類風濕關節(jié)炎(2)上課講義

1、類風濕關節(jié)炎(2)RA病程特點病程特點: 起病與病程起病與病程60-70%10%30%RA RA 病情進程特征病情進程特征Severity (arbitrary units)051015202530InflammationDisabilityRadiographsRA的的ARA1987年分類標準年分類標準l晨僵1h/日 6W l三個以上關節(jié)腫 6Wl腕、掌指及近端關節(jié)腫 6Wl對稱性關節(jié)腫 6Wl皮下結節(jié)lX線改變lRF陽性（1/32 ）l現(xiàn)分類標準不能實現(xiàn)早期診斷（僅適用現(xiàn)分類標準不能實現(xiàn)早期診斷（僅適用于臨床試驗的統(tǒng)一）于臨床試驗的統(tǒng)一）lRA進展快，致殘致死率高進展快，致殘致死率高l有一

2、個治療機會窗口（起病有一個治療機會窗口（起病3個月個月內）內）可控制性（完全緩解）可控制性（完全緩解）l治療總是延遲（直至治療總是延遲（直至2003年）年）對對RARA早期診斷的關注早期診斷的關注早期早期RARA的概念的概念l6個月個月 2年不等年不等l未出現(xiàn)放射學改變前（未出現(xiàn)放射學改變前（2年后年后5070%有有改變）改變）l持續(xù)持續(xù)3個月以上的關節(jié)炎應高度疑診個月以上的關節(jié)炎應高度疑診eRAl抗環(huán)瓜氨酸肽（抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性的關節(jié)）抗體陽性的關節(jié)炎應視為炎應視為eRARA治療演變治療演變l治療模式：下臺階，上臺階，非生物+生物DMARDsl治療藥物和方法:小分子化合物，生物制

3、劑，免疫吸附，細胞移植，基因治療l治療目標：臨床緩解，緩解（“治愈”？）12年間年間, 三個版本三個版本ACR建議所探討的藥物建議所探討的藥物羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬來氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯環(huán)孢素免疫吸附Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.Arthritis Rheum( Arthritis Care & Research).2008;59:762-784.1981年年ACR就提出了就提出了RA治療的最終目標治療的最終

4、目標：誘導誘導RARA完全緩解完全緩解2： ACR緩解標準+放射學停滯,并且 在連續(xù)維持6個月： ACR緩解標準+放射學停滯,并且 在維持6個月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. ;24:1308-15. FDA. February . /cber/gdlns/rheumcln.htm. 訪問日期:2008-04-091-無疲勞感-無關節(jié)痛-無關節(jié)壓痛或關節(jié)活動痛-無關節(jié)腫脹或腱鞘腫脹-晨僵15分鐘-血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性 3.2 且 5.1 5.1簡化的疾病活動度指標簡化的疾病活動度指標(SDAI)0.1

5、-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動度指標臨床疾病活動度指標(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活動度指標疾病活動度指標(RADAI) 0-10 4.9#患者活動評分患者活動評分(PAS）或）或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評估指標數(shù)據(jù)常規(guī)患者評估指標數(shù)據(jù)(RAPID)030 12確定影響預后的重要評估指標確定影響預后的重要評估指標l功能障礙（如功能障礙（如HAQHAQ殘疾指數(shù)）殘疾指數(shù)）l關節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合征、類風關節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎肺病等）濕關節(jié)炎肺病等）l類風濕因子陽性和類風濕因子陽性和/ /或抗或抗CCPCCP

6、抗體陽性抗體陽性l影像學骨侵蝕影像學骨侵蝕非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌癥的禁忌癥l感染性疾病和感染性疾病和/ /或肺炎禁忌癥：或肺炎禁忌癥：活動性細菌感染、活動性細菌感染、活動性結核、活動性皰疹病毒感染、或危及生命的真菌活動性結核、活動性皰疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活動期，禁用感染活動期，禁用LEFLEF、MTXMTX和生物制劑。和生物制劑。l出現(xiàn)嚴重的上呼吸道感染（細菌或病毒），或存在出現(xiàn)嚴重的上呼吸道感染（細菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮膚潰瘍時，禁用所有生物制劑。未痊愈的感染性皮膚潰瘍時，禁用所有生物制劑。l臨床出現(xiàn)重要的臨床出現(xiàn)重要的RARA相關性肺炎或不明原因的間

7、質性相關性肺炎或不明原因的間質性肺病時，禁用肺病時，禁用MTXMTX。 l心血管禁忌癥：心血管禁忌癥：中重度心衰（紐約心臟學會分級為中重度心衰（紐約心臟學會分級為IIIIVIIIIV級）作為抗腫瘤壞死因子級）作為抗腫瘤壞死因子-制劑的禁忌癥。制劑的禁忌癥。非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌癥的禁忌癥l血液和腫瘤禁忌癥：血液和腫瘤禁忌癥：l白細胞計數(shù)低于白細胞計數(shù)低于3000/mm3000/mm3 3，禁用，禁用LEFLEF和和MTXMTX。l伴隨伴隨RARA出現(xiàn)的出現(xiàn)的Feltys Feltys 綜合征和大顆粒淋巴細胞綜綜合征和大顆粒淋巴細胞綜合征為非禁忌癥。合征為非禁忌癥。l血小板計數(shù)小

8、于血小板計數(shù)小于50000/ml50000/ml3 3，禁用，禁用LEFLEF、MTXMTX和和SSZSSZ。l脊髓發(fā)育不良（白血病前期）病史、或已診斷為或脊髓發(fā)育不良（白血病前期）病史、或已診斷為或（和）近（和）近5 5年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用LEFLEF和和MTXMTX。l已診斷為或（和）近已診斷為或（和）近5 5年采取治療的淋巴組織增生性年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用抗腫瘤壞死因子疾病，禁用抗腫瘤壞死因子-a-a生物制劑生物制劑。 非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌癥的禁忌癥l肝臟方面的禁忌癥：肝臟方面的禁忌癥：l肝酶異常肝酶異常

9、：轉氨酶水平高于正常值上線的：轉氨酶水平高于正常值上線的2 2倍，應禁用或停用倍，應禁用或停用LEFLEF、MTXMTX和和SSZSSZ。l急性乙肝或丙肝急性乙肝或丙肝：禁用：禁用MTXMTX、LEFLEF、SSZSSZ、米諾環(huán)素、生物制劑。、米諾環(huán)素、生物制劑。l慢性慢性B B型或型或C C型肝炎型肝炎：已治療的慢性已治療的慢性B B型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF和和MTXMTX，而米諾環(huán)素和，而米諾環(huán)素和SSZSSZ禁用于禁用于C C級級Child-PughChild-Pugh。未治療的慢性未治療的慢性B B型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX、米諾環(huán)素和、米諾環(huán)素和S

10、SZSSZ。HCQHCQ禁用于禁用于C C級級Child-PughChild-Pugh。已治療的慢性已治療的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX和米諾環(huán)素，而和米諾環(huán)素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C級級Child-PughChild-Pugh。未治療的慢性未治療的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX和米諾環(huán)素，而和米諾環(huán)素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C級級Child-PughChild-Pugh，HCQHCQ禁用于禁用于C C級級Child-PughChild-Pugh。1.1.慢性慢性B B型和型和C C型肝炎、有明

11、顯肝損（無論治療與否）和已明確為慢性型肝炎、有明顯肝損（無論治療與否）和已明確為慢性Child-Pugh BChild-Pugh B或或C C級的患者，禁用生物制劑。級的患者，禁用生物制劑。Child-Pugh分級表分數(shù)變量123肝性腦病(級)無1234腹水無輕度中至重度膽紅素(mg/dL) 3白蛋白(g/L) 352835 28凝血酶原時間延長(秒) 6A級: 56分；B級: 7 9分；C級: 10分生物制劑對肝功能的影響生物制劑對肝功能的影響l美國Furst報告：6861例RA，22552次隨訪l生物制劑（TNF）抑制劑 ，MTX聯(lián)合l17.6%轉氨酶升高1倍正常值l2.1%轉氨酶升高2倍

12、正常值l0%轉氨酶升高3倍正常值l傳統(tǒng)DMARD升高1或2倍為11.4%,23.7% 2008 EULAR非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌癥的禁忌癥l腎臟禁忌癥：腎臟禁忌癥：肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min30 ml/min，禁止啟用或繼，禁止啟用或繼續(xù)使用續(xù)使用MTXMTX。l神經(jīng)系統(tǒng)禁忌癥：神經(jīng)系統(tǒng)禁忌癥：多發(fā)性硬化癥或脫髓鞘病變的患多發(fā)性硬化癥或脫髓鞘病變的患者禁用抗者禁用抗TNF-TNF-制劑（制劑（B B級證據(jù)）。級證據(jù)）。l懷孕和哺乳禁忌癥：懷孕和哺乳禁忌癥：由于具有潛在的致畸性，由于具有潛在的致畸性，LEFLEF、MTXMTX和米諾環(huán)素禁用于打算懷孕和處于孕期的和米諾

13、環(huán)素禁用于打算懷孕和處于孕期的RARA患者；患者；這些藥物也禁用于哺乳期患者。這些藥物也禁用于哺乳期患者。l手術感染風險：手術感染風險：圍手術期，至少術前圍手術期，至少術前1 1周和術后周和術后1 1周周停用生物制劑（停用生物制劑（C C級證據(jù)）級證據(jù)） EULAR 2009 RA治療指南l特色和優(yōu)點：（病程在2年以上） 提出RA治療策略為目標治療； 參考真實臨床實踐經(jīng)驗，追求個體化治療； 充分考慮科學性和經(jīng)濟性的關系；提出了糖皮質激素治療地位； 涉及減藥和停藥問題。 2009 EULARl治療RA的目的主要包括：控制滑膜炎癥；：減輕癥狀；：促進患者自我管理；：改善軀體功能；：提高心理社會功能

14、；：監(jiān)測藥物不良反應；：對合并癥進行治療和篩選。 2009 EULARl推薦推薦1 1 早期治療，即一經(jīng)診斷早期治療，即一經(jīng)診斷RARA即開始即開始DMARDDMARD治療。治療。l推薦推薦2 RA2 RA治療的策略是目標治療。目標是降低疾病活動治療的策略是目標治療。目標是降低疾病活動度、達到臨床緩解。實現(xiàn)目標治療的手段包括：度、達到臨床緩解。實現(xiàn)目標治療的手段包括：早期早期強化治療；強化治療； 嚴格控制，即密切隨訪、根據(jù)病情活動嚴格控制，即密切隨訪、根據(jù)病情活動度調整治療方案、直至臨床緩解；度調整治療方案、直至臨床緩解； 精確的疾病活動精確的疾病活動評價體系；評價體系； 個體化治療。個體化治

15、療。l推薦推薦3 3 對活躍期對活躍期RARA患者，治療應首選甲氨蝶呤（患者，治療應首選甲氨蝶呤（MTXMTX）。）。MTXMTX在在RARA治療中的地位不可替代，小劑量（治療中的地位不可替代，小劑量（7.5-20mg/w7.5-20mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物，細胞毒和其他副每周使用是長期最有效和安全的藥物，細胞毒和其他副作用主要出現(xiàn)在大劑量（作用主要出現(xiàn)在大劑量（20-30mg/w20-30mg/w）使用時，應個體）使用時，應個體化選擇?；x擇。l推薦推薦4 4 在在MTXMTX禁忌或不耐受時，替代藥物應首選柳氮磺禁忌或不耐受時，替代藥物應首選柳氮磺胺吡啶（胺吡啶（SSZSS

16、Z）、來氟米特或注射金等。）、來氟米特或注射金等。l推薦推薦5 5 對未使用對未使用DMARDDMARD的患者，首先應予傳統(tǒng)的患者，首先應予傳統(tǒng) DMARDDMARD單單藥而非幾種藥而非幾種DMARDDMARD聯(lián)合治療。聯(lián)合治療。 2009 EULARl推薦推薦6 6 在初始治療中，糖皮質激素可短期與在初始治療中，糖皮質激素可短期與DMARDDMARD聯(lián)合聯(lián)合用于誘導緩解，但應避免用于誘導緩解，但應避免10mg/d10mg/d以上劑量長期使用。以上劑量長期使用。l推薦推薦7 7、8 8 若經(jīng)初始若經(jīng)初始DMARDDMARD治療未達控制目標，對有預后治療未達控制目標，對有預后不良因素的患者可考慮

17、加用一種生物制劑，對無預后不不良因素的患者可考慮加用一種生物制劑，對無預后不良因素者可考慮換另一種良因素者可考慮換另一種DMARDDMARD。如果患者對。如果患者對MTXMTX和（或）和（或）其他合成其他合成DMARDDMARD治療反應不理想，應考慮使用生物制劑。治療反應不理想，應考慮使用生物制劑。目前方法是聯(lián)合使用腫瘤壞死因子（目前方法是聯(lián)合使用腫瘤壞死因子（TNFTNF）-抑制劑和抑制劑和MTXMTX。l推薦推薦9 9 對對TNF-TNF-抑制劑治療失敗者，應換另一種抑制劑治療失敗者，應換另一種TNF-TNF-抑制劑、阿巴西普、利妥昔、抑制劑、阿巴西普、利妥昔、tocilizumabtoc

18、ilizumab。 l推薦推薦10 10 嚴重難治嚴重難治RARA患者或對生物制劑及前述傳統(tǒng)患者或對生物制劑及前述傳統(tǒng)DMARDDMARD有禁忌者，可聯(lián)合或單用下述藥物：硫唑嘌呤、環(huán)孢素、有禁忌者，可聯(lián)合或單用下述藥物：硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺。 2009 EULARl推薦推薦11 11 對每例患者都應考慮強化治療方案，其對每例患者都應考慮強化治療方案，其中有預后不良因素的患者獲益更大。多項研究中有預后不良因素的患者獲益更大。多項研究均證實，強化治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療。均證實，強化治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療。l推薦推薦1212、13 13 對病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可考慮減藥，對病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可考慮

19、減藥，首先減少或停用糖皮質激素，其次是生物制劑，首先減少或停用糖皮質激素，其次是生物制劑，最后考慮是否減停最后考慮是否減停MTXMTX或其他傳統(tǒng)或其他傳統(tǒng)DMARDDMARD。l推薦推薦14 14 對未使用過對未使用過DMARDDMARD、有預后不良因素的、有預后不良因素的患者，可考慮患者，可考慮MTXMTX聯(lián)合一種生物制劑。聯(lián)合一種生物制劑。l推薦推薦15 15 在調整治療時，除疾病活動度之外，也在調整治療時，除疾病活動度之外，也應考慮其他因素如骨結構破壞進展、并發(fā)癥等。應考慮其他因素如骨結構破壞進展、并發(fā)癥等。 2009 EULAR早期早期RA首選生物制劑？首選生物制劑？5年年BeST研究

20、結果研究結果 單藥 上臺階 起始大劑量P MTX+IFX緩解率（%） 51 45 42 51停藥率（%） 14 16 10 1958%停用IFX，18%繼續(xù)用MTX+IFXHAQ 評分改善在各時段IFX 組均顯著高于其他3組早期使用IFX療效更佳,主要表現(xiàn)在病情和生活質量改善方面,而且早期用藥成功停藥率更高。 2008EULARBeSt研究啟示研究啟示n非生物非生物DMARDDMARD單用或聯(lián)合（上或單用或聯(lián)合（上或/ /下臺階）下臺階）治療早期治療早期RARA患者同樣有效，不僅可以有效患者同樣有效，不僅可以有效阻止骨破壞，而且也能獲得阻止骨破壞，而且也能獲得“無藥緩解無藥緩解”n早期使用早期

21、使用IFXIFX，緩解和停藥率高于傳統(tǒng)治，緩解和停藥率高于傳統(tǒng)治療組，有利于保護關節(jié)功能療組，有利于保護關節(jié)功能三種三種TNF拮抗劑均可拮抗劑均可有效控制早期有效控制早期RA臨床癥狀臨床癥狀ACR療效英夫利昔+MTX阿達木+MTXEmery P, et al. Lancet. .DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74.三種三種TNF拮抗劑均可拮抗劑均可有效抑制有效抑制RA放射學進展放射學進展放射學進展預期放射學年均進展甲氨蝶呤TNF拮抗劑英夫利昔+MTX阿達木+MTXEmery P,

22、 et al. Lancet. .DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74. 依那西普+MTX(n=246) MTX(n=230)n=196 n=135n=184 n=125lACR 2008 ACR 2008 介紹介紹RARA治療時強調治療時強調leRAeRA的的 DAS28DAS285.15.1， l并伴有預后差的標記，并伴有預后差的標記，l經(jīng)濟能力允許者適用生物制劑經(jīng)濟能力允許者適用生物制劑抗抗TNF生物制劑治療生物制劑治療RA長期停藥緩解長期停藥緩解預測因素預測因素l需盡早應用

23、，及早應用比延遲應用的持久緩解率明顯增高（分別為60%和15%），病程僅5個月的早期類風濕患者及早應用抗TNF制劑聯(lián)合甲氨蝶呤能使患者持續(xù)2年放射學不進展。l進一步對及早應用患者的分析發(fā)現(xiàn)，開始治療時病程短提示持久緩解的可能性大（如病程5.5個月明顯高于9個月，P=0.008） 2009 EULARl病情緩解后用該生物制劑的持續(xù)治療時間足夠長也提示病情持久緩解可能性大（如持續(xù)13個月明顯高于8.5個月，p=0.08）。l開始治療時，患者的免疫學狀態(tài)也有預測意義，幼稚CD4+T細胞水平高和炎癥相關細胞水平低提示以后停藥持續(xù)緩解的可能性高。 l開始治療時的病情活動度、影像學發(fā)現(xiàn)是否有滑膜炎均無預測

24、價值。 2009 EULAR利妥昔單抗治療類風濕關節(jié)炎利妥昔單抗治療類風濕關節(jié)炎長期療效研究長期療效研究andomised valuation o ong-term fficacy of ritu imab in RA REFLEX(Cohen et al, in press) 研究Reflex研究簡介l國際多中心、隨機、雙盲、對照試驗、III 期研究l樣本量：N520；RF陽性407，RF陰性110l目的：調查特定劑量1000mg*2治療方案的療效和安全性l入選患者： TNF抑制劑治療療效欠佳或者不耐受的活動性RA患者；RA引起的侵蝕出現(xiàn)放射學證據(jù)；利妥昔單抗：安慰劑為3：2l主要研究終點：

25、ACR20l次要研究終點：ACR50、70，EULAR 反應，DAS 28、，SJC，TJC，HAQD1，急性期反應物等l其它終點：FACITF疲倦積分，健康相關生活質量，Genant調整Sharp影響學積分REFLEX研究:第1個療程治療24周時ACR反應p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)Patients (%)REFLEX研究:24周內持續(xù)維持的ACR20反應60600 0101020203030404050500 04 48 81212161620202424Weeks

26、Weeks Patients (%) Patients (%)Placebo (n=201)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)* *p0.0001p0.0001從第8周開始，即出現(xiàn)具統(tǒng)計學差異的ACR20反應(Cohen et al, in press)REFLEX研究:24周內DAS28 的持續(xù)改善WeeksWeeksMean change in DAS28Mean change in DAS28*(Cohen et al, in press)*p=0.0001REFLEX研究:2

27、4周時的EULAR反應Patients (%)Patients (%)p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)REFLEX研究研究: 24周時周時ACR反應關鍵參數(shù)的明顯改善反應關鍵參數(shù)的明顯改善ITT人群, 協(xié)方差分析 (ANCOVA)Pt = patient 患者; Ph = physician 醫(yī)生(Cohen et al, in press)與基線相比的平均改變與基線相比的平均改變關鍵參數(shù)關鍵參數(shù)安慰劑安慰劑(n=201)美羅華美羅華(n=298)p-valueSJC-2.6-10.40.0001TJC-2.7-14.40.0001患者的綜合評估 (mm)-5.3-26.00.0048醫(yī)生的綜合評估 (mm)-6.2-29.50.0001HAQ-DI-0.1-0.40.0001疼痛 (mm)-2.5-23.40.0045CRP (mg/dL)0.0-2.10.0001ESR (mm/h)-4.1-18.50.0001REFLEX研究研究: 單療程治療后單療程治療后48周時療效持續(xù)周時療效持續(xù)(Cohen et al, 2006)Patients (%)完成完成 48周周安慰劑 + MTX (n=24) (11%)美羅華 + MTX (n=114