難治性腎病綜合征治療的免疫抑制劑選擇

1、難治性腎病綜合征治療的免疫抑制劑選擇昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科連希艷何為難治性腎病綜合征 對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或無效（成人1mg/kgdx12-16w） 1.復(fù)發(fā)：FRNS對激素有效，但停藥后2周復(fù)發(fā)、或緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上（Frequently relapsing） 2.依賴（steroid-dependent SDNS）有效，但減至一定劑量時復(fù)發(fā)，即對激素依賴。 3.抵抗（steroidresisant,SRNS） 4.遺傳因素難治性腎病綜合征發(fā)生機制IC+CIC激活外體免疫反應(yīng)三高狀態(tài)高跨膜壓高灌注高濾過足細胞損傷大量蛋白尿足細胞損傷，足細胞脫落腎小球硬化免疫因素非免疫因素難

2、治性腎病綜合征的病理及臨床分型 復(fù)發(fā)型腎病綜合征：MCD.MSPGN.FSGS 激素無效型NS：MPGN.MNG.FSGS難治性腎病綜合征的臨床思維 明確NS是真難治或假難治 尋找形成難治性NS的影響因素 對激素及免疫抑制劑進行調(diào)整假難治性NS 誤診：DN、淀粉樣改變、脂蛋白腎病、纖維樣腎小球病、型狼瘡（單用激素治療）、丙肝致冷球蛋白腎病難治性NS的影響因素 1.未按激素使用原則 劑量不足 減量過快 維持時間不足難治性NS的影響因素 2.激素用法不當 嚴重水腫時口服或 靜脈給藥 肝功能不良時使用甲潑尼龍（應(yīng)使用潑尼松龍） 部份藥物能促進激素排泄，從而影響激素的血藥深度。如： 患者依從性差，未按

3、醫(yī)囑服藥難治性NS的影響因素 3.NS存在的相關(guān)并發(fā)癥 感染 高凝血癥及血栓栓塞 急性腎損傷真難治性NS的治療 強調(diào)NS治療的系統(tǒng)性，難治性NS尤其如此。如 抗凝、降脂、ACEI、ARB之基礎(chǔ)治療是否到位 調(diào)整激素及免疫抑制劑 部分MCD對G治療存在延效應(yīng) CTX：口服2mg/kgdx8-12周靜脈給藥，0.6-0.8/次每月一次。總量達8-10g CNI治療NS：除通過免疫抑制機制外，還依賴于CNI穩(wěn)定腎小球足細胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機制 停藥可快或維持時間不足時復(fù)發(fā)率高 血脂過高時會影響CNI的血藥濃度 KDOQI建議，MCD（FR,SD）CSA或FK506均可使用真難治性NS的治療 環(huán)孢素A（

4、CSA）：3-5mg/kgd，分兩次口服x3月后，減至維持，血藥濃度維持在100mg-200mg/ml FK506:可替代CSA，但長時服用可致CNI的慢性腎毒性 優(yōu)點：起效快、能增強反應(yīng)G及多種免疫抑制劑（如CTX、CSA）抵抗NS緩解率?？蓡为毷褂谩?.050.1mg/kgd分兩次，半年。強化治療后減量維持。維持治療時間1-2年，因FK506血藥深度的窗口窄，故需要進行血藥濃度的監(jiān)測： 強化治療期：5-10ng/ml 維持治療期：3-5ng/ml MMF:1.5/d，分兩次口服，半年強化治療后減量維持1.0/d，分兩次口服，x1-2年。FSGS糖皮質(zhì)激素的調(diào)整 NS緩解后、預(yù)后則好，反之不

5、佳 60-70%存在抵抗 為達到NS的緩解，通常需要較長激素使用時間，如大劑量達16w，維持小劑量時間需延長免疫掏劑的選擇 1.CTX 2.CSA：長期使用有腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化的危險 3.FK506：可替代CSA，用法同前 4.MMF：用法用量同前 1、G：抑制水反應(yīng)過程 2、非特異性抑制細胞分享的免疫抑制劑 CTX:是一種烷化劑，通過硬化DNA的結(jié)構(gòu)和地抑制C分裂、增殖，抑制TC、BC及NKC,從而抑制C免疫和體液免疫，達到緩慢腎改變 3、選擇抑制淋巴C嘌呤合成的免疫抑制劑，抗代謝藥 MMF：對T、B淋巴細胞有選擇性抑制作用，可減少B淋巴細胞抗 體的產(chǎn)生，對其它C無作用，故無肝、腎毒性，

6、有輕微胃腸道反應(yīng)，少數(shù)患者有骨髓抑制與劑量相關(guān)，15-30mg/dx6月到一半維持。 4.選擇性掏過程細胞嘧啶促成的免疫抑制劑，抗代謝藥： 來氟咪特 羥基尿（愛諾華）新型免疫抑制劑對T淋巴細胞及B淋巴細胞有選擇性的抑制作用，掏抗體產(chǎn)生，減輕不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫及免疫抑制 5.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 CSA：對T淋巴細胞有選擇性的抑制作用，初始劑量5mg/kgd分兩次，7天后監(jiān)測血藥深度100ug/lx6月后到1mg/kgd分二次x6月24月 停藥后復(fù)發(fā)率立達50-80%，有慢性腎毒性，間質(zhì)分化 TAC：作用機制同CSA，但對B細胞C的生長，抗體形成有一定影響 較CSA免疫抑制作用強，對FRNS、SRN

7、S緩解療效好，且不良反應(yīng)C極少數(shù)有糖尿病及胃腸道反應(yīng)、高甲血癥、急慢性腎臟毒性、手顫，0.05-0.1mg/kgd分兩次7天后血藥濃度50-10ng/lx半年后酌情減量后血藥濃度3-5ng/l x半年1年。 RPM（西羅莫匹.雷帕霉素）：是大環(huán)類脂類免疫抑制劑，抑制IL-2的基因轉(zhuǎn)錄，抑制阻斷T細胞的增殖。新型、有效，但易復(fù)發(fā)，有腎毒性。結(jié)構(gòu)同Tac。 3.6mg/m2 dX12月 血藥濃度：7-10ng/ml 抗CD20單克隆抗體免疫抑制劑（利妥昔單抗、RTX、美若華）屬于一種人鼠嵌合單克隆抗體，目前用于激素CNI烷化劑不能耐受或依賴的FRNS、SRNS、SLE、類風關(guān)。 可減少G用量及NS的復(fù)發(fā)率，但昂貴，副作用不變，肌痛、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎 375mg/m2 /周X 周為一療程。 作用機制：抗體依賴性細胞倡導(dǎo)的C毒性GFR下降補休倡導(dǎo)的C毒性作用間質(zhì)分化誘B淋巴細胞不凋亡G對免疫反應(yīng)多個環(huán)節(jié)都有抑制作用 抑制巨噬細胞對抗原細胞吞噬和處理 抑制淋巴細胞不合成DNA和有些分裂；破壞淋巴C使其數(shù)量減少 抑制輔助性BC和TC，使抗體生成減少 抑制細胞因子