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1、上市前臨床試驗(yàn)的局限性 觀察對(duì)象樣本量有限 觀察時(shí)間短 病種單一 多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見(jiàn)的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn),需要開(kāi)展藥物上市后監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究第1頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiology Pharmacology: 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機(jī)理,主要任務(wù)是評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的安全有效性。 Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門(mén)科學(xué),藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。 應(yīng)用流行病學(xué)知識(shí)、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果藥物流行病學(xué)(Porta & Har
2、tzema,1987).第2頁(yè)/共58頁(yè)主要用途(1)1. 補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率(1)精確度更高;(2)了解藥物對(duì)特殊的人群組的作用;(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響; (4)比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。第3頁(yè)/共58頁(yè)主要用途(2)2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng),并用流行病 學(xué)的方法和推理加以驗(yàn)證;(2)了解人群中藥物利用的情況;(3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。3. 總體貢獻(xiàn) (1)確保用藥安全 (2)履行倫理和法律的義務(wù)第4頁(yè)/共58頁(yè)進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究的理由 (Strom)第5頁(yè)/共58頁(yè)進(jìn)行藥物流
3、行病學(xué)研究的理由(Strom) 第6頁(yè)/共58頁(yè)是否開(kāi)展研究還取決于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的耐受性影響風(fēng)險(xiǎn)可接受性的因素 第7頁(yè)/共58頁(yè)一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險(xiǎn)(Strom) 對(duì)于藥物安全性的判斷是個(gè)人和/或社會(huì)對(duì)某種風(fēng)險(xiǎn)可接受性的價(jià)值判斷 第8頁(yè)/共58頁(yè)分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報(bào)告,病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測(cè)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評(píng)論指南決策分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗(yàn)假設(shè)常用研究方法第9頁(yè)/共58頁(yè)病例報(bào)告 藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng),甚至藥源性疾?。―ID)的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告。
4、病例報(bào)告的作用有多大?BMJ 2006;332:335-9.第10頁(yè)/共58頁(yè)Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏進(jìn)一步的證實(shí)BMJ 2006;332:335-9.第11頁(yè)/共58頁(yè)該研究的結(jié)論 病例報(bào)告價(jià)值有限,因?yàn)榭梢傻姆磻?yīng)極少得到證實(shí)性的調(diào)查。 病例報(bào)告提示的警告信號(hào)未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。BMJ 2006;332:335-9.不同意見(jiàn):Case reports were dismissed too quicklyCase reports generate signals
5、 efficiently第12頁(yè)/共58頁(yè)病例報(bào)告 病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組,不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定; 一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布,常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告,導(dǎo)致偏性結(jié)論; 對(duì)藥物與常見(jiàn)或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系,在個(gè)體水平很難探測(cè),因此病例報(bào)告的作用較小。第13頁(yè)/共58頁(yè)Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems? Table Results of logistic regression analysis,
6、 overall and before and after the regulatory action in 1998 (De Bruin, M. L, 2002)第14頁(yè)/共58頁(yè)生態(tài)學(xué)研究 是以人群組為基本單位收集和分析資料,從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系的研究。 ADR調(diào)查中,該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者,例如服用某種藥物者,在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例,并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān),為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。第15頁(yè)/共58頁(yè) 第16頁(yè)/共58頁(yè)生態(tài)學(xué)謬誤 生態(tài)學(xué)研究中,我們并不知道每個(gè)個(gè)體的暴露與疾病狀況,也無(wú)法控制可能的混雜因素,因此
7、,這種方法只是粗線條的描述性研究,在結(jié)果解說(shuō)時(shí)必須慎重。 生態(tài)學(xué)上某疾病與因素分布一致,可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系,但也可能在個(gè)體水平二者毫無(wú)聯(lián)系,此即所謂的生態(tài)學(xué)謬誤(ecological fallacy)。第17頁(yè)/共58頁(yè)橫斷面研究 是研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系。 研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài),如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查。 了解某人群藥物使用的特點(diǎn),如二周用藥調(diào)查。第18頁(yè)/共58頁(yè)第19頁(yè)/共58頁(yè)ADR監(jiān)測(cè)方法 自愿報(bào)告制度(spontaneous reporting system; SRS) 義 務(wù) 性 監(jiān) 測(cè) ( m
8、 a n d a t o r y o r c o m p u l s o r y monitoring) 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring) 重 點(diǎn) 藥 物 監(jiān) 測(cè) ( i n t e n s i v e m e d i c i n e s monitoring) 速報(bào)制度(expedited reporting) 藥物流行病學(xué)研究方法(pharmacoepidemiology)第20頁(yè)/共58頁(yè)病例對(duì)照研究(case-control study)在研究ADR時(shí),可將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組,調(diào)查既往可疑藥物服用情況,以判斷藥物暴露與不良
9、反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小,這是藥物流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)中經(jīng)常用到的方法。精彩范例: 孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形 早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥 經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥 口服避孕藥與心肌梗塞 母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌第21頁(yè)/共58頁(yè)時(shí)間病例組對(duì)照組研究開(kāi)始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖圖5-1 5-1 病例對(duì)照研究示意圖(病例對(duì)照研究示意圖(Greenberg 2002Greenberg 2002)注:陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對(duì)象注:陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對(duì)象研究示意圖研究示意圖第22頁(yè)/共58頁(yè)反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究服
10、用反應(yīng)停 病例組母親 對(duì)照組母親 有 12(a) 2(b) 無(wú) 38(c) 88(d) 50(a+c) 90(b+d)OR=13.9第23頁(yè)/共58頁(yè)xs表 5-1 病例對(duì)照研究部分資料母親年齡母親吸煙此次懷孕出血以往流產(chǎn)史此次懷孕時(shí)使用過(guò)雌激素母親哺乳此次懷孕時(shí)照射過(guò) x線病例號(hào)病例四個(gè)對(duì)照平均病例對(duì)照病例對(duì)照病例對(duì)照病例對(duì)照病例對(duì)照病例對(duì)照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1
11、/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合計(jì)7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.32自由度為 10.534.527.1623.222.350P0.500.050.01風(fēng)險(xiǎn)。n2007年10月18日,歐洲藥品管理局(EMEA)在利弊評(píng)估后,認(rèn)為這些抗糖尿病藥物在其適應(yīng)癥范圍內(nèi)仍然效益大于風(fēng)險(xiǎn)。但建議修改羅格列酮產(chǎn)品信息,并建議采取措施進(jìn)一步提高對(duì)羅格列酮和吡格列
12、酮安全性的認(rèn)識(shí)。第40頁(yè)/共58頁(yè)metameta分析應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)異質(zhì)性的分析和處理分析應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)異質(zhì)性的分析和處理第41頁(yè)/共58頁(yè) 藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法,尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系。 第42頁(yè)/共58頁(yè)SARS期間預(yù)防用藥及其問(wèn)題研究期間預(yù)防用藥及其問(wèn)題研究 系統(tǒng)性綜述系統(tǒng)性綜述 藥物不良事件監(jiān)測(cè)資料分析藥物不良事件監(jiān)測(cè)資料分析 定性研究定性研究 橫斷面調(diào)查橫斷面調(diào)查 病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)第43頁(yè)/共58頁(yè)中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究常見(jiàn)不良反應(yīng)肝損害過(guò)敏反應(yīng)聽(tīng)神經(jīng)損害
13、視神經(jīng)損害血液系統(tǒng)損害腎損害關(guān)節(jié)痛中樞末梢神經(jīng)損害胃腸反應(yīng)第44頁(yè)/共58頁(yè)文獻(xiàn)報(bào)道的各類型不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)生例數(shù)報(bào)告構(gòu)成比(%)合計(jì)發(fā)生率(%)發(fā)生率范圍(%) 發(fā)生率中位數(shù)(%)肝損害 869182.3211.900.75-71.4315.66神經(jīng)及精神系統(tǒng) 6125.80 4.48 0.31-17.18 3.44血液系統(tǒng) 437 4.14 3.14 0.18- 8.62 4.72 皮膚及其附屬器 329 3.12 2.30 0.44-10.78 2.80 變態(tài)反應(yīng)141 1.34 1.59 0.22- 3.91 1.61 腎損害15 0.18 1.55 0.18-13.79 4.27 其
14、它不良反應(yīng) 333 3.15 4.08 0.50-15.68 4.87 合計(jì) 10558 100 (夏音音,詹思延,2007)第45頁(yè)/共58頁(yè) 研究方案目標(biāo)、內(nèi)容研究目標(biāo):1.了解抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率及對(duì)病人安全性的危害;2.評(píng)價(jià)抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)對(duì)中國(guó)結(jié)核病控制的影響程度;3.探討抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的原因(危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素);4.對(duì)抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的危害及其處理進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估;5.制定中國(guó)抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);第46頁(yè)/共58頁(yè) 研究方案目標(biāo)、內(nèi)容研究?jī)?nèi)容:1.問(wèn)卷調(diào)查/報(bào)告內(nèi)容:包括基線調(diào)查和結(jié)局調(diào)查;2.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)內(nèi)容:肝腎功能、血尿常規(guī)以及乙肝病
15、毒表面抗原;3.ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告分析內(nèi)容;4.文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容;第47頁(yè)/共58頁(yè)研究方案研究方法國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心ADR信息資料分析 系統(tǒng)綜述隊(duì)列研究嵌入式病例對(duì)照研究衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析第48頁(yè)/共58頁(yè)技術(shù)路線技術(shù)路線啟動(dòng)階段ADR發(fā)生及保肝藥品的系統(tǒng)綜述完善方案,制訂細(xì)則逐級(jí)開(kāi)展培訓(xùn)病人募集,基線調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查階段ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析總結(jié)階段隊(duì)列資料總結(jié)分析,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)總報(bào)告撰寫(xiě)隨訪69月結(jié)局調(diào)查選擇現(xiàn)場(chǎng)確定ADR界定標(biāo)準(zhǔn)肝損害嵌入式病例對(duì)照研究未發(fā)生ADR者發(fā)生ADR者對(duì)照者衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)調(diào)查其它病人第49頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)設(shè)計(jì)原則 明確本次研究的目的和研究推論的總體人群; 根據(jù)研究目的
16、選擇正確的研究方法; 在研究設(shè)計(jì)過(guò)程中要始終堅(jiān)持四項(xiàng)原則 代表性 可靠性 可比性 顯著性第50頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題 明確定義藥物暴露 對(duì)所研究的藥物必須按服用時(shí)間、劑量和療程給予明確的規(guī)定; 應(yīng)當(dāng)盡量使用客觀和定量的指標(biāo)加以描述; 出示藥品包裝,查閱病歷及原始處方; 必要時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查確定藥物暴露的程度。第51頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題 明確定義異常結(jié)局 疾病發(fā)生的時(shí)間要明確定義 研究對(duì)象中要排除明顯由其他原因引起的病例; 還要考慮疾病的嚴(yán)重程度。第52頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題 注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響,有時(shí)甚至歪曲了真實(shí)的關(guān)系,因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對(duì)這類混雜因素進(jìn)行分析和控制。第53頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題 正確使用統(tǒng)計(jì)分析方法 各種統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)均有一定的要求,如果選用的統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確,可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論。第54頁(yè)/共58頁(yè)藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題
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