藥理學藥動學學習教案

1、會計學1第一頁，共65頁。2 體內(nèi)體內(nèi)(t ni)藥物濃度隨藥物濃度隨時間變化的時間變化的動力學規(guī)律動力學規(guī)律 藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程(Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代謝代謝 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 第1頁/共65頁第二頁，共65頁。第一節(jié) 藥物(yow)的體內(nèi)過程一、藥物一、藥物(yow)的轉(zhuǎn)運方式的轉(zhuǎn)運方式被動被動(bidng)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運簡單擴散簡單擴散濾過濾過易化擴散易化擴散載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運第2頁/共65頁第三頁，共65頁。簡單(jindn)擴散濾 過載體轉(zhuǎn)運主動(

2、zhdng)轉(zhuǎn)運易化擴散第3頁/共65頁第四頁，共65頁。第4頁/共65頁第五頁，共65頁。大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物(yow)為弱電解質(zhì)，可解離。為弱電解質(zhì)，可解離。第5頁/共65頁第六頁，共65頁。第6頁/共65頁第七頁，共65頁。酸性酸性(sun xn)藥藥 (Acidic drug): (分子型分子型) HA H+ + A 堿性藥堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型) 離子離子(lz)障（障（ion trapping）：）： 分子分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子離子(lz) 極性高，親水，不溶于脂，不通過極性高

3、，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少分子越少，通過膜的藥物越少第7頁/共65頁第八頁，共65頁。弱酸性藥物弱酸性藥物(yow)弱堿弱堿(ru jin)性藥物性藥物HA H+A-BH+ H+B Ka=H+A-HA Ka=H+BBH+ pH-pKa=lgA-HA pKa=pH-lgBBH+ pKa=pH-lgA-HA pH-pKa=lgBBH+ 10pH-pKa=A-HA 10pH-pKa=BBH+ 10pKa-pH=BH+B或或第8頁/共65頁第九頁，共65頁。 110app0app0 HAAKHKH時時，即即當當說明說明(s

4、humng)：1.當當pH-pKa0時，在體液時，在體液中解離型和非解離型藥物中解離型和非解離型藥物 各占一半各占一半（50）。）。即當一個藥物在等于它的即當一個藥物在等于它的pKa的的pH環(huán)境中，它環(huán)境中，它的總量的一半呈非解離型。的總量的一半呈非解離型。 第9頁/共65頁第十頁，共65頁。第10頁/共65頁第十一頁，共65頁。第11頁/共65頁第十二頁，共65頁。膜膜胃液胃液(wiy)pH=1.4pKa3.4的弱酸性藥物在胃中和血液中的分布的弱酸性藥物在胃中和血液中的分布(fnb)情況情況血液血液(xuy)pH=7.4HA 1 1H+A- 0.01 1總藥量總藥量：1.011.01HA 1

5、 1H+A- 10000100001000110001第12頁/共65頁第十三頁，共65頁。轉(zhuǎn)運規(guī)律轉(zhuǎn)運規(guī)律(gul)（膜兩側(cè)的（膜兩側(cè)的pH不同不同）弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度(nngd)大于酸側(cè)，大于酸側(cè)，弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度(nngd)大于堿側(cè)。大于堿側(cè)。第13頁/共65頁第十四頁，共65頁。(細胞細胞(xbo)內(nèi)液細胞內(nèi)液細胞(xbo)外液外液)第14頁/共65頁第十五頁，共65頁。第15頁/共65頁第十六頁，共65頁。腎近曲小管對藥物的主動腎近曲小管對藥物的主動(zhdng)分泌分泌第16頁/共65頁第十七頁，共65頁。第17頁/共65頁第十

6、八頁，共65頁。1吸收吸收(xshu) (Absorption)：藥物從給藥部位進入：藥物從給藥部位進入全身血液循環(huán)的過程。全身血液循環(huán)的過程。二、二、 藥物藥物(yow)的的體內(nèi)過程體內(nèi)過程吸收的程度吸收的程度(chngd)和速度取決于和速度取決于藥物：藥物：理化性質(zhì)、劑量、給藥途徑理化性質(zhì)、劑量、給藥途徑機體：機體：胃腸道胃腸道pH，胃排空，腸蠕動性，吸收，胃排空，腸蠕動性，吸收部位的血液灌注部位的血液灌注速度：速度：吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服、經(jīng)皮給藥口服、經(jīng)皮給藥第18頁/共65頁第十九頁，共65頁。l停留時間長，經(jīng)絨毛吸收(xsh

7、u)面積大l毛細血管(mo x xu un)壁孔道大，血流豐富lpH5-8，對藥物解離影響小第19頁/共65頁第二十頁，共65頁。代謝代謝代謝糞糞腸壁腸壁門靜脈門靜脈血液循環(huán)血液循環(huán)首過消除：藥物在進入體循環(huán)之前，首先在胃腸首過消除：藥物在進入體循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟道或肝臟(gnzng)被滅活，使進入血液循環(huán)的實被滅活，使進入血液循環(huán)的實際藥量減少的現(xiàn)象。際藥量減少的現(xiàn)象。第20頁/共65頁第二十一頁，共65頁。l 脂溶性脂溶性, 局部局部 pH 和藥物離解度和藥物離解度l 組織通透性組織通透性(生物膜屏障生物膜屏障)l 血漿血漿(xujing)蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率l 器官血流量和組織

8、大小器官血流量和組織大小 l 組織的親和力組織的親和力影響因素影響因素第21頁/共65頁第二十二頁，共65頁。血漿蛋白血漿蛋白(dnbi)結(jié)合率結(jié)合率l結(jié)合結(jié)合(jih)型藥物不能通過生物膜型藥物不能通過生物膜l可逆性可逆性l可飽和性可飽和性l非特異性和競爭性非特異性和競爭性DP DP結(jié)合結(jié)合(jih)型型游離型游離型第22頁/共65頁第二十三頁，共65頁。A 藥：90%B 藥：90%80%競爭血漿(xujing)蛋白結(jié)合第23頁/共65頁第二十四頁，共65頁。第24頁/共65頁第二十五頁，共65頁。第25頁/共65頁第二十六頁，共65頁。第26頁/共65頁第二十七頁，共65頁。 I相反應(yīng)（P

9、hase I）：肝微粒體細胞色素(s s)酶P450(肝藥酶，CYP450)引入或暴露極性基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（相反應(yīng)（Phase II）：）：谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、磺乙酰轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶等?；D(zhuǎn)移酶等。內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、谷胱甘肽等與藥物或基、谷胱甘肽等與藥物或I期反應(yīng)的代謝期反應(yīng)的代謝物結(jié)合物結(jié)合(jih)生成極性很高的代謝產(chǎn)物。生成極性很高的代謝產(chǎn)物。第27頁/共65頁第二十八頁，共65頁。代代 謝謝I相相

10、II相相藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物(yow)活性減弱活性減弱(jinru)或消失或消失 毒性毒性(d (d xn)xn)結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合藥物藥物親脂親脂 親水親水 排泄 獲得活性或活性獲得活性或活性 活性無明顯變化活性無明顯變化結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合第28頁/共65頁第二十九頁，共65頁。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第29頁/共65頁第三十頁，共65頁。l 肝藥酶誘導劑：苯巴比妥、利福平肝藥酶誘導劑：苯巴比妥、利福平，卡馬西平、苯妥英鈉、環(huán)境，卡馬西平、苯妥英鈉、環(huán)

11、境(hunjng)污染物，如苯丙芘等污染物，如苯丙芘等l l 肝藥酶抑制劑：氯霉素、酮康唑肝藥酶抑制劑：氯霉素、酮康唑、西米替丁、異煙肼等競爭、西米替丁、異煙肼等競爭(jngzhng)第30頁/共65頁第三十一頁，共65頁。 四、四、 排泄排泄(pixi)(pixi)腎臟（主要）腎臟（主要）膽汁膽汁腸道腸道肺肺皮膚皮膚唾液唾液(tuy)乳汁等乳汁等途徑途徑(tjng)第31頁/共65頁第三十二頁，共65頁。藥物經(jīng)腎臟排泄藥物經(jīng)腎臟排泄(pixi)的三種機制的三種機制 濾過濾過(l u)分泌分泌(主動主動(zhdng)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運)重吸收重吸收(主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運)第32頁/共65頁第三十三頁，共65

12、頁。 酸性酸性(sun xn) 堿性堿性99%的H20和脂溶性藥物(yow)尿尿1ml/min腎小球濾過腎小球濾過(l u)率率 (GFR)125ml/min血漿流量血漿流量650ml/min 濾過 主動分泌 重吸收第33頁/共65頁第三十四頁，共65頁。腎小管分泌過程(guchng)中競爭抑制的藥物藥藥 物物競爭抑制競爭抑制(yzh)的藥物的藥物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水楊酸類水楊酸類丙磺舒丙磺舒保泰松保泰松吲哚吲哚(yn du)美辛美辛雙香豆素雙香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰環(huán)己脲乙酰苯磺酰環(huán)己脲羥基保泰松羥基保泰松青霉素青霉素第34頁/共65頁第三十五頁，共65

13、頁。腸道腸道糞便糞便(fnbin)門靜脈門靜脈 膽汁排泄(pixi) (biliary excretion) 和 肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)膽管膽管(dngun)肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：部分由膽汁排泄到十二指腸的藥物可在部分由膽汁排泄到十二指腸的藥物可在腸道再次被吸收入門靜脈進入血液循環(huán)腸道再次被吸收入門靜脈進入血液循環(huán)第35頁/共65頁第三十六頁，共65頁。3.肺臟：肺臟： 某些揮發(fā)性藥物某些揮發(fā)性藥物4.其他其他(qt)排泄途徑：排泄途徑： 乳汁、胃液、唾液及汗液。乳汁、胃液、唾液及汗液。第36頁/共65頁第三十七頁，共65頁。第37頁/共65頁第三十八頁，共6

14、5頁。血藥濃度血藥濃度時間時間(shjin)最低中毒最低中毒(zhng d)濃度濃度最低有效濃度最低有效濃度藥峰濃度藥峰濃度有效期有效期殘留期殘留期潛伏期潛伏期消除相消除相達峰時間達峰時間平衡相平衡相吸收分布相吸收分布相治療窗治療窗AUC：曲線下面積，代表藥物吸收的總量。曲線下面積，代表藥物吸收的總量。第38頁/共65頁第三十九頁，共65頁。第39頁/共65頁第四十頁，共65頁。%100 DAF第40頁/共65頁第四十一頁，共65頁。相對相對(xingdu)生物利用度：生物利用度：絕對絕對(judu)生物利用度生物利用度F F=AUC血管血管(xugun)外外給藥給藥AUC靜脈給藥靜脈給藥X1

15、00%F=F=AUCAUC受試試劑受試試劑標準制劑標準制劑X100%第41頁/共65頁第四十二頁，共65頁。CMTCMECtABC某藥劑量相等的三種制劑的生物某藥劑量相等的三種制劑的生物(shngw)(shngw)利用度比較利用度比較F F（AUCAUC）相等，但）相等，但TpeakTpeak及及CmaxCmax不等不等第42頁/共65頁第四十三頁，共65頁。第二節(jié)第二節(jié) 藥動學模型藥動學模型(mxng)第43頁/共65頁第四十四頁，共65頁。房房 室室 模模 型型 把整個機體視為一個由若干房室組成的把整個機體視為一個由若干房室組成的系統(tǒng)，為假設(shè)空間，與解剖系統(tǒng)，為假設(shè)空間，與解剖(jipu)

16、(jipu)部位或生理功能無關(guān)。部位或生理功能無關(guān)。房室的劃分主要依據(jù)藥物在體的轉(zhuǎn)運速房室的劃分主要依據(jù)藥物在體的轉(zhuǎn)運速率而確定，轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視率而確定，轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室。為同一房室。藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除是按一級過程藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除是按一級過程進行。進行。因藥物可進、出房室，故稱開放性房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)系統(tǒng)第44頁/共65頁第四十五頁，共65頁。一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡。平衡。

17、二房室模型：藥物首選進入二房室模型：藥物首選進入(jnr)某些血流量充沛、某些血流量充沛、膜通盤性好的組織（中央室，如心、腦、肝、肺、腎膜通盤性好的組織（中央室，如心、腦、肝、肺、腎等），達到平衡后再轉(zhuǎn)運入一些難于灌注，轉(zhuǎn)運速率等），達到平衡后再轉(zhuǎn)運入一些難于灌注，轉(zhuǎn)運速率慢的組織（周邊室，如脂肪、靜止狀態(tài)的肌肉）。慢的組織（周邊室，如脂肪、靜止狀態(tài)的肌肉）。第45頁/共65頁第四十六頁，共65頁。一室模型(mxng)中央中央(zhngyng)室室消除消除(xioch)周邊室周邊室中央室中央室藥物藥物藥物藥物消除消除二室模型第46頁/共65頁第四十七頁，共65頁。 體內(nèi)藥物濃度因不斷體內(nèi)藥物濃

18、度因不斷(bdun)消除而隨消除而隨時間不斷時間不斷(bdun)變化。變化。 一級消除一級消除(xioch)動力學動力學 n = 1 dC/dt = - kC零級零級(ln j)消除動力學消除動力學 n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)三、消除速率的類型三、消除速率的類型第47頁/共65頁第四十八頁，共65頁。第48頁/共65頁第四十九頁，共65頁。第49頁/共65頁第五十頁，共65頁。時間時間(shjin)時間時間(shjin)零級零級(ln j)一級一級零級零級對數(shù)濃度對數(shù)濃度一級一級

19、濃度濃度第50頁/共65頁第五十一頁，共65頁。52 消除消除(xioch) 5單位單位/h 2.5單位單位(dnwi)/h 1.25單位單位(dnwi)/h 消除消除2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 第51頁/共65頁第五十二頁，共65頁。假設(shè)血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體假設(shè)血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液所需體液(ty)容積，即體內(nèi)藥量與血藥濃度容積，即體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。之比。VdVdD DC C第52頁/共65頁第五十三頁，共65頁。表觀分布表觀分布(fnb)容積意

20、義容積意義1、可計算產(chǎn)生期望藥物濃度、可計算產(chǎn)生期望藥物濃度(nngd)（C）所需要的給藥劑量）所需要的給藥劑量。De=VdCe2、可估計藥物的分布范圍、可估計藥物的分布范圍第53頁/共65頁第五十四頁，共65頁。Vd3-5L： 主要分布主要分布(fnb)于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、保泰松。如雙香豆素、保泰松。Vd10-20ml: 主要分布于細胞外液和血漿，此類藥物往往不易通主要分布于細胞外液和血漿，此類藥物往往不易通過細胞膜。如溴化物和碘化物等過細胞膜。如溴化物和碘化物等Vd4060ml: 可以分布于細胞內(nèi)、外液。如利福平、安替比林。可以分布于細胞內(nèi)、

21、外液。如利福平、安替比林。Vd100-200ml: 特異性分布，可濃集于某些組織，如硫噴妥鈉特異性分布，可濃集于某些組織，如硫噴妥鈉、131I。Vd3L左右左右Vd40L左右左右Vd15L左右左右Vd100-200L第54頁/共65頁第五十五頁，共65頁。反映肝腎功能反映肝腎功能 單位：單位：L/h或或ml/min CL=CL腎臟腎臟CL肝臟肝臟(gnzng)CL其它其它 計算公式：計算公式： CL = D/AUC第55頁/共65頁第五十六頁，共65頁。第56頁/共65頁第五十七頁，共65頁。 零級消除動力學零級消除動力學 T1/2 = 0.5 C0/k因消除能力飽和，單位時間因消除能力飽和，單位時間(shjin)消除藥量不變，消除速度不再與藥物消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)，而半衰期隨濃度變化而變濃度有關(guān)，而半衰期隨濃度變化而變化。化。第57頁/共65頁第五十八頁，共65頁。血濃