藥物化學(xué)緒論P(yáng)PT課件

1、第一章第一章 緒論緒論 （IntroductionIntroduction） 第1頁/共93頁一一. .藥物的定義和藥物的分類藥物的定義和藥物的分類 1.1.藥物定義：藥物定義： 對(duì)疾病具有對(duì)疾病具有 預(yù)防、緩解、治療、診斷作用預(yù)防、緩解、治療、診斷作用 調(diào)節(jié)機(jī)體功能的化合物稱為化學(xué)藥物調(diào)節(jié)機(jī)體功能的化合物稱為化學(xué)藥物 外源性活性物質(zhì)外源性活性物質(zhì) 調(diào)節(jié)、平衡機(jī)體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)、平衡機(jī)體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng) 第2頁/共93頁2.2.藥物的分類：藥物的分類：按用途分：按用途分：預(yù)防藥：預(yù)防藥：疫苗疫苗治療藥治療藥: : 大部分藥物大部分藥物診斷藥診斷藥: : 如如X X射線造影劑射線造影劑 BaSO

2、BaSO4 4 胃腸道造胃腸道造影影 NaI NaI 泌尿道造泌尿道造影影保健藥保健藥: : 如氨基酸、維生素、人參如氨基酸、維生素、人參第3頁/共93頁按來源分：按來源分：無機(jī)藥物：無機(jī)藥物：如如NaClNaCl、MgSOMgSO4 4、 HgSHgS（朱砂）（朱砂） 8% 8%合成藥物：合成藥物：阿司匹林、磺胺類等阿司匹林、磺胺類等 50% 50%天然藥物：天然藥物：植物藥：青蒿素、嗎啡植物藥：青蒿素、嗎啡 42% 42% 抗生素：青霉素、紅霉素抗生素：青霉素、紅霉素 生物制品及酶制劑：疫苗、干擾素生物制品及酶制劑：疫苗、干擾素 、 胰島素、胃蛋白酶胰島素、胃蛋白酶 第4頁/共93頁 處方

3、藥：處方藥：Prescription DrugsPrescription Drugs 非處方藥非處方藥: : O Over ver t the he C Counter Drugs ounter Drugs (OTC)(OTC) 第5頁/共93頁西藥：西藥： 成分單一的藥用純品（合成藥、天然藥中提取成分單一的藥用純品（合成藥、天然藥中提取的單一成分：鹽酸小檗堿、嗎啡）的單一成分：鹽酸小檗堿、嗎啡）中藥中藥： 中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上使用的天然藥物，成分復(fù)雜。中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上使用的天然藥物，成分復(fù)雜。 如人參：如人參：3939個(gè)人參皂苷及人參多糖等成分個(gè)人參皂苷及人參多糖等成分第6頁/共93頁二二. .藥物

4、化學(xué)的定義及特點(diǎn)：藥物化學(xué)的定義及特點(diǎn)： 1.1.定義定義: : Medicinal Chemistry Medicinal Chemistry： 是建立在化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、是建立在化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成合成新的活性化合物；研究構(gòu)效關(guān)系；闡明藥物分子新的活性化合物；研究構(gòu)效關(guān)系；闡明藥物分子與與機(jī)體細(xì)胞之間相互作用規(guī)律；創(chuàng)制新藥的一門綜機(jī)體細(xì)胞之間相互作用規(guī)律；創(chuàng)制新藥的一門綜合性學(xué)科。合性學(xué)科。 第7頁/共93頁第8頁/共93頁2.2.特點(diǎn)特點(diǎn) 綜合性綜合性; ;邊緣性邊緣性(1)(1)與化學(xué)學(xué)科有關(guān)與化學(xué)學(xué)科有關(guān): :化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物制備、構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥

5、物制備、構(gòu)效關(guān)系（有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué)、結(jié)晶學(xué)、光譜學(xué)、物理化學(xué)等）、結(jié)晶學(xué)、光譜學(xué)、物理化學(xué)等）(2)(2)與生物學(xué)科滲透：與生物學(xué)科滲透：作用機(jī)理、作用靶點(diǎn)、作用機(jī)理、作用靶點(diǎn)、 藥效評(píng)價(jià)、藥物毒性藥效評(píng)價(jià)、藥物毒性( (生物化學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)藥理學(xué)、免疫學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、毒理、免疫學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、毒理學(xué)等學(xué)等) )(3)(3)應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)第9頁/共93頁 化學(xué)生命科學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)第10頁/共93頁藥學(xué)的三大支柱藥學(xué)的三大支柱: : 藥理學(xué)藥理學(xué) 藥物化學(xué)藥物化學(xué) 藥劑學(xué)藥劑學(xué) 第11頁/共93頁三三. .藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和主要

6、任務(wù)：藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和主要任務(wù)：1.1.研研 究究 內(nèi)內(nèi) 容：容： 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì)理化性質(zhì); ;穩(wěn)定性穩(wěn)定性 制備原理制備原理 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 作用機(jī)制、作用方式作用機(jī)制、作用方式 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系; ;構(gòu)代關(guān)系構(gòu)代關(guān)系; ;構(gòu)毒關(guān)系構(gòu)毒關(guān)系 尋找新藥的途徑和方法尋找新藥的途徑和方法第12頁/共93頁化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：酸、堿性：成鹽反應(yīng)酸、堿性：成鹽反應(yīng) SD-NaSD-Na鹽鹽 水溶性增加水溶性增加芳伯氨基芳伯氨基 ：氧化：氧化-偶氮化合物偶氮化合物 變色變色 重氮化重氮化偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 定性和定量定性和定量氮雜環(huán)：與生物

7、堿試劑顯色、沉淀氮雜環(huán)：與生物堿試劑顯色、沉淀H2NSO2NHNN第13頁/共93頁H2NSO2NH2RClH2NSO2NHRH2NSO2NHClRNH2H2NSO2NHRH2NSO2NHCNH2NHH2NSO2NHNN3C制備制備第14頁/共93頁體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝: : 代謝代謝 VitD VitD3 3 活性活性VitDVitD3 3: :促進(jìn)促進(jìn)CaCa、P P吸收吸收 第15頁/共93頁代謝反應(yīng)代謝反應(yīng) 相反應(yīng)相反應(yīng)(期期):):官能團(tuán)反應(yīng)官能團(tuán)反應(yīng) 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，主要包括生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，主要包括氧化、還原、水解氧化、還原、水解反應(yīng)反應(yīng)等。等。相反應(yīng)相反應(yīng) (期期) ) ：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反

8、應(yīng) 與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合 結(jié)合物結(jié)合物 水溶性水溶性 易排泄易排泄毒性低。毒性低。 與與H H2 2SOSO4 4結(jié)合結(jié)合 硫酸酯硫酸酯 與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合 與甘氨酸結(jié)合與甘氨酸結(jié)合 甲基化反應(yīng)：不利于排泄，毒性增加甲基化反應(yīng)：不利于排泄，毒性增加 乙?；磻?yīng)：易失活乙?；磻?yīng)：易失活OOHOHOHOHCOOH第16頁/共93頁HOOHHOOOCOOHOOHOHOHHO第17頁/共93頁作用機(jī)制作用機(jī)制 作用于酶作用于酶: : 以酶為靶點(diǎn)的藥物占以酶為靶點(diǎn)的藥物占28%28% 作用于受體作用于受體: : 以受體為靶點(diǎn)的藥物占以受體為靶點(diǎn)的藥物占50%50% 作用于離子

9、通道作用于離子通道: :以離子通道為靶點(diǎn)的藥物占以離子通道為靶點(diǎn)的藥物占6%6% 作用于核酸作用于核酸: : 以核酸為靶點(diǎn)的藥物占以核酸為靶點(diǎn)的藥物占3%3%17%17%的藥物的藥物作用機(jī)制不明作用機(jī)制不明第18頁/共93頁構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系: :藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系（S Structure-tructure-a activity ctivity r relationships, elationships, SARSAR）H2NCOOCH2CH2NHEt2H2NCOOCH2CH2NHEt2OH作用H2NCONHCH2CH2NEt2作用第19頁/共93頁

10、 現(xiàn)有有機(jī)化合物新設(shè)計(jì)合成的化合物體內(nèi)外初篩先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造進(jìn)一步藥理、藥效試驗(yàn)臨床試驗(yàn)藥 物研究開發(fā)新藥的途徑和方法：研究開發(fā)新藥的途徑和方法： 傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的:設(shè)計(jì)設(shè)計(jì);合成純化合成純化;鑒定結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu);藥理篩選藥理篩選第20頁/共93頁第21頁/共93頁第22頁/共93頁現(xiàn)在現(xiàn)在: :基因工程技術(shù)基因工程技術(shù); ; 生物工程生物工程 組合化學(xué)組合化學(xué) 高通量篩選技術(shù)（）高通量篩選技術(shù)（） 計(jì)算機(jī)輔助篩選、設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助篩選、設(shè)計(jì)第23頁/共93頁組合化學(xué)組合化學(xué)Combinatorial chemistryCombinatorial chemistry 組合化學(xué)是以數(shù)學(xué)組合法或均勻與混

11、合交替組合化學(xué)是以數(shù)學(xué)組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步的共價(jià)連接結(jié)構(gòu)上相關(guān)的輪作方式，順序同步的共價(jià)連接結(jié)構(gòu)上相關(guān)的構(gòu)建單元，以合成含有千百個(gè)甚至數(shù)萬個(gè)化合構(gòu)建單元，以合成含有千百個(gè)甚至數(shù)萬個(gè)化合物分子庫。物分子庫。第24頁/共93頁 按照國際上普遍的情況來看，每按照國際上普遍的情況來看，每100000100000個(gè)新化合個(gè)新化合物可能有物可能有5 5個(gè)進(jìn)入臨床研究，最終只有個(gè)進(jìn)入臨床研究，最終只有1 1個(gè)成為新藥個(gè)成為新藥 高通量篩選高通量篩選(High-throug-put Screening)(High-throug-put Screening) (HTS) (HTS)可以做到大

12、批量、快速篩選，目前一般已可可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達(dá)到每日篩選樣品數(shù)萬個(gè)。達(dá)到每日篩選樣品數(shù)萬個(gè)。自動(dòng)化操作系統(tǒng)自動(dòng)化操作系統(tǒng)高靈敏度檢測系統(tǒng)高靈敏度檢測系統(tǒng)分子、細(xì)胞水平的高特異性體外篩選模型分子、細(xì)胞水平的高特異性體外篩選模型樣品庫樣品庫數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)第25頁/共93頁第26頁/共93頁2.2.藥物化學(xué)的主要任務(wù)藥物化學(xué)的主要任務(wù)開發(fā)新藥開發(fā)新藥：研究、開發(fā)有價(jià)值的先導(dǎo)化合物研究、開發(fā)有價(jià)值的先導(dǎo)化合物 設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)、發(fā)明新藥、設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)、發(fā)明新藥、 改造現(xiàn)有藥物改造現(xiàn)有藥物制造藥物制造藥物：選擇和設(shè)計(jì)適合國情的產(chǎn)業(yè)化工藝；選擇和設(shè)計(jì)適合國情的產(chǎn)業(yè)化工藝； 提高質(zhì)量

13、，提高效益。提高質(zhì)量，提高效益。 主要考慮：主要考慮：合成路線是否安全，環(huán)保，合成步驟要合成路線是否安全，環(huán)保，合成步驟要少。少。 沒有國家禁止使用的溶媒?jīng)]有國家禁止使用的溶媒第27頁/共93頁（3 3）合理利用現(xiàn)有藥物）合理利用現(xiàn)有藥物劑型的選擇：劑型的選擇： 水針劑、粉針劑（易水解的藥物）；水針劑、粉針劑（易水解的藥物）； 腸溶片（酸性條件下易分解的藥物）腸溶片（酸性條件下易分解的藥物）藥物質(zhì)量分析：藥物質(zhì)量分析：根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)選擇定性、定量分析根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)選擇定性、定量分析 的方法；制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法；制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)貯存條件的選擇貯存條件的選擇: :密閉、避光、干燥密閉、避光、干燥第28

14、頁/共93頁COOHOCCH3OCOOHOH+CH3COOHH2O使酯水解使酯水解HOHCO2第29頁/共93頁四四. .藥物化學(xué)的發(fā)展簡史藥物化學(xué)的發(fā)展簡史公元前至公元后公元前至公元后1 1世紀(jì)世紀(jì): :神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)收載收載365365種藥種藥物物15961596年明代李時(shí)珍年明代李時(shí)珍: :本草綱目本草綱目收載收載18921892種藥物種藥物 1919世紀(jì)初開始世紀(jì)初開始 DiscoveryDevelopmentDesignDiscoveryDevelopmentDesign第30頁/共93頁1.1.發(fā)現(xiàn)階段：發(fā)現(xiàn)階段：19301930年前年前(1)19(1)19世紀(jì)初，世紀(jì)初，

15、植物中提取有效成分：植物中提取有效成分： 鴉片鴉片 嗎啡（嗎啡（MorphineMorphine） 古柯葉古柯葉 可卡因（可卡因（CocaineCocaine） 曼佗羅曼佗羅 阿托品阿托品 (Atropine)(Atropine) 金雞納金雞納 奎寧奎寧 (Quinine)(Quinine)第31頁/共93頁(2)19(2)19世紀(jì)中、后期：世紀(jì)中、后期：化工產(chǎn)品中尋找藥物化工產(chǎn)品中尋找藥物 如：乙醚、笑氣、氯仿如：乙醚、笑氣、氯仿合成藥物：苯胺合成藥物：苯胺撲熱息痛撲熱息痛 水楊酸水楊酸阿司匹林阿司匹林第32頁/共93頁第33頁/共93頁第34頁/共93頁（3 3）2020世紀(jì)世紀(jì)2020年

16、代年代開始研究藥物的構(gòu)效關(guān)系（開始研究藥物的構(gòu)效關(guān)系（SARSAR）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造NCH3COOCH3OCOC6H5可卡因可卡因普魯卡因普魯卡因COOCH2CH2NH2NC2H5C2H5第35頁/共93頁2.2.發(fā)展階段：（發(fā)展階段：（1930193019601960年）年） 染料發(fā)展染料發(fā)展 磺胺類藥物磺胺類藥物建立抗代謝學(xué)說建立抗代謝學(xué)說青霉素、半合成抗生素青霉素、半合成抗生素氯丙嗪氯丙嗪 硝酸甘油硝酸甘油 心血管疾病藥物心血管疾病藥物 性激素性激素 計(jì)劃生育藥計(jì)劃生育藥甾體抗炎藥甾體抗炎藥非甾體抗炎藥等非甾體抗炎藥等 氮芥氮芥 烷化劑烷化劑 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 抗代謝

17、抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥第36頁/共93頁設(shè)計(jì)階段：（設(shè)計(jì)階段：（196019608080年代后年代后 ） 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：受體、酶、離子通道受體、酶、離子通道研究阻斷劑和激動(dòng)劑研究阻斷劑和激動(dòng)劑受體阻斷劑治療心律失常受體阻斷劑治療心律失常H H受體拮抗劑抗過敏受體拮抗劑抗過敏CaCa通道阻滯劑降壓、抗心絞痛通道阻滯劑降壓、抗心絞痛血管緊張素酶抑制劑降壓血管緊張素酶抑制劑降壓第37頁/共93頁9090年代后：生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)年代后：生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)基因工程、細(xì)胞工程、酶工程基因工程、細(xì)胞工程、酶工程 人工胰島素，干擾素人工胰島素，干擾素 第38頁/共93頁P(yáng)harmaceut

18、ical ChemistryMedicinal Chemistry第39頁/共93頁第40頁/共93頁第41頁/共93頁五、藥物化學(xué)的基本概念、基本原理五、藥物化學(xué)的基本概念、基本原理1.1.先導(dǎo)化合物（先導(dǎo)化合物（Lead CompoundLead Compound） 通過各種方法確定的有某種通過各種方法確定的有某種生物活性的化合物，生物活性的化合物，可可能活性低、作用特異性低、毒性大，不能直接藥用，能活性低、作用特異性低、毒性大，不能直接藥用， 對(duì)其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，可使之發(fā)展為理想的藥物對(duì)其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，可使之發(fā)展為理想的藥物. . 第42頁/共93頁Lead discovery P

19、17241.天然生物活性物質(zhì)天然生物活性物質(zhì)2. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物3. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物4. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物5. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物6. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物7.反義核苷酸技術(shù)反義核苷酸技術(shù)第43頁/共93頁第44頁/共93頁NHHOHOCH3NHH3CCOCH3H3CCOOONCH3OO第45頁/共93頁 動(dòng)物毒素動(dòng)物毒素 蛇毒蛇毒BatroxobinBatroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓藥抗栓藥

20、 魚毒魚毒TetrodotoxinTetrodotoxin，鈉通道阻斷劑，鈉通道阻斷劑心血管藥物心血管藥物 蜂毒蜂毒ApaminApamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物心血管藥物第46頁/共93頁第47頁/共93頁 抗生素類抗生素類天然抗生素天然抗生素微生物培養(yǎng)液微生物培養(yǎng)液半合成抗生素半合成抗生素第48頁/共93頁第49頁/共93頁從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物5 5羥色胺受體激動(dòng)劑羥色胺受體激動(dòng)劑NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2腦內(nèi)腦內(nèi)5-HT水平降水平降低會(huì)引起偏頭痛低會(huì)引起偏頭痛

21、變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)5-HT1受體選擇性受體選擇性激動(dòng)活性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普激動(dòng)劑舒馬普坦（坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛用于治療偏頭痛NHCH2CH2NH2HO第50頁/共93頁2.2.生物電子等排原理生物電子等排原理 在元素周期表中，在元素周期表中，同一族同一族的元素，最外層電子數(shù)相同，的元素，最外層電子數(shù)相同，性質(zhì)也相似，被稱為性質(zhì)也相似，被稱為電子等排體電子等排體。 后將這一定義擴(kuò)大為：后將這一定義擴(kuò)大為：凡原子、離子或基團(tuán)的外層凡原子、離子或基團(tuán)的外層電子數(shù)相同（同價(jià)），或分子大小、分子形狀（包括電子數(shù)相同（同價(jià)），或分子大小、分子形狀（包括鍵角、

22、雜化度）、構(gòu)象、電荷分布、脂水分配系數(shù)、鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電荷分布、脂水分配系數(shù)、解離常數(shù)（解離常數(shù)（pKapKa）、氫鍵形成能力等方面存在相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，這些原子、離子或基團(tuán)被稱為這些原子、離子或基團(tuán)被稱為生物電子等排體生物電子等排體。 由于生物電子等排體具有相似的理化性質(zhì)，在具由于生物電子等排體具有相似的理化性質(zhì)，在具有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致得到的新化合物與母體化合物有常導(dǎo)致得到的新化合物與母體化合物有相似的或拮抗相似的或拮抗的生物活性。這一性質(zhì)在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，的生物活性。這一性質(zhì)

23、在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，稱為生稱為生物電子等排原理物電子等排原理第51頁/共93頁 經(jīng)典的經(jīng)典的生物電子等排體：生物電子等排體：-F-F、-Cl-Cl、-Br-Br、-I-I、-OH-OH、-SH-SH、- NH- NH2 2、- -CHCH3 3：-O-O-、-S-S-、-NH-NH-、-CH-CH2 2- -：-N=-N=、-P=-P=、-CH=-CH=、-As=-As=： C C、 SiSi、 N+N+、 P+P+：-CH=CH-CH=CH-、-S-S-S-S-第52頁/共93頁H2NCO-O-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-NH-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-S-CH2C

24、H2N(C2H5)2第53頁/共93頁非經(jīng)典的非經(jīng)典的生物電子等排體：生物電子等排體：1 1）基團(tuán)的倒轉(zhuǎn)，如酯基的轉(zhuǎn)變）基團(tuán)的倒轉(zhuǎn)，如酯基的轉(zhuǎn)變 2 2）極性相似基團(tuán)的置換，如羰基和磺?；O性相似基團(tuán)的置換，如羰基和磺?；? 3）半徑相似，如）半徑相似，如-F-F和和-H-H4 4）開鏈成環(huán)）開鏈成環(huán)CHCH2CH3CH2CH3NR1C OR2OR2C OR1OCOSOO第54頁/共93頁HNNHOOHNNHOOF拮抗HNHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5NHCOCH2NCH3CH3相似相似第55頁/共93頁3.3.前藥原理前藥原理 某些藥物的毒性大、選擇性差、吸收差或具有不便于某些

25、藥物的毒性大、選擇性差、吸收差或具有不便于應(yīng)用的理化性質(zhì)，可以用化學(xué)方法對(duì)原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修應(yīng)用的理化性質(zhì)，可以用化學(xué)方法對(duì)原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到體外無活性或活性較低的化合物，修飾后得飾，得到體外無活性或活性較低的化合物，修飾后得到的化合物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)水解或酶解作用到的化合物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)水解或酶解作用, ,釋放出有釋放出有效的效的原藥原藥而發(fā)揮作用，即前藥原理。而發(fā)揮作用，即前藥原理。結(jié)構(gòu)修飾前的藥物稱為結(jié)構(gòu)修飾前的藥物稱為原藥（原藥（ParentParentdrugdrug） 活活性性結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱為結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱為前藥（前藥（ProdrugProdrug）無活性無活性 原藥原藥 前藥前

26、藥第56頁/共93頁O2NCH CH CH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素O2NCH CH CH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2原藥第57頁/共93頁 4.4.前藥（前藥（prodrugprodrug） 泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。物。 特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）共價(jià)連接，生成的新化學(xué)（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）共價(jià)連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。實(shí)體。NClCH2CH2ClCH2C

27、H2POOHNH2O.O2NCH CH CH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2第58頁/共93頁 生物前體（生物前體（bioprecursorbioprecursor）：）： 維生素維生素D3D3、環(huán)磷酰胺、奧美拉唑、環(huán)磷酰胺、奧美拉唑 載體連接前藥（載體連接前藥（carrier-linked prodrugcarrier-linked prodrug）：）： 撲炎痛、氟奮乃靜庚酸酯、無味氯霉素?fù)溲淄?、氟奮乃靜庚酸酯、無味氯霉素第59頁/共93頁前藥的特征前藥的特征 原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接 前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為生物可逆性藥物前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥

28、，為生物可逆性藥物 前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥 前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥與載體分子應(yīng)無毒性 前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度。度。第60頁/共93頁5.5.結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾( (前藥設(shè)計(jì)前藥設(shè)計(jì)) ) 保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作一保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。定的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。 修飾后的藥物進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為原藥。修飾后的藥物進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為原藥。 結(jié)構(gòu)

29、修飾可以改善藥物的某些缺陷，提高藥物結(jié)構(gòu)修飾可以改善藥物的某些缺陷，提高藥物的生物利用度。的生物利用度。結(jié)構(gòu)修飾又稱為前藥設(shè)計(jì)。結(jié)構(gòu)修飾又稱為前藥設(shè)計(jì)。 第61頁/共93頁結(jié)構(gòu)修飾主要包括結(jié)構(gòu)修飾主要包括: : 成鹽修飾成鹽修飾 成酯修飾成酯修飾 成酰胺修飾成酰胺修飾 醚化修飾醚化修飾 開環(huán)修飾開環(huán)修飾 環(huán)化修飾環(huán)化修飾NHNR2OOONaR1orNaCO3NaOHNHHNOR2OOR1NCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOH2NNCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOHN CHO第62頁/共93頁結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾 (前藥前藥修飾修飾) 的的作用：作用：(1)(1)改

30、善吸收改善吸收 匹氨西林匹氨西林(2)(2)增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性 VitE-VitE-乙酸酯乙酸酯(3)(3)增加水溶性增加水溶性 氫化可的松琥珀酸鈉鹽氫化可的松琥珀酸鈉鹽(4)(4)延長作用時(shí)間延長作用時(shí)間 氟奮乃靜庚酸酯氟奮乃靜庚酸酯(5)(5)降低毒性和副作用降低毒性和副作用 氮甲氮甲(6)(6)消除不良味覺消除不良味覺 無味氯霉素?zé)o味氯霉素(7)(7)使藥物在特定部位發(fā)揮作用使藥物在特定部位發(fā)揮作用 磷酸己烯雌酚磷酸己烯雌酚(8)(8)配伍增效配伍增效 撲炎痛撲炎痛第63頁/共93頁6.6.拼合原理拼合原理v把兩種產(chǎn)生同樣藥理作用的不同類型的結(jié)構(gòu)拼合在一起，使得把兩種產(chǎn)生同樣藥理作用的

31、不同類型的結(jié)構(gòu)拼合在一起，使得藥理作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)下降。藥理作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)下降。 v把兩種產(chǎn)生不同藥理作用的不同類型的化合物拼合在一起，可把兩種產(chǎn)生不同藥理作用的不同類型的化合物拼合在一起，可以產(chǎn)生幾種藥理作用，擴(kuò)大藥理作用范圍或產(chǎn)生協(xié)同藥理作用以產(chǎn)生幾種藥理作用，擴(kuò)大藥理作用范圍或產(chǎn)生協(xié)同藥理作用或降低毒副作用?；蚪档投靖弊饔?。第64頁/共93頁撲炎痛撲炎痛（Asprin + Paracetamol）OCOCH3CO ONHCOCH3解 熱 鎮(zhèn) 痛刺 激 性CH O CH2CH2NCH3CH3NNNHNOOH3CCH3Cl123456789.8-氯 茶 堿茶苯海明(暈海寧)苯海拉明第6

32、5頁/共93頁7.7.孿藥（孿藥（Twin Drug) Twin Drug) 是指將兩個(gè)作用相同或不同的藥物經(jīng)是指將兩個(gè)作用相同或不同的藥物經(jīng)共價(jià)鍵共價(jià)鍵連連接組合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物接組合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理作用，而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理作用，或提高藥物的選擇性。例如：或提高藥物的選擇性。例如：撲炎痛（撲炎痛（貝諾酯）和貝諾酯）和舒他西林。舒他西林。OCOCH3CO ONHCOCH3解熱鎮(zhèn)痛刺激性第66頁/共93頁協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥 舒他西林舒他西林NSCOOCH2OOCOOONSONHCCHONH2第67

33、頁/共93頁雙效作用孿藥雙效作用孿藥 OCONClH2CH2CClH2CH2COPOHOHO第68頁/共93頁8.8.軟藥（軟藥（Soft drugSoft drug）：）： 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物無活性和無毒性的化合物 簡單的一步代謝反應(yīng)，生物半衰期短。簡單的一步代謝反應(yīng)，生物半衰期短。CCH2CH2OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHOH3COCCH2CH2OCH2CHCH2NHCH(C

34、H3)2OHOHO第69頁/共93頁 設(shè)計(jì)軟藥的目的設(shè)計(jì)軟藥的目的: 希望藥物起效后立即經(jīng)簡單的代謝轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的物質(zhì)，從而減少藥希望藥物起效后立即經(jīng)簡單的代謝轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的物質(zhì)，從而減少藥物的毒副作用，增高治療指數(shù)和物的毒副作用，增高治療指數(shù)和安全性安全性。 軟藥與前藥的區(qū)別軟藥與前藥的區(qū)別: 前藥是無活性的化合物被前藥是無活性的化合物被代謝活化代謝活化 軟藥是活性藥物被軟藥是活性藥物被代謝失活代謝失活 兩者在設(shè)計(jì)原理上是完全相反的過程兩者在設(shè)計(jì)原理上是完全相反的過程第70頁/共93頁9.9.硬藥（硬藥（Hard drugHard drug）：）： 是指不能被機(jī)體代謝的化合物

35、，或者不易被機(jī)體代謝，或要經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活。是指不能被機(jī)體代謝的化合物，或者不易被機(jī)體代謝，或要經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活。 不易被代謝，蓄積于體內(nèi)，以致消除半衰期較長。不易被代謝，蓄積于體內(nèi)，以致消除半衰期較長。第71頁/共93頁10.10.定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系QSARQSAR （Quantitative StructureActivety Relationships）通過一定的數(shù)學(xué)模型，通過一定的數(shù)學(xué)模型，對(duì)活性化合物的對(duì)活性化合物的結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征（以理化參數(shù)、電性參數(shù)、疏水性參數(shù)、立體參數(shù)（以理化參數(shù)、電性參數(shù)、疏水性參數(shù)、立體參數(shù) 等表示）等表示）與與生物大分子生物

36、大分子（酶、受體、蛋白質(zhì)、核酸等）（酶、受體、蛋白質(zhì)、核酸等） 之間的相互作用進(jìn)行定量剖析，之間的相互作用進(jìn)行定量剖析，從而從而揭示揭示化學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)與 生物生物活性活性之間的量變規(guī)律。之間的量變規(guī)律。 第72頁/共93頁 利用利用QSARQSAR可以預(yù)測新設(shè)計(jì)的化合物的生物活性，尋找同源物中最佳活性化合物，推可以預(yù)測新設(shè)計(jì)的化合物的生物活性，尋找同源物中最佳活性化合物，推測藥物與生物大分子的作用機(jī)理，力求使藥物研究建立在比較合理的基礎(chǔ)上，提高測藥物與生物大分子的作用機(jī)理，力求使藥物研究建立在比較合理的基礎(chǔ)上，提高新藥的發(fā)現(xiàn)率，在合成某一結(jié)構(gòu)（化合物）之前預(yù)測該化合物的活性，這樣可以減新藥

37、的發(fā)現(xiàn)率，在合成某一結(jié)構(gòu)（化合物）之前預(yù)測該化合物的活性，這樣可以減少合成的盲目性。少合成的盲目性。第73頁/共93頁六六. .藥物的名稱：藥物的名稱：通用名通用名商品名商品名化學(xué)名化學(xué)名 1414第74頁/共93頁（一）藥物的通用名（一）藥物的通用名 國家藥典委員會(huì)編寫的國家藥典委員會(huì)編寫的中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱是中國是中國藥品命名的依據(jù)，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的藥品命名的依據(jù)，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的 國國際非專利藥名際非專利藥名(International Non-proprietary (International Non-proprietary Names for Ph

38、armaceutical Substance, Names for Pharmaceutical Substance, INNINN) )為基為基礎(chǔ)，結(jié)合我國情況制定的。中國藥典收載的中文藥品礎(chǔ)，結(jié)合我國情況制定的。中國藥典收載的中文藥品名稱即按照名稱即按照中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱及其命名原則命名，及其命名原則命名，英文名采用國際非專利藥名英文名采用國際非專利藥名(INN)(INN)。第75頁/共93頁國際非專利藥名國際非專利藥名 INNINN (International Non-proprietary Name) (International Non-proprietary Nam

39、e) INNINN由新藥開發(fā)者在新藥申請(qǐng)過程中向由新藥開發(fā)者在新藥申請(qǐng)過程中向WHOWHO提出，由提出，由WHOWHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護(hù)。審定后向全世界公布，不受專利和行政保護(hù)。中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱 CADNCADN (Chinese Approved Drug Name) (Chinese Approved Drug Name) 國家藥典委員會(huì)依據(jù)國家藥典委員會(huì)依據(jù)INN,INN,結(jié)合我國情況制定的中文藥結(jié)合我國情況制定的中文藥品命名。品命名。 INNINN中對(duì)同一類藥物常采用同一詞干，中對(duì)同一類藥物常采用同一詞干， CADNCADN對(duì)這種對(duì)這種詞干規(guī)定了相應(yīng)

40、的中文譯文。詞干規(guī)定了相應(yīng)的中文譯文。 如：如：ProProcaine caine 普魯卡因普魯卡因 Lido Lidocainecaine利多卡因利多卡因 Paracetamol Paracetamol 撲熱息痛撲熱息痛第76頁/共93頁 ( (二二).).商品名：商品名： 是藥物作為商品在市場上銷售所使用的名稱，是藥物作為商品在市場上銷售所使用的名稱，是生產(chǎn)是生產(chǎn)廠家為保護(hù)其產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)使用的名稱，廠家為保護(hù)其產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)使用的名稱，由制藥企業(yè)自行選擇，可進(jìn)行注冊和申請(qǐng)專利保護(hù)。由制藥企業(yè)自行選擇，可進(jìn)行注冊和申請(qǐng)專利保護(hù)。 藥品商品名在選用時(shí)不得暗示藥物的療效和用

41、途，且藥品商品名在選用時(shí)不得暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口。應(yīng)簡易順口。 頭孢曲松頭孢曲松( (通用名通用名):): 商品名：羅氏芬商品名：羅氏芬 麗珠芬麗珠芬 頭孢三嗪頭孢三嗪第77頁/共93頁（三）藥物的化學(xué)名（三）藥物的化學(xué)名 藥物的化學(xué)名準(zhǔn)確的反映出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物的化學(xué)名準(zhǔn)確的反映出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國化學(xué)會(huì)公布的中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國化學(xué)會(huì)公布的有機(jī)有機(jī)化學(xué)命名原則化學(xué)命名原則命名命名 母體的選定與美國母體的選定與美國化學(xué)文摘化學(xué)文摘(Chemical (Chemical AbstractAbstract , , CA)CA)系統(tǒng)一致，然后將其它

42、的取代基的系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。位置和名稱標(biāo)出。第78頁/共93頁化學(xué)名：化學(xué)名：原則原則以美國化學(xué)文摘以美國化學(xué)文摘(CA)(CA)為依據(jù)為依據(jù)取代基取代基+ +母核母核 取代基取代基+ +母環(huán)母環(huán)+ +表示結(jié)構(gòu)特征的官能團(tuán)表示結(jié)構(gòu)特征的官能團(tuán)取代基取代基次序排列次序排列: :英文第一個(gè)字母順序英文第一個(gè)字母順序 第79頁/共93頁鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 選定乙酰胺選定乙酰胺(acetamide)(acetamide)為母體，在乙酰胺的氮原為母體，在乙酰胺的氮原子上有子上有2,6-2,6-二甲基苯基二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)(2,6-dime

43、thylphenyl)取取代，在乙酰胺的代，在乙酰胺的2 2位有二乙氨基位有二乙氨基(Diethylamino)(Diethylamino)取取代。代。 中文化學(xué)名中文化學(xué)名：2-(2-(二乙氨基二乙氨基)-N-( 2,6-)-N-( 2,6-二甲基苯基二甲基苯基) )乙酰胺鹽酸鹽一水合物乙酰胺鹽酸鹽一水合物 英文化學(xué)名英文化學(xué)名：2-(Diethylamino)-N-(2,6-2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohyd

44、rate monohydrate CH3CH3NHCCH2NOC2H5C2H5HCl H2O第80頁/共93頁 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明CH OCH2CH2NCH3CH3HCl母核：乙胺母核：乙胺取代基：二苯甲氧基取代基：二苯甲氧基; ;二甲基二甲基化學(xué)名化學(xué)名:2-:2-二苯甲氧基二苯甲氧基-N,N-N,N-二甲基二甲基乙胺乙胺 鹽酸鹽鹽酸鹽第81頁/共93頁 化學(xué)名：化學(xué)名： N- N-（4-4-羥基苯基）羥基苯基）乙酰胺乙酰胺 N-N-（4-Hydroxyphenyl4-Hydroxyphenyl）acetamideacetamide 通用名：通用名：Paracetamol Paracetamol 、 撲熱息痛、對(duì)乙酰氨基撲熱息痛、對(duì)乙酰氨基酚酚 商品名：泰諾林、百服寧、必理通商品名：泰諾林、百服寧、必理通NHCOCH3OH第82頁/共93頁 苯巴比妥苯巴比妥 5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2,4,6-2,4,6-( (1H,3H,5H)1H,3H,5H)嘧啶三酮