藥物動(dòng)力學(xué)非房室模型分析PPT課件

1、 我們?cè)谶M(jìn)行房室模型分析的時(shí)候，就已經(jīng)部分應(yīng)用到了非房室方法估算某些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。例如血藥濃度時(shí)間曲線下面積。AUCAUC的計(jì)算可用梯形法算出，不一定要建立模型進(jìn)行積分，梯形法計(jì)算AUCAUC，實(shí)際上就是一種非房室藥動(dòng)學(xué)分析（noncompartment analysisnoncompartment analysis）方法。許多藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括生物利用度、總體清除率、表觀分布容積、藥物轉(zhuǎn)變成某代謝物的劑量份數(shù)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度都可用非房室模型分析法求出。第1頁/共18頁第一節(jié) 統(tǒng)計(jì)矩理論基礎(chǔ) 統(tǒng)計(jì)矩(statistical moments)已廣泛用于化工技術(shù)的數(shù)據(jù)解析，1925年Oppen

2、heimer就用統(tǒng)計(jì)矩解析人體內(nèi)甲狀腺素的代謝與分布。將統(tǒng)計(jì)矩理論首先系統(tǒng)應(yīng)用到藥物動(dòng)力學(xué)是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了穩(wěn)態(tài)條件下表觀分布容積的非房室模型分析方法。1980年Riegelman與Collier應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩理論分析了藥物在動(dòng)物體內(nèi)的溶解和吸收動(dòng)力學(xué)過程。 血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程?？梢曌饕环N隨機(jī)分布曲線，不管給藥途徑如何，前三個(gè)距（零階到二階）均可定義如下：1.藥時(shí)曲線零階矩 （9.1）2.藥時(shí)曲線一階矩（mean residual time） （9.2）CdtAUCoAUCAUMCcdttcdtMRToo第2頁/共18頁 AUMCAUMC：將濃

3、度乘時(shí)間對(duì)時(shí)間作圖可得到一條曲線，取0-0-時(shí)間內(nèi)該曲線下的面積，稱為一階矩曲線下面積。AUCAUC稱為零階矩曲線下面積。MRTMRT是體內(nèi)藥物的平均駐留時(shí)間（簡稱平均留時(shí)）；3.3.藥時(shí)曲線二階矩（Varience Residual TimeVarience Residual Time） （9.39.3）VRTVRT為平均留時(shí)的方差；由于高階矩VRTVRT用面積法（梯形）計(jì)算誤差極大，所以藥物動(dòng)力學(xué)解析中僅用零階矩與一階矩。AUCCdtMRTtCdtCdttVRTooo22)(第3頁/共18頁AUCAUC與MRTMRT的計(jì)算方法： 在通常單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究中，取血樣總是在某時(shí)間t t

4、* *結(jié)束，此時(shí)藥物濃度C C* *仍能測(cè)出，于是計(jì)算0-0-時(shí)間內(nèi)的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUCAUC時(shí)可劃分為兩個(gè)階段，從O-tO-t* *時(shí)間曲線下面積可用梯形法計(jì)算，再加上t t* *時(shí)間曲線下的面積，通常這塊附加的面積的計(jì)算方法為： （9.49.4）則 （9.59.5）AUMCAUMC可按同法計(jì)算，從t t* *到時(shí)間內(nèi)一階矩曲線下面積的計(jì)算公式如下： （9.69.6）)(*KekCCdttCdtCdtAUCtto*2*KCKCttCdtt第4頁/共18頁第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定一、生物利用度生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實(shí)際到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)（F F），通常假設(shè)靜注給藥后的生

5、物利用度為1 1。故 （9.79.7）其中，AUCAUCn.i.vn.i.v和AUCAUCi.vi.v分別表示血管外途徑給藥和靜脈注射給藥后的藥時(shí)曲線下面積。.vivinvinviAUCAUCDDF 血管外途徑給藥劑量與靜注劑量相等時(shí)可簡化成 （9.89.8） 實(shí)際上，F(xiàn) F就是是血管外給藥和靜注后的零階矩之比值。.vivinAUCAUCF 第5頁/共18頁二、清除率清除率正逐漸被視為單獨(dú)表征藥物動(dòng)力學(xué)特征最重要的參數(shù)之一?？梢园亚宄识x為劑量標(biāo)準(zhǔn)化后的血濃一時(shí)間曲線的零階矩的倒數(shù)，即 （9.99.9）.viviBAUCDCl 清除率通常在藥物靜注某劑量（D Di.v.i.v.）后求算，有時(shí)

6、也可從肌注給藥后求出（肌注藥物基本進(jìn)入循環(huán)體內(nèi)）。清除率一般不能通過口服給藥計(jì)算（口服時(shí)，藥物不可能100%100%進(jìn)入血液循環(huán)）。 對(duì)于在胃腸道吸收完全 ，且僅在肝中代謝的藥物，口服劑量對(duì)AUCAUC的比值等于該藥在肝臟的固有清除率，固有清除率往往與參與藥物代謝的酶過程的參數(shù)V Vm m、K Km m相關(guān)。AUCDClviB.第6頁/共18頁證明：總體清除率或全身清除率ClClB B應(yīng)等于總消除速率dx/dt dx/dt 對(duì)全血或血漿藥物濃度C C的比值。./0/viviooBBAUCDcdtdtdtdxClCdtdxCl積分從第7頁/共18頁三、半衰期 血藥濃度時(shí)間曲線的一階矩，即平均駐留

7、時(shí)間是一種類似于半衰期（ ）的統(tǒng)計(jì)量，事實(shí)上，MRTMRT代表給藥劑量消除掉63.2%63.2%所需要的時(shí)間，故對(duì)于靜注后單室模型的藥物，其MRTMRT符合以下公式： （9.109.10）21tKviMRT1. .KMRTKMRTeCCoKMRTo1368. 0ln%8 .36:證明對(duì)于多室模型講 為一級(jí)速率常數(shù)，它等于清除率對(duì)表觀分布容和VdVd的比值，絕大多數(shù)場合用MRTMRTi.v.i.v.乘以0.6930.693來表示多室模型的生物半衰期是合適的。KKviMRT,1. .第8頁/共18頁四、平均吸收時(shí)間MATMAT（Mean Absorption TimeMean Absorption

8、 Time）定義：MAT=MRTMAT=MRTnini-MRT-MRTi.v.i.v.上式中MATMAT為平均吸收時(shí)間；MRTMRTnini為血管外給藥后的平均留時(shí)；MRTi.v.MRTi.v.為靜注藥物后的平均留時(shí)；當(dāng)吸收可用單純的一級(jí)過程來表征時(shí)，則： MAT=1/Ka MAT=1/Ka （9.119.11）式中KaKa為表觀一級(jí)吸收速率常數(shù)，此時(shí)吸收半衰期 KaKa=0.693MAT =0.693MAT （9.129.12）當(dāng)吸收為零級(jí)過程時(shí)：MAT=T/2 MAT=T/2 （9.139.13）T T為整個(gè)吸收過程所需的時(shí)間。21t第9頁/共18頁五、表觀分布容積 根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理， Vd

9、Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時(shí)的簡單相乘求得，即 （9.149.14）2.AUCAUMCvDiMRTClVBd六、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥時(shí)曲線下面積除以給藥間隔時(shí)間（）： （9.159.15）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥一時(shí)曲線下面積等于單劑量給藥藥時(shí)曲線下面積，即：/21dtCC/21AUCCdtCCdto因此第10頁/共18頁七、到達(dá)穩(wěn)態(tài)某一百分?jǐn)?shù)所需要的時(shí)間前面已經(jīng)證明達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間 t tssss=-3.32 lg(1-f=-3.32 lg(1-fssss) ) =-3.32 =-3.320.693MRT0.693MRTi.v.

10、i.v.lg(1-flg(1-fssss) ) =-2.3 MRT =-2.3 MRTi.v.i.v.lglg（1-f1-fssss） （9.169.16）CCfnss21t第11頁/共18頁第三節(jié) 實(shí)例計(jì)算 利用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，確定零階矩曲線下面積（AUCAUC）和一階矩曲線下面積最為關(guān)鍵。例：通過交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)給某一動(dòng)物使用某種藥物，經(jīng)不同途徑給藥后，所得數(shù)據(jù)如表9-19-1。 表9-1 9-1 血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)表第12頁/共18頁給藥途徑靜注直腸口服劑量mg/kgmg/kg3.85.06.5031.00000.529.002.5425.00126.003.8230.00222.

11、507.5435.60321.4010.7235.00518.7412.6628.80715.1811.8624.15911.2011.0318.05119.299.5014.99137.508.6012.37156.887.2110.84184.325.017.24213.133.885.25劑型注射劑栓劑水劑時(shí)間h濃 度（g/ml）252.022.413.61第13頁/共18頁 試分別求算靜注途徑和血管外途徑（直腸和口服），不同劑型（注射劑、栓劑和水制）給藥后的AUCAUC和F F值、MRTMRT、總體清除率以及栓劑在胃腸道內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTMRTg g和制劑的平均釋放時(shí)間MRTMRT釋

12、放以及平均吸收半衰期。計(jì)算結(jié)果：AUCAUC、F F和MRTMRT測(cè)定值如下：靜注劑283.92100%9.25栓劑207.3655.50%13.07制劑AUC（gml-1h）FMRT（h）水劑430.6688.68%10.45 現(xiàn)將栓劑在直腸內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTMRTrectrect具體計(jì)算過程描述如下: : 表9-2 9-2 計(jì)算tCdtT0第14頁/共18頁tCdtT0tCtct00.502.5401.2700.50.3213.823.820.51.27 27.5415.0819.45 310.7232.16123.62512.6663.30295.46711.8683.022146.3

13、291111.039.5099.27104.5022182.29203.77138.60111.802216.30157.21108.152219.95185.0190.183297.50213.8881.483257.49252.4160.254283.461937.2第15頁/共18頁列表計(jì)算 數(shù)值。 計(jì)算零階矩藥時(shí)曲線下面積（AUCAUC）已算得AUC=207.36AUC=207.36（ggmlml-1-1h h）。 計(jì)算一階矩藥時(shí)曲線下面積（AUMCAUMC）：tCdtT02*2 .1937kCktCtCdttCdttCdtAUMCttoo k=0.107h-1 t*=25h C*=2

14、.41g/ml78.2710107. 041. 2107. 02541. 22 .19372AUMC第16頁/共18頁栓劑在體內(nèi)平均駐留時(shí)間MRTMRTrectrect：栓劑在胃腸道內(nèi)平均駐留時(shí)間( (相當(dāng)于栓劑在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間減去靜注給藥后的平均駐留時(shí)間，即平均吸收時(shí)間MAT)MAT)：MAT=MRTMAT=MRTrectrect-MRT-MRTi.v.i.v.=13.07-9.25=3.82h=13.07-9.25=3.82h Ka Ka=0.693MAT =0.693MAT 2.65h 2.65h hAUCAUMCMRTrect07.1336.20778.271021t栓劑在直腸內(nèi)占體內(nèi)平均留時(shí)百分