相關(guān)，目前仍沒有一致的結(jié)論。有些研究指出在萬古霉素血藥谷濃度超過10 g/mL時，腎毒性的發(fā)生幾率增加。但是其他的重復性試驗并未能取得相同的結(jié)果。在治療安全的范圍內(nèi)，萬古霉素仍有引起腎毒性的報告。總之，萬古霉素引起腎毒性的的幾率被高估了耳毒性 確定萬古霉素引起的耳毒性癥狀的幾率更加的困難，因為缺少有說服力的病例。普遍的觀點是，萬古霉素極少