制藥用水的質(zhì)量保證與控制(2012深圳GMP培訓)

1、1制藥用水的質(zhì)量保證與控制制藥用水的質(zhì)量保證與控制2 藥品生產(chǎn)用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量。藥品生產(chǎn)用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量。 因此，制藥用水的質(zhì)量控制，特別是其微生物學指標的因此，制藥用水的質(zhì)量控制，特別是其微生物學指標的 控制是極其重要的。控制是極其重要的。 合理的操作規(guī)程、水系統(tǒng)的日常監(jiān)測策略以進合理的操作規(guī)程、水系統(tǒng)的日常監(jiān)測策略以進 一步降低一步降低 系統(tǒng)的風險指數(shù)。系統(tǒng)的風險指數(shù)。 制藥用水的質(zhì)量保證與控制制藥用水的質(zhì)量保證與控制3制藥用水的分類、定義及要求制藥用水的分類、定義及要求定義定義 制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料

2、用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。分類分類 2010版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水分為飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。制藥用水的原水通常為飲用水。 4 制藥用水的用途制藥用水的用途制藥用水的選擇制藥用水的選擇 應根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜應根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應確保制藥用水的質(zhì)量符合預藥品生產(chǎn)企業(yè)應確保制藥用水的質(zhì)量符合預期用途的要求。期用途的要求。5 制藥用水的質(zhì)量要求制藥用水

3、的質(zhì)量要求飲用水飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中 華人民共和國國家標準華人民共和國國家標準生活飲用水生活飲用水標準；標準；GB5749- 2006。純化水純化水 為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜 的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應符的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應符 合合中國藥典中國藥典2010年版年版二部純化水項下的規(guī)定。二部純化水項下的規(guī)定。6 制藥用水的質(zhì)量要求制藥用水的質(zhì)量要求注射用水注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細

4、菌內(nèi)毒素試驗的要求。為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內(nèi)毒素試驗的要求。 注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、 儲藏及分裝。其質(zhì)量應符合儲藏及分裝。其質(zhì)量應符合中國藥典中國藥典2010年版年版二部注二部注 射用水項下規(guī)定。射用水項下規(guī)定。滅菌注射用水滅菌注射用水 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 不含任何添加劑。其質(zhì)量應符合不含任何添加劑。其質(zhì)量應符合中國藥典中國藥典2010年版年版二二 部部滅菌注射用水項下規(guī)定。滅菌注射用水項下規(guī)定。7GMP 對制藥用水的要求對制藥用水的要求 藥品生產(chǎn)

5、用水應適合其用途，應至少采用飲用水藥品生產(chǎn)用水應適合其用途，應至少采用飲用水作為制藥用水。作為制藥用水。 各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應符合各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應符合中華人民共中華人民共和國藥典和國藥典的相關要求。的相關要求。8GMP 對制藥用水的要求對制藥用水的要求 藥品生產(chǎn)用水應適合其用途，應至少采用飲用水藥品生產(chǎn)用水應適合其用途，應至少采用飲用水作作 為制藥用水。為制藥用水。 各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應符合各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應符合 中華人民中華人民共和國藥典共和國藥典的相關要求。的相關要求。9GMP 對制藥用水的要求對制藥用水的要求 - 水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝和

6、維護應能確保制藥水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保制藥用水達到設定的質(zhì)量標準。用水達到設定的質(zhì)量標準。 - 水處理設備的水處理設備的 運行不得超出其設計能力。運行不得超出其設計能力。 - 應定期清洗應定期清洗,并對清洗效果進行驗證。并對清洗效果進行驗證。 - 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應無毒、純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應無毒、 耐腐耐腐 蝕；儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性蝕；儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性 除菌濾器；除菌濾器； 管道的設計和安裝應避免管道的設計和安裝應避免死角、盲管死角、盲管。 - 結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。結構設計應簡單

7、、可靠、拆裝簡便。 - 為便于拆裝、更換、清洗零件為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機構的設計盡量采用標準執(zhí)行機構的設計盡量采用標準 化、通用化、系統(tǒng)化零部件?；?、通用化、系統(tǒng)化零部件。10GMP 對制藥用水的要求對制藥用水的要求 -水質(zhì)進行定期監(jiān)測水質(zhì)進行定期監(jiān)測 包括制藥用水及原水的監(jiān)測包括制藥用水及原水的監(jiān)測 ，并有相，并有相 應應 的記錄。的記錄。 -防止微生物的滋生防止微生物的滋生 純化水、注射用水的制備、儲存和分配，純化水、注射用水的制備、儲存和分配， 如注射用水可采用如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。以上保溫循環(huán)。 - 消毒滅菌消毒滅菌 按照按照SOP 對純化水、注射用對純化水、注

8、射用 水管道進行消毒水管道進行消毒,必必 要時包含其他供水管道，并有相關記錄。要時包含其他供水管道，并有相關記錄。 SOP 還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限 度和應采取的措施。度和應采取的措施。11 GMP 對制藥用水設備清洗的要求對制藥用水設備清洗的要求 設備清洗的規(guī)程應遵循以下原則設備清洗的規(guī)程應遵循以下原則有明確的清洗方法和清洗周期。有明確的清洗方法和清洗周期。明確關鍵設備的清洗驗證方法。明確關鍵設備的清洗驗證方法。清洗過程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。清洗過程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。無菌設備的清洗無菌設備的清

9、洗, - 直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌 - 表明滅菌日期表明滅菌日期,必要時進行無菌驗證。必要時進行無菌驗證。 經(jīng)滅菌的設備在經(jīng)滅菌的設備在3天內(nèi)使用。天內(nèi)使用。某些可移動的設備可移到清潔區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。某些可移動的設備可移到清潔區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。12純化水管道清洗與滅菌參考示例純化水管道清洗與滅菌參考示例 管道的清洗及滅菌管道的清洗及滅菌純化水預沖洗：在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用水泵純化水預沖洗：在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用水泵 加以循環(huán)，加以循環(huán)，15分鐘后打開排水閥。分鐘后打開排水閥。 注意點注意點 邊循環(huán)邊排放邊循環(huán)邊排放。

10、堿液沖洗：用堿液沖洗：用2%的氫氧化鈉溶液，用泵循環(huán)的氫氧化鈉溶液，用泵循環(huán)3小時后排放。小時后排放。沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開各使用點排放。沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開各使用點排放。注意點注意點 沖洗至各出口水的沖洗至各出口水的PH值與罐中水的值與罐中水的PH值一致。值一致。鈍化：鈍化： 8%的硝酸溶液，啟動水泵，的硝酸溶液，啟動水泵， 循環(huán)循環(huán)60分鐘后排放。分鐘后排放。初始沖洗：再用純化水沖洗初始沖洗：再用純化水沖洗30分鐘。分鐘。蒸汽消毒：蒸汽沖洗各使用點蒸汽消毒：蒸汽沖洗各使用點30分鐘。分鐘。最后沖洗：制新純化水，再次沖洗各使用點最后沖洗：制新純化水，再次

11、沖洗各使用點3-5分鐘。分鐘。13 我國我國GMP 對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系對生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求統(tǒng)的要求, 可以看出，新版可以看出，新版GMP 強調(diào)了水系統(tǒng)的制強調(diào)了水系統(tǒng)的制備、儲存和分配應能備、儲存和分配應能防止微生物的滋生防止微生物的滋生，這就對整，這就對整個系統(tǒng)設備和管道的材料構成、管道回路的布局和個系統(tǒng)設備和管道的材料構成、管道回路的布局和設備性能提出了特別的要求。并加強了微生物限度設備性能提出了特別的要求。并加強了微生物限度的檢測。的檢測。14工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水

12、系統(tǒng)的驗證 一般性要求一般性要求 一般是參照一般是參照FDA 的觀點進行驗證，采用以下兩類方法的觀點進行驗證，采用以下兩類方法 驗證系統(tǒng)的可靠性：驗證系統(tǒng)的可靠性： 定期檢測微生物學指標。定期檢測微生物學指標。 在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關 部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達標運行。部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達標運行。15 一般性要求一般性要求 FDA 高純水檢查指南高純水檢查指南中論述，工藝用水系統(tǒng)的中論述，工藝用水系統(tǒng)的驗證一般可分為驗證一般可分為3 個階段。個階段。 初始驗證階段初始驗證階段 當確認所有設備和管路均已正確安

13、裝并能按要求運當確認所有設備和管路均已正確安裝并能按要求運行，則可以進入水系統(tǒng)的初始驗證階段。行，則可以進入水系統(tǒng)的初始驗證階段。 在此階段，應制定出運行參數(shù)、清潔消毒規(guī)程及頻在此階段，應制定出運行參數(shù)、清潔消毒規(guī)程及頻率。率。n設定適當?shù)倪\行條件設定適當?shù)倪\行條件n設定并決定運行設定并決定運行、清潔清潔、維修規(guī)程維修規(guī)程 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證16工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證一般性要求一般性要求 運行階段運行階段 也稱同步驗證階段。通過系統(tǒng)驗證的第二階段能證明，也稱同步驗證階段。通過系統(tǒng)驗證的第二階段能證明，按按SOP 運行，系統(tǒng)始終能穩(wěn)定地產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的運行，系統(tǒng)

14、始終能穩(wěn)定地產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的 水。取樣方案及檢測時間與第一階段相同。水。取樣方案及檢測時間與第一階段相同。n證明一直在設定的范圍內(nèi)能運行證明一直在設定的范圍內(nèi)能運行n證明能一直生產(chǎn)并供應符合要求水質(zhì)的水證明能一直生產(chǎn)并供應符合要求水質(zhì)的水 17工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 一般性要求一般性要求 長期考察階段長期考察階段 通過系統(tǒng)驗證的第三階段證明，按通過系統(tǒng)驗證的第三階段證明，按SOP 運行，系統(tǒng)能在相當長運行，系統(tǒng)能在相當長 的時間內(nèi)始終產(chǎn)生符合質(zhì)量要求的水。的時間內(nèi)始終產(chǎn)生符合質(zhì)量要求的水。 在此階段，需找出因原水的質(zhì)量變化而給系統(tǒng)運行和在此階段，需找出因原水的質(zhì)量變化而給系統(tǒng)運

15、行和 成品水質(zhì)所造成的影響。成品水質(zhì)所造成的影響。 不過不過 FDA 認為以上驗證方案并非唯一的方法，現(xiàn)在普遍采用的認為以上驗證方案并非唯一的方法，現(xiàn)在普遍采用的 方法是二階段制，即安裝以后的驗證和運行后方法是二階段制，即安裝以后的驗證和運行后 1 年的數(shù)據(jù)累積。年的數(shù)據(jù)累積。n長期能力的確認長期能力的確認n 對潛在的季節(jié)變動進行評價，確認能采取對應措施對潛在的季節(jié)變動進行評價，確認能采取對應措施18工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證一般性要求一般性要求 我國工藝用水驗證的基本思路我國工藝用水驗證的基本思路 證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作情況下，工藝用水的質(zhì)量與證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作

16、情況下，工藝用水的質(zhì)量與預期設計的一致。預期設計的一致。 驗證必須用文件證明，當根據(jù)設計的操作方法和規(guī)程，管理工驗證必須用文件證明，當根據(jù)設計的操作方法和規(guī)程，管理工藝用水系統(tǒng)時，系統(tǒng)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出一定數(shù)量和質(zhì)量的水。藝用水系統(tǒng)時，系統(tǒng)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出一定數(shù)量和質(zhì)量的水。 驗證通常需進行驗證通常需進行適當?shù)奶魬?zhàn)性實驗適當?shù)奶魬?zhàn)性實驗，但驗證方法需認真考慮；，但驗證方法需認真考慮；給水系統(tǒng)人為接種微生物或加入內(nèi)毒素以考察其去除污染的能力給水系統(tǒng)人為接種微生物或加入內(nèi)毒素以考察其去除污染的能力是不切實際的是不切實際的 。19 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 URS(工程技術標準確認工程技術標準

17、確認SQ)n工程技術指標是用于滿足用戶需求的工程技術實現(xiàn)方式，包括功能指標工程技術指標是用于滿足用戶需求的工程技術實現(xiàn)方式，包括功能指標及工程及工程 技術指標。技術指標。n工程技術指標確認包含工程技術指標確認包含 設備設備/系統(tǒng)的詳細工程技術信息描述。系統(tǒng)的詳細工程技術信息描述。n是供應商制造廠供貨技術文件的依據(jù)。是供應商制造廠供貨技術文件的依據(jù)。n其具體內(nèi)容需要與供貨商制造商共同確認。其具體內(nèi)容需要與供貨商制造商共同確認。n為了清晰完整的表示用戶需求，建議使用表格。為了清晰完整的表示用戶需求，建議使用表格。n 在簽署合同前，需對供應商在簽署合同前，需對供應商 進行審計，以確保其有能力按照功能

18、設計進行審計，以確保其有能力按照功能設計制制 造相應設備。造相應設備。 如：用水情況表：使用點位置、用水時間、流量、用水量、用水水溫、如：用水情況表：使用點位置、用水時間、流量、用水量、用水水溫、 壓力等。壓力等。 選材要求選材要求 系統(tǒng)功能系統(tǒng)功能 監(jiān)測和記錄的參數(shù)監(jiān)測和記錄的參數(shù) 自控配置要求自控配置要求20 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 程序程序nDQ(設計確認設計確認) -設計文件確認設計文件確認 -系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認 -主要組件的確認（生產(chǎn)能力、材料、拋光等主要組件的確認（生產(chǎn)能力、材料、拋光等） 21 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證程序程序n

19、關鍵儀表的確認（量程、精度等）關鍵儀表的確認（量程、精度等） - 規(guī)格確認規(guī)格確認 是否購入安裝了符合規(guī)格的儀表。是否購入安裝了符合規(guī)格的儀表。 - 廠商資質(zhì)的確認廠商資質(zhì)的確認 確認所購儀器出廠前的檢驗記錄。確認所購儀器出廠前的檢驗記錄。 - 設置確認設置確認 確認是否設置了符合規(guī)格要求的儀表。確認是否設置了符合規(guī)格要求的儀表。 22 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證程序程序 施工程序的確認施工程序的確認 焊接、坡度、死角、壓力測試等。焊接、坡度、死角、壓力測試等。 系統(tǒng)功能的確認系統(tǒng)功能的確認 主要的報警聯(lián)鎖功能、消毒主要的報警聯(lián)鎖功能、消毒/滅菌方滅菌方 式等。式等。 偏差報告偏差報

20、告23 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 程序程序 IQ（安裝確認）（安裝確認） - 文件確認文件確認 P&ID（管道儀表流程圖）和布局圖的檢查（非管道圖）（管道儀表流程圖）和布局圖的檢查（非管道圖） - 組件的檢查組件的檢查 - 儀表和儀表校準的檢查（確認重要儀表與標準儀表的誤差）儀表和儀表校準的檢查（確認重要儀表與標準儀表的誤差） 在記錄里附上所使用的標準儀表的校正說明書等在記錄里附上所使用的標準儀表的校正說明書等。24 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 程序程序 - 材料和表面拋光的檢查材料和表面拋光的檢查 - 組件結構的檢查組件結構的檢查 - 死角的確認死角的確認 -

21、焊接文件焊接文件 - 排放能力的確認排放能力的確認 - 水壓測試的確認水壓測試的確認 - 脫脂鈍化的確認脫脂鈍化的確認 - 公用設施的確認公用設施的確認 - 控制系統(tǒng)硬件組件的檢查控制系統(tǒng)硬件組件的檢查 - 控制系統(tǒng)軟件配置的檢查控制系統(tǒng)軟件配置的檢查 - 偏差報告偏差報告25 工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證程序程序 第第1階段：階段：2-4周周 - 每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行24周周 -運行參數(shù)的確認運行參數(shù)的確認 -系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認 -目的：確定目的：確定SOP 第第2階段：階段：2-4

22、周周 -每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行24周周 -目的目的: 確認水系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出合格的水確認水系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出合格的水 第第3階段：階段：1年年 -每天至少每天至少1個使用點取樣，每周所有使用點輪換取樣個使用點取樣，每周所有使用點輪換取樣 -目的：確認季節(jié)的變化對水的影響目的：確認季節(jié)的變化對水的影響26 工藝用水系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證實施實施制定驗證方案制定驗證方案驗證方案是企業(yè)重要技術標準。是進行驗證的依據(jù)，應包括以下內(nèi)容：驗證方案是企業(yè)重要技術標準。是進行驗證的依據(jù)，應包括以下內(nèi)容：-項目名稱（方案名稱）項目名稱（方案名稱）-方案編

23、號方案編號-方案制定人、制定日期方案制定人、制定日期-方案審核人、審核日期方案審核人、審核日期-方案批準人、批準日期方案批準人、批準日期-項目概述項目概述-驗證目的驗證目的-驗證方法驗證方法-采用文件采用文件-控制標準控制標準-驗證步驟驗證步驟-驗證周期驗證周期-驗證記錄驗證記錄27工藝用水系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證實施實施 批準驗證方案批準驗證方案 驗證方案應經(jīng)驗證項目負責人批準后生效驗證方案應經(jīng)驗證項目負責人批準后生效. 組織實施組織實施 由驗證項目負責人組織驗證小組成員由驗證項目負責人組織驗證小組成員. 根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、 標準具體實施標準具體

24、實施. 在驗證過程中應做好驗證記在驗證過程中應做好驗證記 錄錄,實施前做好培訓實施前做好培訓. 28工藝用水系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證實施實施 提出驗證報告提出驗證報告 驗證工作結束后，驗證人員應及時匯總驗證結果，驗證工作結束后，驗證人員應及時匯總驗證結果， 編制驗證報告編制驗證報告 驗證報告內(nèi)容應包括：驗證報告內(nèi)容應包括： 驗證項目名稱驗證項目名稱 驗證日期驗證日期 驗證人員驗證人員 驗證結果驗證結果 偏差處理偏差處理 最終結論最終結論 報告起草人簽名報告起草人簽名 證小組組長審核簽名證小組組長審核簽名 提交企業(yè)驗證工作負責人提交企業(yè)驗證工作負責人29工藝用水系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證實施實施批

25、準驗證報告批準驗證報告 由企業(yè)驗證工作負責人批由企業(yè)驗證工作負責人批 準準建立驗證檔案建立驗證檔案 應建立完整的驗證檔案，將每項驗證工作的有關文件歸檔。應建立完整的驗證檔案，將每項驗證工作的有關文件歸檔。30純化水檢查驗證參考示例純化水檢查驗證參考示例1、 純化水系統(tǒng)驗證所需各類文件純化水系統(tǒng)驗證所需各類文件 - 純化水系統(tǒng)設備說明書純化水系統(tǒng)設備說明書 - 飲用水水質(zhì)標準飲用水水質(zhì)標準 - 純化水標準純化水標準 - 水預處理系統(tǒng)標準操作規(guī)程水預處理系統(tǒng)標準操作規(guī)程 - 反滲透裝置標準操作規(guī)程反滲透裝置標準操作規(guī)程 - 紫外滅菌器標準操作規(guī)程紫外滅菌器標準操作規(guī)程 - 純化水系統(tǒng)運行監(jiān)測、純化

26、水系統(tǒng)運行監(jiān)測、 - 維護、保養(yǎng)操作程序維護、保養(yǎng)操作程序 - 純化水系統(tǒng)清洗消毒程序純化水系統(tǒng)清洗消毒程序31純化水檢查驗證參考示例純化水檢查驗證參考示例取樣頻率取樣頻率 整個水質(zhì)監(jiān)測分為三個驗證周期，每個周期為七天。整個水質(zhì)監(jiān)測分為三個驗證周期，每個周期為七天。 取樣點取樣頻率：取樣點取樣頻率： - 純化水貯罐：天天取樣。純化水貯罐：天天取樣。 - 純化水回水口：天天取樣。純化水回水口：天天取樣。 - 純化水總送水口：天天取樣。純化水總送水口：天天取樣。 - 純化水使用點（輪流取樣）：一個周期一次。純化水使用點（輪流取樣）：一個周期一次。說明：每次取樣均做全項檢測。說明：每次取樣均做全項檢

27、測。32純化水檢查驗證參考示例純化水檢查驗證參考示例純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控取樣點取樣點 二級反滲透后、總送水口、總回水口、各使用點（輪流二級反滲透后、總送水口、總回水口、各使用點（輪流 取樣）取樣） 取樣頻率取樣頻率 每月一次每月一次 檢測項目檢測項目 全項檢驗全項檢驗最終分析和評價最終分析和評價33純化水檢查驗證參考示例純化水檢查驗證參考示例驗證周期驗證周期- 純化水系統(tǒng)若較長時間停用，在正式生產(chǎn)三個星期純化水系統(tǒng)若較長時間停用，在正式生產(chǎn)三個星期 前開啟純化前開啟純化 水系統(tǒng)，并做三個周期的監(jiān)控。水系統(tǒng)，并做三個周期的監(jiān)控。- 純化水系統(tǒng)改造或大修后，應做三個周期的監(jiān)控。純化

28、水系統(tǒng)改造或大修后，應做三個周期的監(jiān)控。- 每月對純化水系統(tǒng)消毒一次。每年對純化水系統(tǒng)進行一次驗證。每月對純化水系統(tǒng)消毒一次。每年對純化水系統(tǒng)進行一次驗證。34制藥工藝用水的污染制藥工藝用水的污染 水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì)水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì);含有各種鹽類和化合物，溶有含有各種鹽類和化合物，溶有CO2。膠體和大量的非溶解性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、膠體和大量的非溶解性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、 黏土、沙石、黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。微生物、浮游生物等。 排放的廢水、廢氣和廢渣等有害物質(zhì)。排放的廢水、廢氣和廢渣等有害物質(zhì)。 因此，自然界的水是不

29、純水，必須要經(jīng)過復雜的處理程序才因此，自然界的水是不純水，必須要經(jīng)過復雜的處理程序才 能用于制藥生產(chǎn)中。能用于制藥生產(chǎn)中。 35制藥用水系統(tǒng)的污染制藥用水系統(tǒng)的污染 大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。 外源性污染外源性污染 主要指原水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。主要指原水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。 內(nèi)源性污染內(nèi)源性污染 指制藥用水系統(tǒng)運行過程中所致的污染。指制藥用水系統(tǒng)運行過程中所致的污染。 我國藥典規(guī)定，注射用水是由純化水經(jīng)蒸餾制得，因此純化水我國藥典規(guī)定，注射用水是由純化水經(jīng)蒸餾制得，因此純化水 及注射用水的質(zhì)量與原水污染有很大的關系，制藥用水存

30、在微及注射用水的質(zhì)量與原水污染有很大的關系，制藥用水存在微 生物和細菌內(nèi)毒素污染的風險生物和細菌內(nèi)毒素污染的風險,而各種離子、有機化合物、微粒而各種離子、有機化合物、微粒 等經(jīng)制藥用水系統(tǒng)進行適當處理后，不再是構成污染制藥用水等經(jīng)制藥用水系統(tǒng)進行適當處理后，不再是構成污染制藥用水 的主要風險因素。的主要風險因素。36 原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。 美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少 要達到飲用水的質(zhì)量標準。要達到飲用水的質(zhì)量標準。 飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關。

31、飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關。 這是外源性污染的一大特點，它往往隨季節(jié)的變化而變化。這是外源性污染的一大特點，它往往隨季節(jié)的變化而變化。 如我國有的地區(qū)梅雨季節(jié)飲用水水質(zhì)相對較差。如我國有的地區(qū)梅雨季節(jié)飲用水水質(zhì)相對較差。 水系統(tǒng)的外源性污染水系統(tǒng)的外源性污染37 水系統(tǒng)的外源性污染水系統(tǒng)的外源性污染 貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器、用于貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器、用于 混和混床中陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌?；旌突齑仓嘘庩栯x子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌。 水從污染了的出口倒流。水從污染了的出口倒流。 地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹脂帶來的外源性污染。

32、地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹脂帶來的外源性污染。38 水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染內(nèi)源性污染的影響因素內(nèi)源性污染的影響因素 制水系統(tǒng)的設計制水系統(tǒng)的設計 選材選材 運行運行 維護維護 貯存貯存 使用使用 以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關，它與外源性污染也以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關，它與外源性污染也有十分密切的相關性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導致有十分密切的相關性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導致細菌內(nèi)毒素的增加，使制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。細菌內(nèi)毒素的增加，使制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。39 水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染 水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)

33、源性污染源。水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)源性污染源。 原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設備原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設備 的表面上，可形成生物膜。的表面上，可形成生物膜。 生物膜中的微生物受到生物膜的保護，增強了抵抗力如對消毒劑有生物膜中的微生物受到生物膜的保護，增強了抵抗力如對消毒劑有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖,成為純化水設成為純化水設備和分配系統(tǒng)的污染源

34、。備和分配系統(tǒng)的污染源。40 細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素 熱原熱原 藥學上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。藥學上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。大多數(shù)細菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。 革蘭陰性桿菌的代謝產(chǎn)物，致熱能力強是造成熱原反應的革蘭陰性桿菌的代謝產(chǎn)物，致熱能力強是造成熱原反應的 最主要因素。最主要因素。 內(nèi)毒素的危害性內(nèi)毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、除了引起高燒外，還有凝血、 致代謝紊亂、致代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細菌內(nèi)毒素污染的重要原因。菌內(nèi)毒素污染的重要原因

35、。41 我國現(xiàn)行我國現(xiàn)行飲用水飲用水質(zhì)量標準質(zhì)量標準 GB5749-2006替代了替代了GB5749-1985標準標準,微生物檢查指標由微生物檢查指標由2項增項增 至至 6項項; 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子 蟲檢查蟲檢查,修修 訂了大腸菌群的檢驗方法。訂了大腸菌群的檢驗方法。 標標 準準 指指 標標 限限 值值 大腸菌群大腸菌群 MPN 100ml或或cfu 100ml 不得檢出不得檢出 耐熱大腸菌群耐熱大腸菌群 MPN 100ml或或cfu 100ml 不得檢出不得檢出 大腸埃希菌大腸埃希菌 MPN 100ml或或cf

36、u 100ml 不得檢出不得檢出 菌落總數(shù)菌落總數(shù) cfu ml 100 賈第鞭毛蟲賈第鞭毛蟲 10L 1個個 隱孢子蟲隱孢子蟲 10L 1個個 注注 大腸菌群大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。表示最可能數(shù)。 當水樣檢出總大腸菌群時當水樣檢出總大腸菌群時,應進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大應進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。腸菌群。 CFU表示菌落形成單位。表示菌落形成單位。42 飲用水管理飲用水管理飲用水的標準飲用水的標準 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認可，儲水池儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認可，儲水池要有二次供水證書，儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且要有二次供水證書，儲水池的

37、人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標總氯加鎖加氯殺菌（國標總氯0.05)自來水泵定期切換。自來水泵定期切換。 43 制藥用水的質(zhì)量標準制藥用水的質(zhì)量標準 1 1、純化水、純化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸堿度酸堿度酸堿度酸堿度氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽硝酸鹽硝酸鹽(60ppb)硝酸鹽硝酸鹽(2ppm)硝酸鹽硝酸鹽(60ppb)亞硝酸鹽亞硝酸鹽(20ppb)亞硝酸鹽亞硝酸鹽(20ppb)氨氨(0.3ppm)氨氨(0.3ppm)電導率電導率電導率電導率電導率電導率易氧化物易氧化物TOC或易氧化物或易氧化物TOCTOC或易氧化物或易氧化物不揮發(fā)物不

38、揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物不揮發(fā)物(1mg/100ml)重金屬重金屬(0.3ppm)重金屬重金屬(0.1ppm)重金屬重金屬(0.1ppm)鋁鹽鋁鹽(10ppb)微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過100個個/1ml微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過100個個/1ml微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過100個個/1ml44 制藥用水的質(zhì)量標準制藥用水的質(zhì)量標準2、注射用水、注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)氨(0.2ppm)氯化物、硫酸鹽、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、

39、硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬均同純物與重金屬均同純化水化水硝酸鹽硝酸鹽(2ppm)鋁鹽鋁鹽(10ppb)、電導率、電導率硝酸鹽，亞硝酸鹽，硝酸鹽，亞硝酸鹽，總有總有機碳機碳、電導率、不揮發(fā)物、電導率、不揮發(fā)物與重金屬均同純化水。與重金屬均同純化水。細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過10個個/1ml微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過10個個/1ml微生物總數(shù)不得過微生物總數(shù)不得過10個個/1ml45 制藥用水的質(zhì)量標準制藥用水的質(zhì)量標準3、滅菌

40、注射用水、滅菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸堿度酸堿度pH5.0-7.0(加加KCL)pH5.0-7.0(加加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽鈣鹽和鎂鹽鈣鹽和鎂鹽鈣鹽鈣鹽鈣鹽鈣鹽硝酸鹽硝酸鹽(60ppb)硝酸鹽硝酸鹽(2ppm)硝酸鹽硝酸鹽(60ppb)亞硝酸鹽亞硝酸鹽(20ppb)亞硝酸鹽亞硝酸鹽(20ppb)氨氨(0.2ppm)氨氨(0.2ppm)氨氨(0.2ppm)氨氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化

41、物易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不揮發(fā)物不揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物不揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物不揮發(fā)物(1mg/100ml)重金屬重金屬(0.3ppm)重金屬重金屬(0.1ppm)重金屬重金屬(0.1ppm)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)電導率電導率電導率電導率無菌，可見異物，無菌，可見異物，不溶性微粒不溶性微粒無菌，可見異物無菌，可見異物無菌，可見異物無菌，可見異物無菌，可見異物，無菌，可見異物，不溶性微粒不溶性微粒

42、46 我國制藥用水的質(zhì)量標準概況我國制藥用水的質(zhì)量標準概況 2010版中國藥典關于制藥用水的質(zhì)量標，除適當減少 了某些化學檢查項外，主要是增加兩項檢查： 電導率檢查：用于控制各種陰陽離子的污染程度。 總有機碳檢查：控制有機污染（有機小分子）上述兩項的 在線檢測可對制水系統(tǒng)進行實時流程監(jiān)控。47我國制藥用水質(zhì)量標準概況我國制藥用水質(zhì)量標準概況1980 年 電子工業(yè)的高純水試行標準 。1994 年 電子機械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994 行業(yè)標準。 制藥行業(yè)參照電子機械工業(yè)部行業(yè)標準的個別項目。2000 版中國藥典收載了純化水和注射用水的標準并規(guī)定了使 用范圍。2005 版中國藥典在

43、純化水和注射用水項下增加了微生物限度 標準和檢驗方法。 以上發(fā)展可以看出我國對制藥用水的質(zhì)量規(guī)定在不斷加強 , GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強。2010 版中國藥典48我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標準及檢驗方法我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標準及檢驗方法 純化水 標 準 微生物限度 細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不 得過100 個。 檢驗方法 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查。 注射用水 標 準 細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個。 檢驗方法 取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后,依 法檢查。 滅菌注射用水 標 準 無菌應符合規(guī)定。 檢驗方法 照2010版中國藥典附

44、錄無菌檢查法檢查。49 檢驗方法檢驗方法總大腸菌群檢驗意義大腸菌群作為水質(zhì)污染的指示菌有近90年的歷史。大腸菌群是指一群在3537培養(yǎng)能發(fā)酵乳糖,24h能產(chǎn)酸 產(chǎn)氣,需氧和兼性厭氧、氧化酶陰性的革蘭陰性無芽孢桿菌。除包括埃希菌屬(Escherichia)還包括腸桿菌科的腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、克雷伯菌屬(Klebsiella) 。腸桿菌屬中以產(chǎn)氣腸桿菌(E.aerogenens)和陰溝桿菌(E.cloacae)多見，克雷伯菌屬中以肺炎克雷伯菌(K.pneumonlae)多見。實際上大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內(nèi)的全部需氧的革蘭陰性桿菌，較大腸埃希菌代表范圍更廣,以大腸菌群為指示菌,質(zhì)量控制更

45、為嚴格。50 大腸菌群分類大腸菌群分類生化試驗生化試驗 大腸埃希菌屬大腸埃希菌屬 枸櫞酸菌屬枸櫞酸菌屬 克雷伯菌屬克雷伯菌屬 腸桿菌屬腸桿菌屬 靛基質(zhì)試驗（靛基質(zhì)試驗（I） + - + - - + - + - - - +甲基紅試驗（甲基紅試驗（M) + + + + + + - - - - - -V P - - - - - - + + + + + +枸櫞酸鹽利枸櫞酸鹽利) - - - - + + + + - + + +用試驗用試驗(CH2S - - - - （+）（）（+） - - - - - -乳糖（乳糖（44.5） + - - + - - - - - + - -51 大腸菌群檢驗方法大腸菌群

46、檢驗方法 我國GBT5749-2006收載的檢驗方法有三種;多管發(fā)酵法、濾膜法 (薄膜過濾法)及酶底物法,檢驗步驟如下; 一、多管發(fā)酵法 乳糖發(fā)酵試驗 接種乳糖膽鹽培養(yǎng)基。 分離培養(yǎng) 伊紅美蘭培養(yǎng)基 典型菌落 深紫黑色、具金屬光澤，紫黑色、不帶或 略帶金 屬光澤，淡紫紅色、中心較深。 革蘭染色 革蘭陰性無芽孢桿菌。 證實試驗 取上述典型菌落接種乳糖膽鹽培養(yǎng)基,發(fā)酵乳糖并 產(chǎn)酸、產(chǎn)氣。 結果判斷 發(fā)酵乳糖;產(chǎn)酸、產(chǎn)氣, 判總大腸菌群存在。 報 告 查總大腸菌群檢索表報告每100ml水樣中總大腸 菌群最可能 數(shù)(MPN)值或總大腸菌群陰性。 52 大腸菌群檢驗方法大腸菌群檢驗方法二、濾膜法(薄膜過

47、濾法) 將水樣置過濾器中抽濾,水樣全部通過孔徑0.45um的濾膜,將污 染 微生物全部截留在濾膜上。 濾膜及濾器滅菌 過濾 取水樣100ml全部過濾。 培養(yǎng) 取出濾膜貼在制備好的培養(yǎng)基上培養(yǎng)(品紅亞硫酸鈉培養(yǎng) 基) 。 挑選典型菌落 紫紅色、具金屬光澤，深紅色不帶或略帶金屬 光澤， 深紅色、 中心較深。 確認試驗 接種乳糖膽鹽培養(yǎng)基。 結果判斷 發(fā)酵乳糖;產(chǎn)酸、產(chǎn)氣, 判總大腸菌群存在。 報 告 總大腸菌群菌落數(shù) (cfu100ml)濾膜菌落數(shù) 100水樣體積。53大腸菌群檢驗方法大腸菌群檢驗方法三、酶底物法 在選擇性培養(yǎng)基上能產(chǎn)生-半乳糖苷酶(-Dgalactosidse)的細菌 群組分解色

48、原底物釋放出色原體,使培養(yǎng)基ONPG-MUG(MMO-MUG) 的顏色改變來檢測大腸菌群。 檢驗程序 水樣稀釋 定性反應 100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解, 培養(yǎng)。 10管法 100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解。 分別取10ml加入無菌試管中,培養(yǎng)。 定量盤(51孔)法 100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解。 將上述溶解的水樣全部倒入無菌51孔定量盤內(nèi),培養(yǎng)。54 大腸菌群檢驗方法大腸菌群檢驗方法結果判斷及報告 培養(yǎng)24 h后判斷結果,必要時可延長至28h報告。定性反應 結果判斷 培養(yǎng)后呈現(xiàn)黃色為陽性反應,表示水樣中含總大腸菌群。 報 告 檢出或未檢出總大腸菌群。 10管法 結果判斷 培養(yǎng)后呈現(xiàn)黃色為陽性反應,表示該試管中含總大腸菌群。 報 告 計算陽性管數(shù)從表中查出總大腸菌群最可能數(shù)(MPN) ,結 果以MPN 100ml表示。55大腸菌群檢驗方法大腸菌群檢驗方法定量盤(51孔)法） 結果判斷 培養(yǎng)后孔內(nèi)培養(yǎng)物呈現(xiàn)黃色為陽性反應,表示 該孔含總大腸菌群。 報 告 計算陽性孔數(shù)從表中查出總大腸菌群最可能 數(shù)(MPN) ,結果以MPN 100ml表示。56耐熱大腸菌群檢驗方法耐熱大腸菌群檢驗方法 是一群不僅能在3537 生長,在