胰島素治療患者的體重管理(1)

1、胰島素治療患者的體重管理胰島素治療患者的體重管理全球糖尿病的發(fā)展態(tài)勢依然嚴峻全球糖尿病的發(fā)展態(tài)勢依然嚴峻IDF Diabetes Atlas. 6th edition2013年國際糖尿病聯(lián)盟（年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第）第6版糖尿病地圖版糖尿病地圖糖尿病已成為我國一個重要的公共健康問題糖尿病已成為我國一個重要的公共健康問題IDF Diabetes Atlas. 6th edition糖尿病患者最多的糖尿病患者最多的10個國家個國家患病率（患病率（%） 9.62糖尿病人數(shù)（千人）糖尿病人數(shù)（千人） 98,407.38因糖尿病死亡人數(shù)（千人）因糖尿病死亡人數(shù)（千人） 1,271.00糖尿病治療的

2、平均花費糖尿病治療的平均花費/人（美元）人（美元） 333.06權威指南強調：權威指南強調：胰島素治療對糖尿病管理具有重要意義胰島素治療對糖尿病管理具有重要意義醫(yī)生從糖尿病患者診斷時就應向其解釋醫(yī)生從糖尿病患者診斷時就應向其解釋胰島素是治胰島素是治療糖尿病的一種方法，是最有效也是最終必需的控療糖尿病的一種方法，是最有效也是最終必需的控制血糖方法制血糖方法，尤其是實現(xiàn)血糖長期控制。，尤其是實現(xiàn)血糖長期控制。IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: Internationa

3、l Diabetes Federation, 2012 :56胰島素治療使胰島素治療使T2DM患者體重增加更為明顯患者體重增加更為明顯Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53ALEX WRIGHT, FRCP， Diabetes Care 25:330336, 2002UKPDS33：胰島素組胰島素組(4.0kg)較氯璜丙脲較氯璜丙脲(2.6kg)和優(yōu)降和優(yōu)降糖糖(1.7kg)體重增加顯著體重增加顯著UKPDS57：胰島素組胰島素組和磺脲和磺脲胰島素組較常規(guī)治療組體重胰島素組較常規(guī)治療組體重增加顯著增加顯著擔心體重增加是患者起始和優(yōu)化胰島素治療的主要障礙擔心體重

4、增加是患者起始和優(yōu)化胰島素治療的主要障礙 *p0.001未使用過胰島素未使用過胰島素有胰島素治療經(jīng)驗有胰島素治療經(jīng)驗百分比百分比認為病情嚴重認為病情嚴重體重增加體重增加害怕注射害怕注射缺少靈活性缺少靈活性糖尿病惡化糖尿病惡化Snoek et al. Health Qual Life Outcomes 2007;5:69* 胰島素導致體重增加的機制胰島素導致體重增加的機制 糖尿病患者控制體重的獲益糖尿病患者控制體重的獲益 胰島素治療患者控制體重的策略胰島素治療患者控制體重的策略內容內容FBG超過超過10-12mmol/L時會出現(xiàn)尿糖，時會出現(xiàn)尿糖，如果在出現(xiàn)明顯尿糖之后開始進行胰島如果在出現(xiàn)明顯

5、尿糖之后開始進行胰島素治療，有可能導致體重增加素治療，有可能導致體重增加有研究發(fā)現(xiàn)：有研究發(fā)現(xiàn)：FBG為為15mmol/L（270mg/ml）時，血糖每降低）時，血糖每降低5mmol/L（90-mg/dl）或）或HbA1c每降低每降低2.5%，一，一年內體重將增加年內體重將增加5kg（或（或2kg/HbA1c每降每降低低1%）Diabetologia 42:406412, 1999胰島素導致熱量胰島素導致熱量存儲：減少能量經(jīng)尿液流失存儲：減少能量經(jīng)尿液流失胰島素是促合成激素胰島素是促合成激素肌肉肌肉 糖元分解 葡萄糖轉運 蛋白質合成肝臟肝臟 糖異生 肝糖生成 肝糖分解 葡萄糖轉運 蛋白質合成

6、脂肪生成脂肪組織脂肪組織 脂質合成 脂解作用 葡萄糖轉運 蛋白質合成外源性胰島素不能模擬生理性分泌外源性胰島素不能模擬生理性分泌低血糖風險增加低血糖風險增加生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌外源性胰島素（皮下外源性胰島素（皮下注射人胰島素注射人胰島素R + NPH）基礎胰島素作用曲線基礎胰島素作用曲線夜間回落較慢，導致夜間回落較慢，導致低血糖低血糖胰島素（胰島素（mU/l）時間（箭頭表示進餐）時間（箭頭表示進餐）低血糖與體重增加低血糖與體重增加 體重增加可能是發(fā)現(xiàn)低血糖風險的一個指標體重增加可能是發(fā)現(xiàn)低血糖風險的一個指標 Diabetes Obes Metab 2005; 7: 7382 29例

7、患者發(fā)生了嚴重低血糖，體重增加了例患者發(fā)生了嚴重低血糖，體重增加了6.8kg，比沒有發(fā)生嚴重低血糖的患者多，比沒有發(fā)生嚴重低血糖的患者多增加了增加了2.2kg (p 5.0 mmol/L 增加增加3U4.05.0mmol/L(控制目標控制目標)劑量不變劑量不變 FPG 3.9 mmol/L 減少減少3U營養(yǎng)師訪問營養(yǎng)師訪問 面對面 電話聯(lián)系-20246810121418202226篩查周周隨機化試驗結束DIETTM試驗：地特胰島素與體重試驗：地特胰島素與體重IDet+Diet IDet=0.49 kgp=0.132-0.56 kg-1.05 kg全分析集，LOCF, 非線性回歸分析DIET:

8、試驗結束時的體重改變試驗結束時的體重改變Hollander et al. Diabetologia 2012;55: 1-538: EASD poster 939.1.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.52530303535404045 BMI 分級（分級（kg/m2）體重改變體重改變與基線相比的與基線相比的 體重改變體重改變 (kg)復合終點：復合終點：HbA1c 7.0%且體重增加 0.5kg患者（患者（%）觀察性研究：地特胰島素的體重優(yōu)勢隨觀察性研究：地特胰島素的體重優(yōu)勢隨BMI增加而增加增加而增加* P0.001；ns=not significantBMI 分級 (k

9、g/m2)平均體重變化 (kg)Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52(1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963nsBMI 分級 (kg/m2)平均體重變化 (kg)25.025.0-29.930.0-34.935.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVE TMA1chieve地特胰島素減少體重增加的可能機制地特胰島素減少體重增加的可能機制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合減少攝食減少攝食增加大腦對胰島素的應答增加大腦對胰島素的應答作用于調節(jié)作用于調節(jié)飽腹飽腹感的激素感的

10、激素減少能量攝入減少能量攝入相對于肝臟，減少外周組織的滲透量相對于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成減少外周脂肪生成在輸注速率和劑量上，地特胰島素 都高于人胰島素。這是為了保證地特胰島素 和人胰島素兩組，在葡萄糖輸注速率上達到一致，以使得血糖水平保持在正糖鉗夾試驗需要的范圍內。Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017高胰島素1）人胰島素，推注）人胰島素，推注17.75 mU/kg, 輸注輸注1.0 mU/ kg/min, 90min2）地特胰島素）地特胰島素 , 90 mU/kg , 輸注輸注2.0 mU/kg/min, 90min(

11、至少間隔一周)正糖鉗夾l單盲、受試者個體內單盲、受試者個體內比較的研究比較的研究l15例例, 健康男性健康男性l平均年齡平均年齡 28.5歲，歲，平均平均BMI 23.1 kg/m2lEEGl試驗后提供試驗后提供4,650 kcal的標準化自助餐的標準化自助餐地特胰島素地特胰島素增加大腦對胰島素的應答：試驗設計增加大腦對胰島素的應答：試驗設計人胰島素地特胰島素人胰島素地特胰島素在血糖控制相同的情況下在血糖控制相同的情況下, 地特胰島素地特胰島素 使受試者大腦直流電位負向移動使受試者大腦直流電位負向移動Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017地

12、特胰島素地特胰島素使大腦直流電位負向移動使大腦直流電位負向移動地特胰島素地特胰島素減少食物攝入量減少食物攝入量Hallschmid et al. Diabetes 2010;50(4):11017總攝入量總攝入量碳水化合物碳水化合物脂肪脂肪蛋白質蛋白質人胰島素人胰島素地特胰島素地特胰島素食物攝入量（食物攝入量（kcal）地特胰島素減少體重增加的可能機制地特胰島素減少體重增加的可能機制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合減少攝食減少攝食增加大腦對胰島素的應答增加大腦對胰島素的應答作用于調節(jié)飽腹感的激素作用于調節(jié)飽腹感的激素減少能量攝入減少能量攝入相對于肝臟，減少外周組織的

13、滲透量相對于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成減少外周脂肪生成在在T1DM患者中比較地特胰島素和患者中比較地特胰島素和NPH治療患者的能量治療患者的能量攝入和消耗攝入和消耗Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791 地特胰島素+門冬胰島素治療16周NPH+門冬胰島素治療16周隨機交叉23名T1DM患者, BMI 40kg/m2，HbA1c7.0-11%，基礎-餐時胰島素治療 3個月地特胰島素+門冬胰島素治療16周NPH+門冬胰島素治療16周治療結束地特胰島素影響調節(jié)飽腹感的激素，減少能量攝入，減少體重地特胰島素影響調節(jié)飽腹感的激素，

14、減少能量攝入，減少體重地特胰島素NPHP=0.0006-3-312450-2-13體重變化（kg）Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791 總能量（總能量（kcal/天）天）能量攝入能量消耗地特胰島素NPH濃度（濃度（pg/ml）腦腸肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）地特胰島素減少體重增加的可能機制地特胰島素減少體重增加的可能機制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合可溶性制劑，與白蛋白可逆性結合減少攝食減少攝食增加大腦對胰島素的應答增加大腦對胰島素的應答作用于調節(jié)飽腹感的激素作用于調節(jié)飽腹感的激素減少能量攝入減少能量攝入相對于肝臟，減少外周組織的滲透量相對于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成減少外周脂肪生成Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206與與NPH相比，地特胰島素的肝臟選擇性更高相比，地特胰島素的肝臟選擇性更高NPH(0.3 IU/kg)時間（分）時間（分）地特胰島素(9 nmol/kg)外周作用 (Rd G)肝臟作用 (Ra G)治療間差異:p0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIR mg/