專家意見-初稿

1、慢性乙型肝炎患者健康全程管理專家意見(二)楊寶山 教授哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院慢乙肝治療的目標(biāo)改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存時(shí)間 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，患者的經(jīng)濟(jì)條件和病情條件允許，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療2222慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒感染、病程超過(guò)6個(gè)月以上的慢性肝臟疾病利于病毒清除不能清除病毒肝組織損傷炎癥反應(yīng)人體的免疫功能狀態(tài)+病毒本身的生物特性免疫反應(yīng)強(qiáng)而有效免疫反應(yīng)較弱為什么說(shuō)抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵2323病毒持續(xù)復(fù)制是慢性乙肝疾病進(jìn)展的根本原因抑制病毒復(fù)制減少免疫反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷阻止或延緩疾病的進(jìn)展恰當(dāng)時(shí)機(jī)抗病毒治療+關(guān)鍵為什么說(shuō)抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵5什么

2、情況下需要進(jìn)行抗病毒治療2424什么情況下需要進(jìn)行抗病毒治療不同抗病毒治療藥物的特點(diǎn)目前的抗病毒治療藥物可分為兩大類，即干擾素和核苷（酸）類藥物聚乙二醇干擾素-2a聚乙二醇干擾素-2b2525抗病毒治療藥物 干擾素的優(yōu)缺點(diǎn)雙重作用( 直接抗病毒+免疫調(diào)節(jié) )遠(yuǎn)期療效較好療程相對(duì)較固定副作用較突出需要注射給藥肝衰竭患者禁用肝功能失代償性患者禁用優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)抗病毒治療藥物 核苷（酸）類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)服用方便抑制乙肝病毒作用快不良反應(yīng)較少肝功能失代償患者可用服用時(shí)間長(zhǎng)長(zhǎng)期可致病毒耐藥變異盲目停藥使病情加重停藥復(fù)發(fā)率高優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)拉米夫定作用較強(qiáng)，安全性良好，可用于2歲以上兒童，但耐藥率高替比夫定安全性良好，抗

3、病毒作用較強(qiáng)，但耐藥率偏高，臨床應(yīng)用中有極少數(shù)病例可能發(fā)生橫紋肌溶解、周圍神經(jīng)炎幾種核苷（酸）類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)阿德福韋酯耐藥率低，但抗病毒作用較弱，對(duì)高病毒載量者效果差，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)需注意其潛在的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率低，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性好作用強(qiáng)，耐藥率極低，但有骨軟化癥、潛在腎毒性等不良反應(yīng)拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯在與患者及家屬充分溝通的情況下可用于孕期治療替諾福韋酯幾種核苷（酸）類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)如何根據(jù)病情和藥物特點(diǎn)選擇適合的藥物綜合分析2626愿意使用干擾素有干擾素抗病毒治療指征不愿意使用干擾素核苷（酸）類可選擇普通干擾素或聚乙二醇干擾素肝功能失代償患者如何根據(jù)病情和藥物特

4、點(diǎn)選擇適合的藥物拉米夫定替比夫定阿德福韋酯恩替卡韋替諾福韋酯抗病毒活性最高耐藥性發(fā)生率很低初治患者的一線治療藥物，高病毒載量者首選注意隨訪監(jiān)測(cè)優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥如何根據(jù)病情和藥物特點(diǎn)選擇適合的藥物核苷（酸）類一線治療藥物2727恩替卡韋、替諾福韋酯被推薦作為一線的乙肝治療藥物抑制病毒復(fù)制作用強(qiáng)耐藥率低持續(xù)有效抑制HBV復(fù)制持久、穩(wěn)定地控制病情哪些初治患者適宜選用干擾素抗病毒治療1 1相對(duì)年輕，23年內(nèi)有生育要求，希望在較短時(shí)間內(nèi)完成治療3 32 24 4初次接受抗病毒治療，2倍正常值上限 ALT 10倍正常值上限，TBiL 2倍正常值上限病程短，非母嬰傳播無(wú)精神分裂癥、甲狀腺病、

5、心臟病、 癲癇、自身免疫病、嚴(yán)重神經(jīng)衰弱、抑郁癥等基礎(chǔ)疾病2828干擾素的療效和安全性干擾素分為普通及長(zhǎng)效兩種，長(zhǎng)效干擾素療效優(yōu)于普通干擾素，應(yīng)盡量選擇。治療方案必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，總體治療有效率為30%左右2929年齡性別肝臟炎癥程度乙肝病毒基因型病毒水平干擾素的療效和安全性干擾素治療雖然有較多的副作用，但總體來(lái)說(shuō)還是比較安全的按期隨訪，及時(shí)調(diào)整保證按計(jì)劃完成治療醫(yī)患充分溝通提高患者依從性如何對(duì)待干擾素的不良反應(yīng)3030HBV DNA 定量水平HBeAg 定量水平HBsAg 定量水平于干擾素治療后的第4周、12周、24周、36周、48周檢測(cè)預(yù)測(cè)療效通過(guò)哪些指標(biāo)預(yù)測(cè)干擾素的療效3131通過(guò)哪些指標(biāo)

6、預(yù)測(cè)干擾素的療效干擾素治療效果不好怎么辦3232優(yōu)勢(shì)患者關(guān)注不同病毒學(xué)應(yīng)答模式監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)和療效指標(biāo)干擾素治療6個(gè)月HBV DNA無(wú)下降HBsAg、HBeAg也無(wú)下降者加用阿德福韋酯/替諾福韋酯改用核苷（酸）類藥物哪些初治患者適宜選用核苷（酸）類藥物抗病毒治療存在嚴(yán)重的其他疾病肝功能失代償失代償性肝硬化肝衰竭早期肝硬化干擾素不耐受妊娠期乙肝患者肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)較高不愿接受干擾素治療替比夫定 或 替諾福韋酯3333TBiL30 mol/LALT、AST10倍正常值上限以上患者適宜選用核苷（酸）類藥物抗病毒治療核苷（酸）類藥物的療效和安全性3434長(zhǎng)期治療有效者早期肝硬化者肝衰竭/失代償性肝硬化者

7、核苷（酸）類藥物炎癥/纖維化程度減輕有效阻止或延緩疾病的進(jìn)展肝硬化逆轉(zhuǎn)為肝纖維化失代償改善為代償期減少肝功能失代償?shù)陌l(fā)生穩(wěn)定病情，提高生存質(zhì)量核苷（酸）類藥物的療效和安全性腎功能損害骨密度下降及范可尼綜合征肌病而引起的肌酸激酶升高嚴(yán)重肝病患者使用發(fā)生的乳酸酸中毒肝脂肪變性等評(píng)估患者是否存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素治療期間須密切監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月隨訪評(píng)估療效及不良反應(yīng)核苷（酸）類藥物的不良反應(yīng)不 良 反 應(yīng)常見： 乏力、暈眩、呼吸道感染樣癥候群、頭痛、腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松等較嚴(yán)重： 乳酸性中毒、腎功能損害、嚴(yán)重的肌酸激酶（CK）升高、急性胰腺炎、周圍神經(jīng)炎等3535核苷（酸）

8、類治療效果不好只有HBV DNA定量高ALT 正常無(wú)早期肝硬化表現(xiàn)暫時(shí)不需要藥物治療定期監(jiān)測(cè)病毒定量定期監(jiān)測(cè)ALT停藥前最好能行肝穿刺肝組織活檢檢查，或行FibroScan等無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)，了解肝臟的炎癥及纖維化程度，準(zhǔn)確判斷是否需要繼續(xù)抗病毒治療3636符合抗病毒治療指征而治療效果不好依從性不好誤買假藥出現(xiàn)耐藥單用某種核苷（酸）類似物耐藥的患者，可與無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的另一種核苷（酸）類似物聯(lián)合沒(méi)有干擾素使用禁忌證的情況下，可采用與干擾素聯(lián)合、序貫或者換用核苷（酸）類藥物治療效果不好核苷（酸）類藥物治療效果不好優(yōu)化治療策略可提高核苷（酸）類藥物治療效果拉米夫定、替比夫定HBV DNA 仍為陽(yáng)性

9、提高HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率減少耐藥發(fā)生率治療6個(gè)月阿德福韋酯阿德福韋酯HBV DNA 仍為陽(yáng)性提高HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率減少耐藥發(fā)生率治療12個(gè)月以上恩替卡韋加用拉米夫定/替比夫定換用加用哪些情況說(shuō)明病毒耐藥了主要原因 治療的依從性差出現(xiàn)HBV耐藥病毒株乙肝病毒基因耐藥位點(diǎn)變異檢測(cè)HBV DNA水平比最低值升高超過(guò)1 log10 IU/ml病毒學(xué)突破3737病毒學(xué)突破是核苷（酸）類藥物抗病毒治療中出現(xiàn)耐藥的早期臨床表現(xiàn)病毒耐藥怎么辦3838當(dāng)檢出基因型耐藥或證實(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)突破時(shí)，應(yīng)立刻予以挽救治療自行換藥易導(dǎo)致乙型肝炎病毒在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生臨床耐藥可造成病毒反彈，肝損傷加重，甚至可出現(xiàn)肝衰竭而危及

10、生命將顯著增加病毒耐藥、病毒反彈甚至病情復(fù)發(fā)等情況的發(fā)生患者依從性對(duì)耐藥和療效有什么影響患者用藥的依從性是影響抗病毒治療效果的重要因素3939自以為治愈而停藥逐步減量正確服藥 最大獲益嚴(yán)格按照醫(yī)囑每天規(guī)律、足量服藥每天臨睡前服藥：養(yǎng)成習(xí)慣，不會(huì)忘；如服用恩替卡韋需空腹第36個(gè)月定期去醫(yī)院接受相關(guān)檢查，保證獲得最佳治療效果推薦不隨意減量或自行停藥患者依從性對(duì)耐藥和療效有什么影響核苷（酸）類停藥標(biāo)準(zhǔn)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎至少2年，建議在取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA檢測(cè)不到，ALT正常的情況下，繼續(xù)鞏固治療1年以上，最好鞏固3年，可以考慮停藥4040HBeAg陰性慢性乙型肝炎無(wú)明確療

11、程，建議治療至HBsAg轉(zhuǎn)陰、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除后鞏固治療至少12個(gè)月才停藥核苷（酸）類停藥標(biāo)準(zhǔn)代償期肝硬化和失代償期肝硬化建議終生治療慢性乙肝患者達(dá)標(biāo)后鞏固治療時(shí)間鞏固治療時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)反彈可能性越小停藥后的隨訪停藥半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次肝生化、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA以后每3個(gè)月檢測(cè)1次至少隨訪12個(gè)月4141停藥后的隨訪持續(xù) ALT 正常且 HBV DNA陰性者ALT 正常但 HBV DNA陽(yáng)性者建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)做肝組織學(xué)檢

12、查停藥后復(fù)發(fā)怎么辦一旦發(fā)現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)，應(yīng)積極再次開始抗病毒治療復(fù)發(fā)未檢測(cè)到耐藥位點(diǎn)檢測(cè)到耐藥位點(diǎn)建議繼續(xù)選用初治藥物治療建議選用沒(méi)有交叉耐藥的藥物或聯(lián)合治療建議進(jìn)行病毒耐藥位點(diǎn)的檢測(cè)4242有重癥化趨勢(shì)者應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)，建議必要時(shí)住院治療肝硬化患者的抗病毒治療肝硬化代償期失代償期干擾素核苷類似物注意不良反應(yīng)和禁忌證不主張序貫治療，注意不良反應(yīng)抗病毒治療是最基本的乙肝肝硬化治療原則4343肝硬化患者的抗病毒治療肝硬化患者通常應(yīng)無(wú)限期持續(xù)核苷（酸）類似物治療代償期肝硬化失代償期肝硬化HBsAg消失和（或）抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療1年，可考慮停止治療均應(yīng)行抗病毒治療禁用干擾素恩替卡韋或替諾福

13、韋酯終身治療密切監(jiān)測(cè)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)妊娠相關(guān)人群4444免疫耐受期可以正常妊娠、生產(chǎn)達(dá)到抗病毒治療指征首選干擾素，停藥半年后才能受孕核苷（酸）類藥物，懷孕前半年更換為妊娠安全性高的替比夫定或替諾福韋酯抗病毒治療期間若使用干擾素治療，建議終止妊娠若是拉米夫定、替比夫定或替諾福韋酯，可不終止妊娠，同時(shí)繼續(xù)藥物治療妊娠相關(guān)人群ALT正常HBV DNA定量高+核苷類似物替比夫定、替諾福韋酯妊娠中晚期降低母嬰垂直傳播妊娠相關(guān)人群妊娠過(guò)程中乙肝發(fā)作使用替比夫定或替諾福韋酯治療育齡期男性干擾素停藥半年后再生育核苷（酸）類藥物盡量在符合停藥標(biāo)準(zhǔn)、治療結(jié)束半年后再生育；或改為使用替比夫定或替諾福韋酯治療半年后再

14、生育不管是否正在接受抗病毒治療，HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒都應(yīng)該采取聯(lián)合免疫阻斷措施兒童慢性乙肝隨訪兒童慢性HBV感染者多處于HBV感染的免疫耐受期，可暫不行抗病毒治療，但須定期隨訪觀察。45451、HBeAg 陽(yáng)性兒童：血清ALT水平升高（1倍正常值上限），建議觀察12個(gè)月。2、HBeAg陰性兒童：在第一年應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT及HBV DNA以排除HBeAg陰性慢性乙型肝炎，以后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT，每612個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV DNA。兒童的ALT正常上限目前仍無(wú)確定。兒童慢性乙肝治療兒童無(wú)創(chuàng)檢查目前僅有有限的數(shù)據(jù)，兒童或青少年是否開始治療主要取決于肝組織活檢結(jié)果。1、具有中等程度肝炎活動(dòng)特征或是

15、肝纖維化，不管ALT是否升高，應(yīng)考慮進(jìn)行治療。2、不論HBV DNA水平，當(dāng)患兒出現(xiàn)重度乙型肝炎活動(dòng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行治療。3、具有肝癌家族史的兒童若發(fā)現(xiàn)重度的肝組織學(xué)改變即應(yīng)開始治療，因?yàn)樗麄兇嬖谳^高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為肝癌。4、HBV相關(guān)肝硬化及失代償兒童患者治療同成人。兒童慢性乙肝藥物干擾素a可用于12個(gè)月以上嬰幼兒拉米夫定可用于3歲以上阿德福韋酯和替諾福韋酯用于12歲以上恩替卡韋用于16歲以上青少年免疫調(diào)節(jié)物療效還需要進(jìn)一步論證宿主的免疫功能紊亂是導(dǎo)致乙型病毒性肝炎的慢性化的重要原因4646中醫(yī)藥緩解食欲不振、疲乏、肝區(qū)不適恢復(fù)肝功、調(diào)整免疫功能抗肝纖維化合理的中藥使用可以作為乙肝綜合治療的一個(gè)重要補(bǔ)充4747認(rèn)識(shí)保肝藥 保肝藥，是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒能力等作用的一類藥物4848抗炎保肝藥物肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑抗氧化類藥物解毒類藥物利膽類藥物如甘草酸制劑如不飽和軟磷脂制劑還原型谷胱甘肽如水飛薊素制劑等如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸保肝藥臨床應(yīng)用保肝藥僅是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒藥物1、治療適應(yīng)證：患者ALT和（或）總膽紅素、直接膽紅素明顯升高2、不宜同時(shí)使用多種保肝藥