No.5 —— 如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(定稿上海藥檢所謝沐風(fēng)撰寫(xiě))

1、如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所 上海市浦東新區(qū)張衡路1500號(hào)郵編：201203 郵箱：xiemufeng摘要： 本文詳盡闡述了如何科學(xué)、客觀地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)各參數(shù)，并廓清了擬定出發(fā)點(diǎn)和控制要素，為如何使該試驗(yàn)法的擬定體現(xiàn)出制劑內(nèi)在品質(zhì)提供了佐證與參考。關(guān)鍵詞： 溶出度試驗(yàn)法；擬定；參數(shù)眾所周知，溶出度試驗(yàn)可在評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)方面發(fā)揮重要作用，隨著研究的不斷深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著 謝沐風(fēng). 改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,7(36),447451, 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（一）.中國(guó)藥品

2、標(biāo)準(zhǔn)， 2005,6(6):4246., 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（二）.中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006,1(7):4851.。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。特別是“在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定和比對(duì)”更是成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”；成為在仿制藥“殊途同歸”的研發(fā)進(jìn)程中、為提高生物等效性(BE)試驗(yàn)成功率所歷經(jīng)的“必由之路”；成為實(shí)施QbD理念、評(píng)估終產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段；甚至成為該品種在其

3、工藝與處方完全成熟、持續(xù)進(jìn)行多批大規(guī)模生產(chǎn)后所具有的“固定特征指紋圖譜”?？傊岸鄺l溶出曲線的測(cè)定”可在與固體制劑品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)上均發(fā)揮出舉足輕重的作用。無(wú)論是研發(fā)仿制藥/創(chuàng)新藥，還是省級(jí)藥檢所在審核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草藥典、標(biāo)準(zhǔn)提高/轉(zhuǎn)正、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、進(jìn)行不同來(lái)源的藥品間品質(zhì)評(píng)價(jià)等各項(xiàng)工作，均涉及到在進(jìn)行了以上大量溶出度研究測(cè)定后，最終應(yīng)如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即通過(guò)該法測(cè)得的結(jié)果能否充分反映出該產(chǎn)品所應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)、所應(yīng)具有的良好體內(nèi)生物利用度以及品質(zhì)均一性，能否通過(guò)該試驗(yàn)法的制訂促使企業(yè)進(jìn)行深入的制劑工藝/處方研究與產(chǎn)品長(zhǎng)期的品質(zhì)保證等 USP33-NF28 <

4、;1092 THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION>, FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products 和 FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms*【國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“口服固體制劑試驗(yàn)指導(dǎo)原則”和“新劑型體外溶出度

5、/釋放度試驗(yàn)指導(dǎo)原則”】 摘自官方網(wǎng)站（ Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups Dissolution/Drug Release）。截止目前，關(guān)于如何制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法的文章尚未有發(fā)表。本人已發(fā)表多篇有關(guān)溶出度試驗(yàn)在藥物研發(fā)、質(zhì)控、內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面文章 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2009,4(40):, 謝沐風(fēng)、張啟明等. 國(guó)外藥政部門(mén)采用溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的情況簡(jiǎn)介. 中國(guó)藥事，2008,3(22):257-261., 謝沐風(fēng)

6、. 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)品質(zhì)提升，帶動(dòng)行業(yè)發(fā)展 議如何促進(jìn)國(guó)產(chǎn)藥品的質(zhì)量 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007,11(38):，本篇將詳盡闡述如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一、 針對(duì)仿制藥 無(wú)論是藥品注冊(cè)管理辦法中的三類(lèi)新藥（已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品）還是六類(lèi)新藥（已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑），兩者唯一區(qū)別就是有無(wú)“可參照的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，但均請(qǐng)按照以下思路進(jìn)行。1. 既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可參照性針對(duì)六類(lèi)仿制藥，實(shí)驗(yàn)者肯定會(huì)查詢到相關(guān)參考文獻(xiàn)，如各國(guó)藥典、國(guó)家藥監(jiān)局質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、日本橙皮書(shū)、美國(guó)FDA公布的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)、日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品”和“該藥物日文名”在

7、Google上收索即可，內(nèi)容僅為日文）等，但由于這些標(biāo)準(zhǔn)本身所具有的局限性、歷史性和利益性，因此絕不建議實(shí)驗(yàn)者不經(jīng)對(duì)原研品的測(cè)定驗(yàn)證（詳見(jiàn)27內(nèi)容）就直接擷取，即便是國(guó)外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂者也不應(yīng)盲目迷信（詳見(jiàn)討論1）。這也是國(guó)家藥品審評(píng)中心自2008年起就反復(fù)強(qiáng)調(diào)的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”宗旨之一（對(duì)于口服固體制劑，還有一要素為“有關(guān)物質(zhì)”）。2. 購(gòu)買(mǎi)原研品對(duì)于六類(lèi)仿制藥，均可購(gòu)買(mǎi)到進(jìn)口品或原研廠在國(guó)內(nèi)合資企業(yè)產(chǎn)品。對(duì)于三類(lèi)新藥，研發(fā)者必須想辦法獲得原研品，可通過(guò)私人購(gòu)買(mǎi)帶入國(guó)內(nèi)，或通過(guò)“世界藥房”網(wǎng)站、“白求恩藥房”網(wǎng)站等中介機(jī)構(gòu)；絕不應(yīng)以購(gòu)買(mǎi)不來(lái)為借口，自行地進(jìn)行處方開(kāi)發(fā)與制劑工藝研

8、究。購(gòu)買(mǎi)以上原研品時(shí)皆應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)樣品（如出廠不久的和臨近效期）。將購(gòu)買(mǎi)來(lái)的原研品作為0個(gè)月計(jì)，放入冰箱內(nèi)冷藏。研發(fā)時(shí)，強(qiáng)烈建議與仿制品同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性考核試驗(yàn)，每一時(shí)間點(diǎn)樣品取出后均應(yīng)放入冰箱冷藏。首先測(cè)定最終時(shí)間點(diǎn)的多條溶出曲線（當(dāng)然還有有關(guān)物質(zhì)），觀測(cè)與0個(gè)月相比的變化情形，再酌情考慮是否需測(cè)定其他時(shí)間點(diǎn)樣品，從而根據(jù)原研品溶出曲線波動(dòng)情況對(duì)自身仿制品研發(fā)和品質(zhì)做出正確判斷與準(zhǔn)確評(píng)估。3. 采用多條溶出曲線循序漸進(jìn)測(cè)定原研品在進(jìn)行溶出曲線測(cè)定前，一定要先進(jìn)行以下三項(xiàng)工作4, 王亞敏. 淺談溶出度檢查方法的建立 摘自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

9、網(wǎng)站【 電子刊物 20071130 淺談溶出度檢查方法的建立】。3.1 “pH值-溶解度”曲線的測(cè)定取過(guò)量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、8.0溶出介質(zhì)適量，置37水浴振蕩過(guò)夜，使之形成過(guò)飽和溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測(cè)得溶解度，繪制曲線。對(duì)于難溶性藥物，對(duì)照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。該曲線繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說(shuō)明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測(cè)多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚至是有數(shù)量級(jí)差異，則可預(yù)測(cè)揭示多條溶出曲線必會(huì)有所差異（即高低不一），最低的那條曲線一般為一定是溶解度最低的pH值介質(zhì)，這也為制劑研發(fā)方向提供了

10、針對(duì)性與佐證素材。當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無(wú)法測(cè)定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定，其溶出曲線亦可免做。3.2 pKa值的查詢與測(cè)定 pKa值的知曉也十分重要，可通過(guò)查詢或測(cè)定獲得。測(cè)定法可參照以下三篇文獻(xiàn)【 李廣領(lǐng)，張育平等 水楊酸pKa的紫外_可見(jiàn)分光光度法測(cè)定. 河南科技學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）2005,1(33),7577， 樊志順，李勤朗 用PH分配原理PKA值對(duì)臨床用藥問(wèn)題的討論分析 實(shí)用醫(yī)技雜志 1996,2(3) 68， 晁若冰，伍朝員，賀曉英 弱酸弱堿性藥物PKA值的分光光度測(cè)定法 華西藥學(xué)雜志1990,5(2) 104106】。若該值未涵蓋于四條

11、標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第56條溶出曲線就應(yīng)測(cè)定該pKa值所對(duì)映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測(cè)定對(duì)于仿制制劑研發(fā)和曲線比對(duì)均具有十分重要的意義。3.3 主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無(wú)需取樣品溶出液。3.4 測(cè)定原研品的多條溶出曲線本人已發(fā)表此篇文章，請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)參考文獻(xiàn) 張啟明、謝沐風(fēng)等. 采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009,12(40):946-950。4. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂4, 青柳伸男. 日本薬局方溶出規(guī)格設(shè)定方針 獨(dú)立行政法

12、人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http:/www.pmda.go.jp) 日本薬局方 技術(shù)情報(bào)【摘自日本國(guó)厚生省國(guó)家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站 日本藥典 技術(shù)情報(bào) 如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/青柳伸男撰寫(xiě)】在進(jìn)行了以上對(duì)原研品和仿制品多條溶出曲線測(cè)定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體如下：4.1 溶出介質(zhì)的選擇4.1.1 速釋制劑首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中最終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況分別選取 用于艾滋病、瘧疾和結(jié)核治療的多來(lái)源（仿制）制劑(FPPs)預(yù)認(rèn)證文件提交指導(dǎo)原則（補(bǔ)充1） 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【 / Programmes and project

13、s Prequalification of Medicines Programme 點(diǎn)“中文” 點(diǎn)“繼續(xù)” 點(diǎn)“仿制藥 (Generics)” 點(diǎn)“補(bǔ)充1”】。Ø 根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用于一般情況）；Ø 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）；Ø 最能體現(xiàn)不同來(lái)源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我國(guó)大量仿制藥存在情形）；Ø 最能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評(píng)價(jià)）；Ø 溶出曲線中最低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對(duì)國(guó)家市場(chǎng)

14、檢查與監(jiān)督）；Ø 溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在首選介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過(guò)10.0%），日本橙皮書(shū)傾向首選“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會(huì)因來(lái)源不同而改變，且在試驗(yàn)過(guò)程中也可能會(huì)因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到發(fā)生上述可能性的概率較小，且可通過(guò)事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中首選水。而美國(guó)藥典鑒于以上問(wèn)題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.07.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。當(dāng)多條溶出曲線不重

15、合，則可根據(jù)上述情形予以針對(duì)性擬定。（詳見(jiàn)“4.2 取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂”）。4.1.2 腸溶制劑應(yīng)規(guī)定酸中介質(zhì)(pH1.01.2)和堿中介質(zhì)(pH6.87.2)釋放量的測(cè)定。酸中釋放量的測(cè)定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過(guò)測(cè)得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書(shū)皆采用此法），通常規(guī)定2小時(shí)不得過(guò)10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過(guò)量釋放，甚至在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定迅速降解，即便立即測(cè)定也無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定時(shí)，建議測(cè)定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量，隨后用測(cè)得百分含量減去剩余百分含量，再除以測(cè)得百分含量，即為

16、酸中釋放百分量。堿中釋放量同速釋制劑；但需注意的是：腸溶衣對(duì)紫外測(cè)定常有干擾，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況、造成誤判。4.1.3 緩控釋制劑首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中最終溶出量達(dá)80%以上。當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測(cè)定2小時(shí)即可），建議首選水(pH5.07.0)作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。絕不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)十二指腸至小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.01.2、4.04.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式，且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。當(dāng)體外多條釋放曲線不重合

17、時(shí)，建議選擇最終溶出量達(dá)80%以上的、釋放最慢的介質(zhì)。4.1.4 介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入一般情況下，不建議溶出介質(zhì)中添加這些酶5。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對(duì)研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。另，當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出時(shí)則可加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。4.2 取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂4.2.1 普通速釋制劑以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)（即出現(xiàn)“平臺(tái)期”），取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15

18、%作為溶出限度。這就將之前我們通常理解的“溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推1020分鐘. 鄭國(guó)鋼 化學(xué)藥品普通口服固體制劑溶出度方法驗(yàn)證易忽視的幾個(gè)問(wèn)題. 國(guó)家藥品審評(píng)中心-電子刊物-化藥藥物評(píng)價(jià)-化藥質(zhì)量控制 編號(hào)20071106”原則予以明確化和具體化，即 “拐點(diǎn)處后的1020分鐘”即為溶出飽和“平臺(tái)期”。由此便可推斷出：溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如第一時(shí)間點(diǎn)為20分鐘，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般提高至15分鐘，但限度可僅減去10%。當(dāng)在低轉(zhuǎn)速條件下（如50轉(zhuǎn)）、各溶出曲線差異極為顯著時(shí)，建議選擇位于“中間位置”的介質(zhì)，如此取樣時(shí)間點(diǎn)可能會(huì)延后至90

19、120min。此時(shí)，一者傾向適當(dāng)放寬參數(shù)（如加大轉(zhuǎn)速或加入少許表面活性劑），使“平臺(tái)期”在60分鐘前出現(xiàn)，以利于產(chǎn)品日常檢驗(yàn)。另一種傾向保持原狀，雖然制訂的取樣時(shí)間點(diǎn)較為“滯后”，但該介質(zhì)、該時(shí)間點(diǎn)更具區(qū)分力、更能體現(xiàn)產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，筆者傾向后一種作法，日本橙皮書(shū)中制訂90分鐘和120分鐘的品種也不在少數(shù)。4.2.2 緩/控釋制劑應(yīng)至少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天1次）：第一點(diǎn)為避免“突釋”，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量1030%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。如擬定

20、4點(diǎn)，第二、三、四時(shí)間點(diǎn)的溶出量應(yīng)分別約為40%、60%和80%溶出量。任何一點(diǎn)的擬定范圍均應(yīng)勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)5%，除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動(dòng)性。對(duì)于零級(jí)釋放產(chǎn)品，因其釋放曲線為“一條直線”，故還應(yīng)增加每小時(shí)釋放量的規(guī)定（即斜率規(guī)定），硝苯地平控釋片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（拜耳公司出品）中就有68%/小時(shí)的嚴(yán)格規(guī)定。4.2.3 治療窗狹窄藥物為防止“突釋”，愈發(fā)傾向采用兩點(diǎn)法測(cè)定。一可采用“5或10分鐘的第一時(shí)間點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋?zhuān)诙r(shí)間點(diǎn)溶出量規(guī)定一定時(shí)間內(nèi)不得小于某一限度以確保溶出完全”的作法，如日本橙皮書(shū)中卡馬西平片擬定為

21、5分鐘不得過(guò)60%和30分鐘不得少于70%。二可采用效仿緩控釋制劑擬定法：第一點(diǎn)規(guī)定5或10分鐘時(shí)的溶出量為一限度范圍而非一上限，以保證其溶出曲線呈現(xiàn)“緩慢上升性”，如美國(guó)藥典卡馬西平片規(guī)定10分鐘釋放量應(yīng)為3050%，45分鐘時(shí)不得少于75%，該規(guī)定還可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機(jī)取巧”作法，值得借鑒。各國(guó)制訂的技術(shù)指導(dǎo)原則中收載的此類(lèi)藥物清單如下：氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂(lè)定透皮貼劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、

22、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂(lè)定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。4.3 裝置的選擇建議首選通用性強(qiáng)、耐用性好、廣泛普及的籃法與槳法。膠囊劑首選籃法、片劑首選槳法 唐素芳. 化學(xué)藥品溶出度方法研究 摘自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站【 電子刊物 20040420/化學(xué)藥品溶出度方法研究】。對(duì)于不易采用籃法（如發(fā)生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于藍(lán)底、或粘附于籃頂）、且易漂浮于液面的制劑，可考慮采用槳法、加沉降藍(lán)；尤對(duì)于采用了粘附性較強(qiáng)輔料的緩釋制劑，極易發(fā)生試驗(yàn)過(guò)程中因始終粘附于溶出杯不同部位、而導(dǎo)致溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況時(shí)，更推薦

23、采用沉降藍(lán)。不推薦采用自制沉降裝置，因其制作的不規(guī)范性會(huì)導(dǎo)致測(cè)定數(shù)據(jù)的難以重現(xiàn)性。不推薦使用非法定或非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)裝置。如卻有必要采用，但應(yīng)提供詳盡驗(yàn)證資料和充足理由，并充分驗(yàn)證其必要性與質(zhì)量可控性（即實(shí)驗(yàn)室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。如采用美國(guó)藥典第三七法，決不能因儀器價(jià)格昂貴而自行設(shè)計(jì)組裝，且由于其現(xiàn)階段該儀器尚難以推廣普及，故筆者建議勿采用。折中的方式可將籃法與槳法進(jìn)行改裝，如針對(duì)栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測(cè)定即如此，詳見(jiàn)參照文獻(xiàn) 劉樹(shù)春，劉言，范積芬. 栓劑溶出度檢查方法的研究 天津藥學(xué) 2003,2(15):13-16, 牛麗紅，陳啟蒙. 卡鉑栓劑溶出度實(shí)驗(yàn)方法研究 天津藥學(xué)

24、 2003,5(15):4-6。4.4 轉(zhuǎn)速的擬定4.4.1 模擬人體與既有觀念的錯(cuò)誤由于50轉(zhuǎn)攪拌強(qiáng)度被看作與中老年人體胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)，且由于患者大多為中老人群，故首選該轉(zhuǎn)速?，F(xiàn)今國(guó)內(nèi)仍存在一種普遍看法，認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn). 藥典注釋?zhuān)ㄖ袊?guó)藥典1990年版二部） 1131頁(yè) 化學(xué)工業(yè)出版社 1993年出版 ，其實(shí)這是錯(cuò)誤的。筆者在日本國(guó)家藥檢所進(jìn)修期間，經(jīng)導(dǎo)師指教、并親自采用USP溶出度校正片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果為. M. Morihara, N, Aoyagi（青柳伸男）* Hydrodynamic Flows Around Tablets in Different Phar

25、macopeial Dissolution Tests. Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6),655-662(2002)：l 最弱級(jí)：槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃外、即沉于杯底）l 中級(jí)：槳板法/75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/75轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）槳板法/50轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）l 最強(qiáng)級(jí)：槳板法/100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）槳板法/75轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）。猜測(cè)可能是當(dāng)年我國(guó)引入溶出度試驗(yàn)時(shí)將英文譯錯(cuò)所致；截止目前已有不少同仁來(lái)電來(lái)函反映上式的正確性。當(dāng)樣品置于沉降藍(lán)內(nèi)，在試驗(yàn)過(guò)程中將始終處于杯底

26、，由此受到的外來(lái)渦旋力將大于樣品隨意漂浮或停滯于杯中某處，故其級(jí)別比不置于沉降藍(lán)內(nèi)高出一級(jí)。4.4.2 需放寬試驗(yàn)參數(shù)時(shí)不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對(duì)不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。對(duì)于有必要放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)的情況，應(yīng)分別考察轉(zhuǎn)速為75100轉(zhuǎn)和加入表面活性劑兩種方式，以更好地建立起體內(nèi)外相關(guān)性和能區(qū)分不用來(lái)源制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣。目前傾向于采用“不提高轉(zhuǎn)速、加入表面活性劑”方式，因?qū)τ谥欣夏昊颊撸m胃腸道蠕動(dòng)較弱，但體內(nèi)存在膽堿類(lèi)物質(zhì)，可用表面活性劑表達(dá)。但當(dāng)樣品在杯底出現(xiàn)錐度堆積、呈“小山狀”時(shí)，則傾向加大轉(zhuǎn)速、而非加入表面活性劑方式。表面活性劑添加濃度研究應(yīng)從0.01(w/

27、v)起板、按照1、2、3、5級(jí)別逐步增加去“剖析”原研制劑（即逐步試驗(yàn)0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，9個(gè)濃度；另：配制溶出介質(zhì)、溶解表面活性劑以及無(wú)機(jī)鹽時(shí)，一定要采用加熱煮沸方式，切忌采用振搖或超聲），不建議采用3.0%以上濃度。當(dāng)兩級(jí)別間溶出曲線差異較為顯著時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)增加中間濃度以進(jìn)一步研究。需強(qiáng)調(diào)的是：絕不建議不經(jīng)以上逐步研究，而根據(jù)“漏槽條件”推斷出某濃度后便直接采用（詳見(jiàn)討論5）。研究時(shí)應(yīng)注意不同來(lái)源的表面活性劑可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)顯著性差異情況，如十二烷基硫酸鈉(SDS)的使用，現(xiàn)今愈發(fā)傾向在研究時(shí)采用市場(chǎng)某一主流品

28、牌（分析級(jí)），并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明，以使其后試驗(yàn)易于的重現(xiàn)，絕不建議驗(yàn)證市場(chǎng)上多個(gè)品牌、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不注明的作法，這將導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法預(yù)料。綜上所述，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用50轉(zhuǎn)以上轉(zhuǎn)速或溶出介質(zhì)中添加了表面活性劑，就應(yīng)在研發(fā)資料和起草說(shuō)明中予以詳盡驗(yàn)證和闡述。4.4.3 最極端試驗(yàn)條件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的最極端條件建議為：槳板法/100轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑，皆未有在此條件下沒(méi)有一個(gè)溶出介質(zhì)達(dá)不到85%（或80%）溶出量的產(chǎn)品；且在該條件下，如任何一個(gè)介質(zhì)中皆未有85%以上溶出量，亦可推斷出該制劑在人體內(nèi)的生物利用度不甚理想，這一點(diǎn)對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)也具有很強(qiáng)的

29、指導(dǎo)意義。溶出介質(zhì)中嚴(yán)禁添加有機(jī)溶劑。因?yàn)檫@將極大地降低體內(nèi)外相關(guān)性，嚴(yán)重背離溶出度試驗(yàn)應(yīng)用理念5，是典型的“為了溶出合格而設(shè)定”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.4.4 特例溶出介質(zhì)（pH值）特例：鑒于3.0%表面活性劑的加入，對(duì)于配制和試驗(yàn)操作皆會(huì)帶來(lái)極大困難，此時(shí)若在pH大于8.0的介質(zhì)中（即溶解度顯著提高的pH值）可找到一個(gè)較為溫和試驗(yàn)條件下最終溶出量達(dá)85%以上，則推薦采用該pH值，即便該值已背離人體正常生理值5。美國(guó)藥典中“阿維A酸膠囊(Acitretin Capsule)”采用“籃法/100轉(zhuǎn)，以pH9.610.0緩沖液中加3.0%SLS（十二烷基磺酸鈉）作溶出介質(zhì)，900ml，30分鐘，85%限

30、度”的條件就是出于該考慮。轉(zhuǎn)速特例：不推薦采用低于50轉(zhuǎn)條件，除非針對(duì)特定劑型或特定工藝。如中國(guó)藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時(shí)則應(yīng)格外注意儀器適用性，曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測(cè)定結(jié)果存在顯著差異情況（即低轉(zhuǎn)速下顯示出儀器間性能差異）。又如懸浮劑一般采用2550rpm，但對(duì)于出現(xiàn)錐度堆積的情況，可通過(guò)適當(dāng)增加槳速予以改善。4.5 體積選擇建議統(tǒng)一采用設(shè)定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內(nèi)體液總體積較為接近，1000ml則是為便于計(jì)算。其他體積不建議選擇。至于中國(guó)藥典收載的第三法 小杯法，是特定歷史時(shí)期產(chǎn)物（當(dāng)時(shí)液相不普及，對(duì)于小規(guī)格制劑，即便采用5cm吸收池，仍無(wú)法滿足紫外

31、吸收度應(yīng)達(dá)0.2的最低要求，于是在第二法的基礎(chǔ)之上衍生改良而來(lái)）。由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，故截至目前其他各國(guó)藥典均未采用?，F(xiàn)今，隨著液相色譜儀在國(guó)內(nèi)已完全普及，即便再小規(guī)格，亦可通過(guò)各種措施解決準(zhǔn)確測(cè)定問(wèn)題，故該法已無(wú)必要。因此，即便既有國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定該法，因原研制劑在研發(fā)和質(zhì)量控制時(shí)從未采用過(guò)該法，故強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)者予以更改。5. 投樣量之前曾有為滿足樣品最低定量限需要，采用一杯內(nèi)投入2片作法，現(xiàn)今采用HPLC法已皆可解決 謝沐風(fēng) 高效、準(zhǔn)確、快捷地測(cè)定大批量溶出度樣品. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,7(41):，故投樣原則必須遵

32、循單片樣品方式21。對(duì)于多計(jì)量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等機(jī)型，可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用：混勻后立即傾入已標(biāo)化的、帶有刻度的試管中510ml，旋即用滴管滴加樣品至刻度，迅速傾入溶出杯中，并用溶出杯中液體清洗試管。6. 測(cè)定法 青柳伸男. 溶出試験変動(dòng)要因適格性保証 製剤機(jī)械， 290，2-3 (2003) 【溶出度試驗(yàn)注意事項(xiàng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的科學(xué)性與適用性】無(wú)論采用何法檢測(cè)，均應(yīng)牢固樹(shù)立“研發(fā)階段測(cè)定法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法應(yīng)區(qū)別對(duì)待”的科學(xué)理性觀念。6.1 研發(fā)時(shí)測(cè)定法研發(fā)時(shí)，溶出測(cè)定工作量十分巨大，具不完全統(tǒng)計(jì)：速釋制劑仿制藥研發(fā)需測(cè)定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測(cè)定約100

33、0條。如采用紫外法測(cè)定，就會(huì)有因需不斷篩選處方而采用各種/各來(lái)源輔料對(duì)紫外測(cè)定干擾的擔(dān)憂和為滿足紫外檢測(cè)需達(dá)0.20.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮，故強(qiáng)烈建議采用HPLC法。關(guān)于如何高效準(zhǔn)確、快速便捷地測(cè)定大批量溶出度樣品請(qǐng)?jiān)旈唴⒖嘉墨I(xiàn)23，如此便可省時(shí)省力、事半功倍。目前市售的國(guó)產(chǎn)“光纖全自動(dòng)測(cè)定溶出儀”、將光纖探頭插入溶出杯中直接測(cè)得一條完整曲線（可每隔20秒測(cè)定），雖是采用紫外法測(cè)定，但由于其數(shù)據(jù)處理程序中已設(shè)定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾，故值得肯定與推薦。6.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，工作量很小，故為考慮測(cè)定的方便性，在

34、排除輔料干擾的前提下，可考慮采用紫外法測(cè)定；但如含量測(cè)定為液相，筆者則建議采用液相，尤其是對(duì)于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑（因囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料較易干擾紫外測(cè)定） 謝沐風(fēng). 溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問(wèn)題. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,12(37):859-862。溶出度均值如超出含量2.0%以上，則說(shuō)明測(cè)定有干擾，此時(shí)就會(huì)造成不合格樣品誤判為合格的情況的出現(xiàn)，必須予以查明和更改測(cè)定法。目前，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)此種情況的品種愈發(fā)增多，蓋因采用了價(jià)廉劣質(zhì)的輔料所致，值得關(guān)注和警示。7. 復(fù)方制劑對(duì)于復(fù)方制劑，在遵循以上原則基礎(chǔ)上靈活選擇，不必拘泥于采用同一套參數(shù)?？筛鶕?jù)各組分情況

35、，予以針對(duì)性擬定 附件5 固定劑量復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【 / Programmes and projects Prequalification of Medicines Programme 點(diǎn)“中文” 點(diǎn)“繼續(xù)” 固定劑量聯(lián)合用藥（FDCs)】。測(cè)定法首選液相。8. 如何正確看待驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)以上27內(nèi)容 如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則進(jìn)行研究后，如驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相符，則可參照采納；如不一致，則應(yīng)制訂更為科學(xué)、合理的溶出度試驗(yàn)參數(shù)與測(cè)定法。擬定者決不應(yīng)墨守成規(guī)、畫(huà)地為牢。9. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善性應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出的是：任

36、何一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都不是一成不變、不可更改的！研究者可根據(jù)產(chǎn)品在不同階段出現(xiàn)的特性和隨著對(duì)該產(chǎn)品研究的不斷深入，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件予以科學(xué)、客觀的更改與完善。甚至在使用溶出度試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)，亦可根據(jù)不同情形和需要采用不同方法。l 如申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，隨著制劑工藝放大和處方優(yōu)化，更改申報(bào)臨床時(shí)的溶出度試驗(yàn)參數(shù)；l 如省級(jí)藥檢所擬定藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，可針對(duì)不同來(lái)源樣品、擬定最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)；l 如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，為保證批間樣品均一性，在完成既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)的溶出介質(zhì)后，增加其他更能反映批間樣品波動(dòng)性的溶出介質(zhì)等等。10. 溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定理念由于溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的

37、“靈魂”與“核心”所在，故其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定至關(guān)重要。根本出發(fā)點(diǎn)為：制訂高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)“撬動(dòng)”制劑的深入研究，尤其是工藝藥劑學(xué)的研究與實(shí)踐。我國(guó)藥典或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中部分品種出現(xiàn)的“加入有機(jī)溶劑”、“150轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速”、“加入高濃度表面活性劑”等條件，皆是與以上理念相悖的，究其原因還是這些品種低劣的制劑工藝所致，只好通過(guò)放寬溶出度試驗(yàn)條件來(lái)使其合格，但此種藥物在人體內(nèi)的生物利用度可想而知了。二、 針對(duì)創(chuàng)新藥5創(chuàng)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定溶出度試驗(yàn)的主要目的是為避免出現(xiàn)那些生物利用度不佳的處方/工藝制得樣品情況發(fā)生。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度幾近一致，則體外溶出行為的追求目標(biāo)一定是各條

38、溶出曲線重合。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度相差較大，則體外溶出行為的追求目標(biāo)應(yīng)是盡可能地“抬高”低溶解度的溶出曲線。首先篩選出生產(chǎn)工藝和處方輔料中影響生物特性的若干個(gè)關(guān)鍵性因素（如4個(gè)因素），通過(guò)經(jīng)驗(yàn)對(duì)各參數(shù)進(jìn)行組合后設(shè)計(jì)得到數(shù)個(gè)處方（如10個(gè)），小試制得各處方樣品，分別進(jìn)行體外溶出曲線測(cè)定，根據(jù)以上目標(biāo)推斷出4個(gè)關(guān)鍵性因素的篩選方向，按此方向，再通過(guò)經(jīng)驗(yàn)對(duì)各參數(shù)進(jìn)行組合后（或可固定某些參數(shù)）得到10個(gè)處方，再次進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，如此重復(fù)下去進(jìn)行3050個(gè)處方研究后，應(yīng)可尋找到：在某一介質(zhì)條件下能夠區(qū)分出這些制劑溶出的優(yōu)劣，即辨明“好、中、差”三個(gè)處方。然后通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)（可以從小鼠過(guò)渡到

39、大鼠，再過(guò)度到Beagle犬）驗(yàn)證這三種處方在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異性，并最好與體外溶出曲線的差異性建議起相關(guān)性（兩者可不斷趨同）；最后規(guī)?；a(chǎn)出最為優(yōu)良處方的制劑進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，再按照以上思路制訂該產(chǎn)品溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、討論1. 溶解度與體外多條溶出曲線的關(guān)系經(jīng)研究表明：隨年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)胃酸分泌逐漸減少，胃內(nèi)pH值可達(dá)1.27.6、十二指腸pH值3.16.7、小腸pH值5.26.0 何仲貴等譯 （美）沃特貝恩德(Waterbeemd,H.van)等著 藥物生物利用度 化學(xué)工業(yè)出版社 2007年第1版。制劑的體外溶出行為與主成分在各pH溶出介質(zhì)中的溶解度有較強(qiáng)相關(guān)性，當(dāng)各溶

40、解度幾近一致時(shí)，各條曲線應(yīng)重合；但如各溶解度差異顯著，各曲線也會(huì)出現(xiàn)高低不一的情形，此時(shí)，仿制品只要與原研品在各介質(zhì)中皆保持一致即可。但對(duì)于緩控釋制劑，由于在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)、“途徑”各種pH值，故即便各pH溶出介質(zhì)中溶解度差異較大，也應(yīng)具備體外多條釋放曲線重合的特性，這也是制劑研發(fā)人員通常所追求的“完美制劑的完美表達(dá)”之終極目標(biāo)。經(jīng)對(duì)眾多緩控釋制劑原研品的測(cè)定表明：絕大部分藥物均具有該特性。在該點(diǎn)上，我國(guó)現(xiàn)今已上市緩控釋制劑仿制藥與原研品有相當(dāng)差距，這也為我們指明了此類(lèi)制劑的努力方向與奮斗目標(biāo)。1. 科學(xué)理性地看待既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.1國(guó)內(nèi)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由于眾多歷史原因和制訂/審核人員當(dāng)時(shí)認(rèn)知的局限

41、性，部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是秉承“溶出度跟著制劑走” 即為了讓該品種所有國(guó)內(nèi)大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品均合格；為了找到一個(gè)緩控釋條件而體現(xiàn)緩控釋性特性，這樣一種背道而馳的錯(cuò)誤理念制訂而成。從已發(fā)表的眾多溶出度研究文章和自2008年國(guó)家藥監(jiān)局開(kāi)始實(shí)施的“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)所進(jìn)行的探索性研究結(jié)果”中已充分體現(xiàn)，此處不再贅述。2.2 英國(guó)(BP)/歐洲藥典(EP)無(wú)論是原料藥還是制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，該國(guó)藥典均將各雜質(zhì)、色譜條件、系統(tǒng)適用性等關(guān)鍵性參數(shù)羅列得清清楚楚、一目了然；但收載的制劑卻很少、口服固體制劑更少，甚至有些難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑竟然未制訂溶出度檢測(cè)項(xiàng) BP2009年版光盤(pán) 以“Prolonge

42、d-release”搜索品種名稱即可。蓋因溶出度試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良與否的靈魂性指標(biāo)不便公開(kāi)，故索性不予登載。2.3 日本藥典(JP)表現(xiàn)形式完全同英國(guó)/歐洲藥典，即便收載了溶出度試驗(yàn)項(xiàng)，也往往標(biāo)注為“略”或“詳見(jiàn)局外規(guī)”。蓋因日本藥品審評(píng)部門(mén)和國(guó)家藥檢所意識(shí)到溶出度試驗(yàn)重要性后，伴隨1998年開(kāi)始實(shí)施的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，將溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)匯編成日本橙皮書(shū)（亦稱局外規(guī)）單獨(dú)出版。2.4 美國(guó)藥典(USP)是各國(guó)藥典中溶出度試驗(yàn)最具參考價(jià)值的文獻(xiàn)，但我們亦應(yīng)了解其產(chǎn)生過(guò)程與背景：USP一般在該藥品行政保護(hù)到期前向原研企業(yè)和各仿制企業(yè)（FDA已批準(zhǔn)、尚未上市銷(xiāo)售）發(fā)出邀

43、請(qǐng)函告知將收載該品種，希望各單位提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)各單位提供的溶出度試驗(yàn)參數(shù)不同時(shí)（仿制藥“殊途同歸”的體現(xiàn)），USP不予統(tǒng)一、全部登載，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)FDA審核通過(guò)，產(chǎn)品皆生物等效，這就是我們有時(shí)會(huì)看到個(gè)別品種會(huì)登載數(shù)個(gè)溶出度試驗(yàn)條件的原因所在。一般情況下：TSET1為原研品。如僅登載一個(gè)條件，一般也是由原研企業(yè)提供的。然而，即便如此亦不建議制訂者直接擷取，因原研品自上市到專(zhuān)利保護(hù)期結(jié)束期間，歷經(jīng)大量的、各人群的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，原研企業(yè)可能仍在不斷針對(duì)處方與工藝進(jìn)行優(yōu)化和完善，且樣品生產(chǎn)規(guī)模也早已遠(yuǎn)大于最初臨床申報(bào)時(shí)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是那時(shí)制訂的），因此有些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已不能準(zhǔn)確、客觀地反映現(xiàn)今上市

44、品所具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，故筆者仍是強(qiáng)烈建議參照前述試驗(yàn)思路 購(gòu)買(mǎi)來(lái)現(xiàn)階段上市品進(jìn)行研判。如“尼莫地平片”，BP和USP皆擬定溶出介質(zhì)中添加0.3%表面活性劑，中國(guó)藥典完全相同，可經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：原研品在0.00.3%溶出介質(zhì)中，溶出曲線幾無(wú)變化（即完全可以不添加），而國(guó)內(nèi)眾多仿制品卻迥然不同：為采用0.0%溶出介質(zhì)時(shí)，釋放量很少。這充分啟示我們：對(duì)原研品的質(zhì)量評(píng)估不能照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.5 日本橙皮書(shū) 青柳伸男. 日本醫(yī)薬品世界最厳基準(zhǔn)承認(rèn) 月刊， 6，7-9 (2003)【題目：日本仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是世界上最嚴(yán)格的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)】日本自1998年開(kāi)始實(shí)施“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”以來(lái)，在仿制藥

45、生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和固體制劑改變劑型后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則等一系列指導(dǎo)原則出臺(tái)的背景基礎(chǔ)上，開(kāi)始陸續(xù)出版日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本橙皮書(shū)與參比制劑目錄，官方網(wǎng)址為：http:/www.jp-orangebook.gr.jp/）。截止2010年底，共進(jìn)行了670個(gè)品種的編撰工作，其中詳細(xì)羅列了每一品種的“解離常數(shù)”、“在4種pH值溶出介質(zhì)中的溶解度”、“在各pH值溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性”（“3. 采用多條溶出曲線循序漸進(jìn)剖析原研制劑”項(xiàng)下已述）、“4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線”、“溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，

46、一些品種還有“主成分對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”、“雜質(zhì)對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等信息。2011年1月，國(guó)家藥品審評(píng)中心組織翻譯了這些品種，并在其官方網(wǎng)站()主頁(yè)右側(cè)建立了日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)欄查詢系統(tǒng)（中文翻譯版） 摘自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站【 新聞中心 工作動(dòng)態(tài) 通知公告 （第2頁(yè)）20110128 CDE網(wǎng)站開(kāi)通“日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫(kù)”的通知】。2.6美國(guó)FDA公布的“溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)”美國(guó)FDA-CDER（藥品審評(píng)中心）屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs），為提高仿制藥內(nèi)

47、在品質(zhì)、強(qiáng)化各項(xiàng)審評(píng)規(guī)范，從2004年初開(kāi)始效仿日本，從多種溶出介質(zhì)中遴選出最能反映內(nèi)在品質(zhì)的一個(gè)溶出介質(zhì)匯編成集，登載于該部官方網(wǎng)站：/scripts/cder/dissolution/index.cfm，并于每季度更新一次。截止2011年第一季度，已進(jìn)行了約900個(gè)品種的披露。列舉如下：Drug NameDosage FormUSP ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)Recommended SamplingTimes (minutes)Date UpdatedAbacavir SulfateTab

48、letII(Paddle)750.1N HCl9005, 10, 15, and 3003/22/2006同時(shí)，該部歡迎大家來(lái)電來(lái)函，對(duì)收載的參數(shù)提出異議和修改意見(jiàn)。關(guān)于該數(shù)據(jù)庫(kù)的說(shuō)明與答疑內(nèi)容亦十分重要（/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm073197.htm），請(qǐng)讀者自行瀏覽，此處不再贅述。2.7 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由于溶出度試驗(yàn)的重要性，不排除會(huì)有一些企業(yè)故意放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)，從而確保進(jìn)口的各批樣品均符合規(guī)定。這也對(duì)我們的審評(píng)人員和試驗(yàn)復(fù)核人員提出了更高要求，故在審核資料時(shí)應(yīng)著重

49、關(guān)注溶出度試驗(yàn)法的建立驗(yàn)證過(guò)程。2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定溶出度試驗(yàn)品種和仿制藥研發(fā)時(shí)可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)品種口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并非一定要擬定溶出度檢查項(xiàng)，當(dāng)原料藥屬于寬治療指數(shù)藥物、并為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)第一類(lèi)藥物高溶解性、高滲透性，且采用槳板法/50轉(zhuǎn)，制劑可在至少四種溶出介質(zhì)中均達(dá)30分鐘85%以上溶出量，同時(shí)輔料量與主藥量相比未超過(guò)30%，輔料中也未加入表面活性劑、甘露醇和山梨醇 金少鴻，寧保明譯 世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家委員會(huì)第40次技術(shù)報(bào)告（世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書(shū)）附錄7-多來(lái)源（仿制）藥品：建立可互換性注冊(cè)要求指導(dǎo)原則 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 2009年第1版。（因

50、為這些輔料可造成溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效預(yù)測(cè)的誤判）時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就可不擬定溶出度檢查，僅采用崩解時(shí)限予以控制 新醫(yī)薬品規(guī)格及試験方法設(shè)定 獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http:/www.pmda.go.jp) 國(guó)際関係業(yè)務(wù) ICH Quality品質(zhì)/品質(zhì)関【摘自日本國(guó)厚生省國(guó)家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站 國(guó)際協(xié)調(diào)事務(wù)(ICH) 品質(zhì)保證 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各檢測(cè)項(xiàng)目與測(cè)定方法擬定指導(dǎo)原則】。因?yàn)榇祟?lèi)制劑在胃內(nèi)（任何pH值）的崩解、吸收已不受胃排空時(shí)間的影響。拉米夫定片（0.1g規(guī)格） 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS-802(X-588)-2002 拉米夫定片（葛蘭素史克制藥-蘇州有限公司出品）質(zhì)量

51、標(biāo)準(zhǔn)便如此。當(dāng)原研品屬于此類(lèi)制劑時(shí)，仿制藥研發(fā)亦應(yīng)具有以上各特性，且對(duì)于此類(lèi)藥物，在某種情況下可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)（不過(guò)應(yīng)進(jìn)行更多條溶出曲線測(cè)定比較）24。世界衛(wèi)生組織于2010年11月公布了31個(gè)此類(lèi)藥物清單，并對(duì)符合以上情形的藥物予以了詳解、分別如下 Biowaiver monographs 【國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“可豁免生物等效性試驗(yàn)藥物清單”】 摘自官方網(wǎng)站（ Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Intere

52、st Groups BCS and Biowaiver Biowaiver monographs）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、乙酰唑胺、阿昔洛韋、鹽酸阿米替林、阿替洛爾、磷酸氯喹、硫酸氯喹、鹽酸氯喹、西咪替丁、鹽酸環(huán)丙沙星、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、鹽酸強(qiáng)力霉素、二鹽酸乙胺丁醇、呋塞米、布洛芬、異煙肼、拉米夫定、左氧氟沙星、鹽酸甲氟喹、甲硝唑、鹽酸甲氧氯普胺、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、鹽酸普奈洛爾、吡嗪酰胺、硫酸奎納定、鹽酸雷尼替丁、利福平、鹽酸維拉帕米、甲硝唑。藥物滲透性可通過(guò)某些網(wǎng)站查詢，如美國(guó)口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）網(wǎng)站就提供該項(xiàng)服務(wù)，查詢網(wǎng)址為：3. 溶出儀的校正與校正片使用現(xiàn)今，各儀器廠商皆已具備對(duì)儀器進(jìn)行機(jī)械校正的能力。在此基礎(chǔ)上，幾乎皆可通過(guò)校正片（美國(guó)/中國(guó)藥典委員會(huì)出品）測(cè)試。如無(wú)法通過(guò)，則是溶出杯問(wèn)題。蓋因在手工燒制杯子底部時(shí)，無(wú)法均一性地制得內(nèi)部完整半球形（燒制厚度不一