醫(yī)學免疫學：抗原遞呈細胞

1、哪些細胞是專職的抗原呈遞細胞？為什么說它們是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁？ 抗原遞呈細胞（antigen presenting cell）能夠通過mhc分子將內(nèi)源性或者外源性抗原肽遞呈于細胞表面的細胞。 專職抗原遞呈細胞（professional apc）表達mhc ii類分子以及共刺激分子的細胞。如單核-巨噬細胞，樹突狀細胞，B淋巴細胞。 非專職性抗原提呈細胞表達MHC I類分子的細胞，如內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、各種上皮及間皮細胞等，也具有一定的抗原提呈功能。 一、單核一、單核/巨噬細胞巨噬細胞進入進入M 的抗原在酸性環(huán)境中大的抗原在酸性環(huán)境中大部分被降解，少量與部分被降解，少量與MHC 類

2、分類分子結(jié)合成為子結(jié)合成為MHC-多肽復合物并表多肽復合物并表達于細胞表面，從而被達于細胞表面，從而被CD4T淋巴淋巴細胞識別并將抗原提呈給細胞識別并將抗原提呈給CD4T細細胞。胞。抗原加工與提呈功能抗原加工與提呈功能二、樹突狀細胞（二、樹突狀細胞（Dendritic cells, DC）外周組織中的非成熟外周組織中的非成熟DC具有很強的具有很強的內(nèi)吞活性，它們主要通過巨吞飲、受體內(nèi)吞活性，它們主要通過巨吞飲、受體介導的內(nèi)吞作用以及吞噬作用三條途徑介導的內(nèi)吞作用以及吞噬作用三條途徑攝取抗原，然后遷移至淋巴器官，在遷攝取抗原，然后遷移至淋巴器官，在遷移過程中逐漸成熟，表現(xiàn)為攝取抗原的移過程中逐漸

3、成熟，表現(xiàn)為攝取抗原的能力下降，而遞呈功能卻增強。能力下降，而遞呈功能卻增強。 未成熟未成熟DC內(nèi)含有一些重要的細胞器內(nèi)含有一些重要的細胞器官包括內(nèi)質(zhì)體（官包括內(nèi)質(zhì)體（Endosome）、）、MC及及CV顆粒和溶酶體等。顆粒和溶酶體等。 分泌一些趨化因子和具有炎癥介質(zhì)作分泌一些趨化因子和具有炎癥介質(zhì)作用的細胞因子，如用的細胞因子，如LC能產(chǎn)生能產(chǎn)生TNF- 、IL-1、IL-6、IL-15等等 未成熟未成熟DC具有攝取和加工處理抗原具有攝取和加工處理抗原的功能，但其刺激處女型的功能，但其刺激處女型T細胞的能細胞的能力很弱。力很弱。 外來抗原物質(zhì)被攝入外來抗原物質(zhì)被攝入DC后，經(jīng)蛋后，經(jīng)蛋白溶解

4、處理后得到一定氨基酸長度的片白溶解處理后得到一定氨基酸長度的片段，與段，與MHC II類分子結(jié)合，形成復合物類分子結(jié)合，形成復合物表達于表達于DC表面，再遞呈給表面，再遞呈給CD4T淋巴淋巴細胞。細胞。DC對抗原的加工處理與提呈對抗原的加工處理與提呈 激活后能表達豐富的激活后能表達豐富的MHC 分子。分子。 通過兩種方式內(nèi)吞抗原通過兩種方式內(nèi)吞抗原,即通過非特即通過非特異的胞飲作用或通過其表面的抗原異的胞飲作用或通過其表面的抗原特異性受體特異性受體(即膜表面免疫球蛋白即膜表面免疫球蛋白)的的介導。介導。 在抗原濃度非常低的情況下也能有在抗原濃度非常低的情況下也能有效提呈抗原。效提呈抗原。三、三

5、、B淋巴細胞淋巴細胞 抗原提呈及其機制抗原提呈及其機制外源性抗原和內(nèi)源性抗原外源性抗原和內(nèi)源性抗原來源于細胞外的抗原稱為外源性抗原來源于細胞外的抗原稱為外源性抗原(exgenous antigen),如被吞噬細胞吞噬如被吞噬細胞吞噬的細菌等。的細菌等。細胞內(nèi)合成的抗原稱為內(nèi)源性抗原細胞內(nèi)合成的抗原稱為內(nèi)源性抗原(endogenous antigen),如被病毒感染如被病毒感染細胞合成的病毒蛋白和腫瘤細胞內(nèi)合成細胞合成的病毒蛋白和腫瘤細胞內(nèi)合成的蛋白等。的蛋白等?？乖f呈細胞將抗原分子降解并加抗原遞呈細胞將抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段，以工成一定大小的多肽片段，以MHC-肽肽復合物的形

6、式表達于抗原提呈細胞表面復合物的形式表達于抗原提呈細胞表面的過程的過程 ?？乖幚恚乖幚恚╝ntigen processing)抗原遞呈細胞在與抗原遞呈細胞在與T細胞接觸的過細胞接觸的過程中其表面的程中其表面的MHC-肽復合物被肽復合物被T細胞識細胞識別，從而將抗原信息傳遞給別，從而將抗原信息傳遞給T細胞的過細胞的過程。程。 抗原提呈抗原提呈(antigen prsenting)內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 MHC I類分子途徑類分子途徑外源性抗原外源性抗原 MHC II類分子途類分子途徑徑MHC II類分子類分子 鏈，鏈，鏈均為鏈均為多態(tài)性糖鏈，多態(tài)性糖鏈，分為分為1，2，1，2四個胞四個胞外功

7、能區(qū)。外功能區(qū)。 肽結(jié)合區(qū)由肽結(jié)合區(qū)由1與與1兩個區(qū)段兩個區(qū)段組成。組成。 肽結(jié)合巢肽結(jié)合巢（Peptide Binding Cleft) 可容納較大可容納較大的抗原肽（的抗原肽（1317）。 2:T細胞細胞CD4分分子的識別部位。子的識別部位。MHC II類分子途徑類分子途徑1.外源性抗原的加工處理外源性抗原的加工處理抗原提呈細胞以胞吞的方式將抗抗原提呈細胞以胞吞的方式將抗原內(nèi)吞至細胞漿中的腔室結(jié)構(gòu)原內(nèi)吞至細胞漿中的腔室結(jié)構(gòu)( (內(nèi)質(zhì)體內(nèi)質(zhì)體及溶酶體及溶酶體) )，在酸性環(huán)境中被蛋白酶等，在酸性環(huán)境中被蛋白酶等水解為抗原多肽片段。水解為抗原多肽片段。2. MHC II類分子的生成和轉(zhuǎn)運類分子

8、的生成和轉(zhuǎn)運 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHCMHC類分子與類分子與IaIa相關(guān)的恒定鏈（相關(guān)的恒定鏈（IiIi鏈）結(jié)合。鏈）結(jié)合。 通過高爾基體轉(zhuǎn)運至通過高爾基體轉(zhuǎn)運至MHC IIMHC II類分子類分子腔室（腔室（MIICMIIC）。）。 含有外來抗原的內(nèi)體含有外來抗原的內(nèi)體/ /融酶體與融酶體與MIICMIIC融合，融合，IiIi部分被水解，僅在肽結(jié)合部分被水解，僅在肽結(jié)合溝槽中殘留一個小片段溝槽中殘留一個小片段CLIP CLIP （IIII類類分子相關(guān)的恒定鏈多肽）。分子相關(guān)的恒定鏈多肽）。3. MHC II類分子的組裝和遞呈抗原肽類分子的組裝和遞呈抗原肽在在HLA-DMHL

9、A-DM的作用下，的作用下，CLIPCLIP與肽結(jié)合溝與肽結(jié)合溝槽解離，抗原肽結(jié)合到肽結(jié)合溝槽。槽解離，抗原肽結(jié)合到肽結(jié)合溝槽。融合體向細胞表面移行，通過胞吐作融合體向細胞表面移行，通過胞吐作用表達于細胞表面。用表達于細胞表面。細胞表面細胞表面MHC IIMHC II類分子結(jié)合的多肽被類分子結(jié)合的多肽被CD4CD4+ +T T細胞識別，從而導致細胞識別，從而導致CD4CD4+ +T T細胞的細胞的活化?；罨?。 為什么說它們是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁？ T、B淋巴細胞作為免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細胞，能夠清除機體感染細胞和有毒的物質(zhì)等。但是，象病毒、細菌等游離抗原不能直接激活特異性的效應(yīng)細胞，而

10、是表達在抗原提呈細胞的表面后才能激活T、B淋巴細胞。在抗原提呈的初期，若產(chǎn)生記憶或效應(yīng)淋巴細胞，一系列的相關(guān)細胞將抗原提呈給活化的細胞，同時產(chǎn)生反饋，引起提呈細胞的再活化或是凋亡，全面啟動機體的免疫應(yīng)答。 淋巴細胞不易吞噬細菌、寄生蟲等病原體，但是當這些抗原進入體內(nèi)后卻可被巨噬細胞捕獲、吞噬。巨噬細胞將大部分抗原降解，剩下未降解的抗原決定簇，與胞體中的MHC分子結(jié)合，形成復合體，移至巨噬細胞表面，并提交給TH細胞，因而活化的TH細胞所產(chǎn)生的免疫活性因子可激活體液免疫和細胞免疫?？偨Y(jié) 抗原提呈細胞能夠有效攝取細菌或其他的抗原，并將這些抗原表達于其表面。這種方式可以活化免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)T、B淋巴

11、細胞。不同類型的抗原提呈細胞與不同類型的淋巴細胞群相互作用，激發(fā)產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答。（1） 樹突狀細胞和它們的亞型是免疫反應(yīng)的唯一始動者，它們能攝取和加工暴露在體表組織的一系列抗原。在捕捉抗原的過程中，它們逐漸成熟并遷移至淋巴組織。 樹突狀細胞亞群獨特的群集在一起，活化局部幼稚的淋巴細胞。淋巴結(jié)腫大是感染的特征性反應(yīng)。淋巴組織生成各種效應(yīng)淋巴細胞，清除局部的感染病灶。（2） 巨噬細胞和B淋巴細胞通過與淋巴細胞相互作用，參與免疫應(yīng)答的過程。它們不僅給淋巴細胞傳遞刺激信號，而且還可聚集細胞因子等可溶性物質(zhì)，以促進淋巴細胞的發(fā)育和成熟。 M 是體內(nèi)功能最為活躍的細胞之一是體內(nèi)功能最為活躍的細胞之一

12、表達數(shù)十種受體表達數(shù)十種受體 產(chǎn)生數(shù)十種酶產(chǎn)生數(shù)十種酶 分泌近百種生物活性產(chǎn)物分泌近百種生物活性產(chǎn)物 網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)（網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)（reticulo-endothelial system, RES）單核吞噬細胞系統(tǒng)（單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system, MPS） （一）單核（一）單核/巨噬細胞的巨噬細胞的特點特點 M 起源于血液中的單核細胞，單核起源于血液中的單核細胞，單核細胞又來源于骨髓中的前體細胞。細胞又來源于骨髓中的前體細胞。 成熟機體主要由骨髓不斷產(chǎn)生單核成熟機體主要由骨髓不斷產(chǎn)生單核細胞，進入血液，存留數(shù)小時至數(shù)細胞，進入血液，存留數(shù)小時

13、至數(shù)日后移行到全身各組織器官如神經(jīng)日后移行到全身各組織器官如神經(jīng)器官、內(nèi)分泌器官、腎臟、肝臟、器官、內(nèi)分泌器官、腎臟、肝臟、脾臟及淋巴組織，發(fā)育成熟為脾臟及淋巴組織，發(fā)育成熟為M 。（二）單核巨噬細胞的來源（二）單核巨噬細胞的來源與趨化至炎癥反應(yīng)部位、主要承擔與趨化至炎癥反應(yīng)部位、主要承擔殺傷作用的殺傷作用的M 相比，組織器官中靜息的相比，組織器官中靜息的M 能存活更長時間（幾天至幾周不等）。能存活更長時間（幾天至幾周不等）。炎癥狀態(tài)下，炎癥狀態(tài)下，M 與其它細胞一起與其它細胞一起（尤其是中性粒細胞）從骨髓及循環(huán)系（尤其是中性粒細胞）從骨髓及循環(huán)系統(tǒng)進入損傷部位。統(tǒng)進入損傷部位。巨噬細胞對抗原

14、的攝取巨噬細胞對抗原的攝取吞噬吞噬(phagocytosis)胞飲作用胞飲作用 (pinocytosis)受體介導的胞吞作用受體介導的胞吞作用 (receptor-mediated endocytosis) 吞噬吞噬(phagocytosis)(phagocytosis) 吞入較大的固體或分子復合吞入較大的固體或分子復合物如細菌、細胞碎片等物質(zhì)的過物如細菌、細胞碎片等物質(zhì)的過程。在吞噬的過程中程。在吞噬的過程中, ,被吞入細被吞入細胞內(nèi)的顆粒狀及細胞狀異物常被胞內(nèi)的顆粒狀及細胞狀異物常被細胞膜包裹形成吞噬體。細胞膜包裹形成吞噬體。 胞飲作用胞飲作用 (pinocytosis)(pinocyto

15、sis) 吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程過程. .受體介導的胞吞作用受體介導的胞吞作用 (receptor-mediated endocytosis) 是一種特異性很強的胞吞作用是一種特異性很強的胞吞作用, 大分大分子物質(zhì)首先被細胞膜上的特異受體識別并子物質(zhì)首先被細胞膜上的特異受體識別并與之結(jié)合與之結(jié)合,然后通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)然后通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)的傳送的傳送, 這種作用常發(fā)生于細胞膜上的特這種作用常發(fā)生于細胞膜上的特殊區(qū)域殊區(qū)域(稱衣被區(qū)稱衣被區(qū))。在此過程中形成的囊。在此過程中形成的囊泡稱為衣被小體泡稱為衣被小體(coated vesicle)。胞吐作用胞

16、吐作用(exocytosis) 與胞吞作用相反與胞吞作用相反, , 細胞內(nèi)一些細胞內(nèi)一些由漿膜包裹的小體與細胞膜相融合由漿膜包裹的小體與細胞膜相融合, ,再將其內(nèi)容物再將其內(nèi)容物“吐吐”出胞外的過程出胞外的過程, ,細胞內(nèi)的分子可以通過胞吐而分泌細胞內(nèi)的分子可以通過胞吐而分泌, ,也可以儲存于胞內(nèi)的膜小體中等待也可以儲存于胞內(nèi)的膜小體中等待胞吐信號而對其分泌進行調(diào)節(jié)。胞吐信號而對其分泌進行調(diào)節(jié)。 謝謝MHC I類分子類分子兩條肽鏈，結(jié)構(gòu)類兩條肽鏈，結(jié)構(gòu)類似于似于Ig。鏈：多態(tài)性糖鏈，鏈：多態(tài)性糖鏈，分為胞外區(qū)、跨膜分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。胞外區(qū)又分胞外區(qū)又分1、2、

17、3三個功能區(qū)。三個功能區(qū)。肽結(jié)合區(qū)（肽結(jié)合區(qū)（Peptide Binding domain) ：由：由 1、 2對稱排列，形對稱排列，形成溝槽狀結(jié)構(gòu)。成溝槽狀結(jié)構(gòu)。肽結(jié)合巢（肽結(jié)合巢（Peptide Binding Cleft)可容納可容納810肽肽 3是是T細胞細胞CD8分子分子的識別部位。的識別部位。 跨膜區(qū)將跨膜區(qū)將I類分子固類分子固定在細胞膜上。定在細胞膜上。 胞內(nèi)區(qū)具有信號傳導胞內(nèi)區(qū)具有信號傳導功能。功能。 2m： 2微球蛋白，微球蛋白，編碼基因位于編碼基因位于15號號染色體（小鼠為染色體（小鼠為2號）號）上。非穿膜蛋白，上。非穿膜蛋白，有助于有助于I類分子的表類分子的表達和穩(wěn)定性。

18、達和穩(wěn)定性。一、一、MHC I類分子途徑類分子途徑MHC I 類分子結(jié)合的抗原多肽通常類分子結(jié)合的抗原多肽通常來源于胞內(nèi)蛋白、核蛋白和病毒蛋白。來源于胞內(nèi)蛋白、核蛋白和病毒蛋白。完整的抗原在胞漿中降解成多肽完整的抗原在胞漿中降解成多肽,而最主而最主要的胞內(nèi)蛋白酶解復合物是蛋白酶體要的胞內(nèi)蛋白酶解復合物是蛋白酶體(proteosome),又稱低分子量多肽或巨大又稱低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶多功能蛋白酶 (lowmolecular weight polypeptide or large mutifunctional protease, LMP)。1.內(nèi)源性抗原的加工處理和轉(zhuǎn)運內(nèi)源性抗原的加工處理和轉(zhuǎn)運抗原在胞漿經(jīng)蛋白酶體降解形成多抗原在胞漿經(jīng)蛋白酶體降解形成多肽后肽后,首先轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)首先轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)腔內(nèi)與新腔內(nèi)與新組裝的組裝的MHC I 類分子結(jié)合。參與此過程類分子結(jié)合。參與此過程的 轉(zhuǎn) 運 蛋 白的 轉(zhuǎn) 運