第七章_抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復活藥

1、第七章第七章抗抗 膽膽 堿堿 酯酯 酶酶 藥藥 膽膽 堿堿 酯酯 酶酶 復復 活活 藥藥第一節(jié)第一節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶是一種糖蛋白，在體內(nèi)有真假之分，膽堿酯酶是一種糖蛋白，在體內(nèi)有真假之分，而且特異性高，活性極強，水解速度迅速，有而且特異性高，活性極強，水解速度迅速，有很強的分解很強的分解Ach的能力。的能力。在膽堿酯酶表面有兩個活性中心，一個是帶負在膽堿酯酶表面有兩個活性中心，一個是帶負電荷的電荷的陰離子陰離子部位，含有一個谷氨酸殘基；另部位，含有一個谷氨酸殘基；另一個是一個是酯解部位酯解部位，含有絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸，含有絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性和堿性結(jié)合點與性和堿性結(jié)合點與

2、Ach 結(jié)合。結(jié)合。一、膽堿酯酶水解一、膽堿酯酶水解Ach三步驟：三步驟：1、Ach分子結(jié)構(gòu)中帶正點荷的季銨陽離子分子結(jié)構(gòu)中帶正點荷的季銨陽離子頭以靜電引力與頭以靜電引力與AChE的陰離子保衛(wèi)結(jié)合；的陰離子保衛(wèi)結(jié)合；同時同時Ach分子中的羰基碳與分子中的羰基碳與AChE的酯解部的酯解部位的絲氨酸的位的絲氨酸的OH以共價鍵形式形成以共價鍵形式形成Ach與與AChE的復合物。的復合物。2、Ach的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸的的絲氨酸的-OH上，生成乙?；纳希梢阴；腁ChE，從而使從而使Ach釋放出來。釋放出來。3、乙?；摹⒁阴；腁ChE極不穩(wěn)定，很快

3、水解，極不穩(wěn)定，很快水解，分離出乙酸，并使分離出乙酸，并使AChE游離，而恢復活性。游離，而恢復活性。二、二、易逆性抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（新斯的明（Neostigmine, ProstigmineNeostigmine, Prostigmine）特點：特點：不易透過血腦屏障，無中樞作用，對心血管不易透過血腦屏障，無中樞作用，對心血管腺體、眼和支氣管平滑肌作用腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱弱，對胃腸道對胃腸道和膀胱平滑肌有和膀胱平滑肌有較強較強的興奮作用；而對骨骼的興奮作用；而對骨骼肌的興奮作用肌的興奮作用最強。最強。新斯的明以季銨陽離子與新斯的明以季銨陽離子與AChE的陰離子部

4、的陰離子部位結(jié)合，同時分子中的羰基碳與位結(jié)合，同時分子中的羰基碳與AChE的酯的酯解部位的絲氨酸的解部位的絲氨酸的OH形成共價鍵，生成形成共價鍵，生成新斯的明與新斯的明與AChE的復合物；的復合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲?；D(zhuǎn)移到然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基轉(zhuǎn)移到絲氨酸絲氨酸-OH，生成二甲氨基甲?；?，生成二甲氨基甲?；疉ChE，最后形成二甲氨基甲酸和最后形成二甲氨基甲酸和復活復活的的AChE。臨床應用：臨床應用：重癥肌無力重癥肌無力 腹脹氣和尿潴留腹脹氣和尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速非去極化型肌松藥過量中毒非去極化型肌松藥過量中毒 其它抗膽堿酯酶藥其它抗膽堿酯酶藥1.

5、1.毒扁豆堿毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林）又名依色林（eserine），主要局部用于治療青光眼。類似于毛果），主要局部用于治療青光眼。類似于毛果蕓香堿，但較強而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下蕓香堿，但較強而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降，可維持降，可維持1-2天。天。2.吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine） 作用較新斯的明稍作用較新斯的明稍弱。主要用于治療弱。主要用于治療重癥肌無力重癥肌無力，肌力改善作用起效緩慢，肌力改善作用起效緩慢，作用時間較長。作用時間較長。 其它抗膽堿酯酶藥其它抗膽堿酯酶藥3.安貝氯銨（安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧酶抑寧my

6、telase）：抗膽）：抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用類似新斯的明，但較持久。堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用類似新斯的明，但較持久。主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者?；蜻了沟拿骰颊摺?三、三、難逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類有機磷酸酯類有機磷酸脂類（有機磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶牢）與膽堿酯酶牢固結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難固結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲

7、劑，主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲（如敵百蟲（dipterex）、樂果（）、樂果（rogor）、馬拉硫磷）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（）、敵敵畏（DDVP）和內(nèi)吸磷）和內(nèi)吸磷（E1059）等。）等。有些毒性更大如塔崩（有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼、梭曼(soman), 用于用于戰(zhàn)爭。戰(zhàn)爭。中毒機制及解毒機制中毒機制及解毒機制 P+O2共共價價鍵鍵結(jié)結(jié)合合難以難以水解水解的磷的磷?；；疉chE失去失去活性活性造成造成Ach大大量堆積量堆積中毒反應中毒反應M N 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)藥物藥物PAM導致導致單烷單烷氧基氧基斷裂斷裂單烷氧基磷單烷氧基磷?；?/p>

8、?；疉chE酶酶“老化老化” 永久失活永久失活時時間間長長1M樣癥狀樣癥狀（1）眼）眼 ：瞳孔縮小、視力模糊者。：瞳孔縮小、視力模糊者。（2）腺體）腺體 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系統(tǒng)）呼吸系統(tǒng) ：支氣管平滑肌收縮和腺體分：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。（4）胃腸道：）胃腸道： 由于胃腸道平滑肌的興奮由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。，可引起惡心、嘔吐、

9、腹痛和腹瀉等。（5）泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮而引起?。┟谀蛳到y(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。便失禁。（6）心血管系統(tǒng)：）心血管系統(tǒng)：M樣作用可引起心率樣作用可引起心率減減慢和血壓慢和血壓下下 降，降， but同時有同時有N樣作用，故樣作用，故有時也可引起血壓升高。有時也可引起血壓升高。2N樣癥狀樣癥狀神經(jīng)節(jié)興奮神經(jīng)節(jié)興奮（交感和副交感神經(jīng)節(jié)（交感和副交感神經(jīng)節(jié)N1受體都受體都被被 激動）。其癥狀在胃腸道、腺體、眼等方激動）。其癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，以面，以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢；因此結(jié)果和；因此結(jié)果和M樣樣作用一致。作用一致。在心血管，則在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢

10、去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢， 故常表現(xiàn)為心收縮力加強、血壓上升。故常表現(xiàn)為心收縮力加強、血壓上升。 N2受體激動受體激動 : 表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉 如眼瞼、如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身；嚴重者顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身；嚴重者可因呼吸肌麻痹而死亡?？梢蚝粑÷楸远劳觥?中樞癥狀中樞癥狀 有機磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量有機磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高升高，從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐；進而由過度搐；進而由過度興奮興奮抑制抑制昏迷昏迷，并因，并因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。麻痹而呼吸停止。四、膽堿酯酶復活藥四、膽堿酯酶復活藥是一類肟結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活是一類肟結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復活性。的膽堿酯酶恢復活性。碘解磷啶、氯解磷啶碘解磷啶、氯解磷啶作用：作用：1 1、直接對抗游離的有機磷酸酯類。、直接對抗游離的有機磷酸酯類。2 2、與磷?；摹⑴c磷?；腃hEChE結(jié)合成無毒的物質(zhì)排結(jié)合成無毒的物質(zhì)排出體外，使被抑制的出體外，使被抑制的ChEChE恢復活性，從而恢復活