抗菌藥物概論學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1抗菌藥物抗菌藥物(yow)概論概論第一頁(yè)，共44頁(yè)。內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn t yo)1.1.抗菌素藥物抗菌素藥物(yow)(yow)與細(xì)菌、機(jī)與細(xì)菌、機(jī)體的關(guān)系體的關(guān)系2.2.抗菌藥物抗菌藥物(yow)(yow)的常用術(shù)語(yǔ)的常用術(shù)語(yǔ) 3.3.抗菌藥物抗菌藥物(yow)(yow)的作用機(jī)制的作用機(jī)制4.4.細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性5.5.抗菌藥物抗菌藥物(yow)(yow)合理應(yīng)用原則合理應(yīng)用原則第1頁(yè)/共44頁(yè)第二頁(yè)，共44頁(yè)?；?jbn)要求掌握掌握: : 抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)：抗菌譜、化療指數(shù)。抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)：抗菌譜、化療指數(shù)?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制(jzh)

2、(jzh)。細(xì)菌耐藥性的概念、分類。細(xì)菌耐藥性的概念、分類?？咕幬锖侠響?yīng)用原則?？咕幬锖侠響?yīng)用原則。 熟悉：熟悉：細(xì)菌耐藥性的機(jī)制細(xì)菌耐藥性的機(jī)制(jzh)(jzh)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語(yǔ)：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應(yīng)?？股睾笮?yīng)。了解：了解：抗菌藥物，機(jī)體和細(xì)菌之間的關(guān)系?？咕幬铮瑱C(jī)體和細(xì)菌之間的關(guān)系?；熕幬?、抗微生物藥物的概念?；熕幬铩⒖刮⑸锼幬锏母拍?。第2頁(yè)/共44頁(yè)第三頁(yè)，共44頁(yè)。機(jī)體-抗菌藥-細(xì)菌(xjn)之間的關(guān)系 第3頁(yè)/共44頁(yè)第四頁(yè)，共44頁(yè)?？咕V（antibacterial spectr

3、um）抗菌藥物的抗菌范圍。 廣譜抗菌藥指對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥指僅對(duì)一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼（isoniazid）僅對(duì)結(jié)核桿菌有作用，而對(duì)其他(qt)細(xì)菌無(wú)效?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)?？咕幬锟咕幬?yow)的常用術(shù)語(yǔ)的常用術(shù)語(yǔ) 第4頁(yè)/共44頁(yè)第五頁(yè)，共44頁(yè)。抗菌藥物抗菌藥物(yow)的常的常用術(shù)語(yǔ)用術(shù)語(yǔ) 抗菌藥（抗菌藥（antibacterial drugsantibacte

4、rial drugs） 對(duì)細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人對(duì)細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等） 抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）由各種由各種( zhn)( zhn)微生物（包括細(xì)菌、真菌、放微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。質(zhì)?？股胤譃樘烊坏暮腿斯ぐ牒铣傻?，前者由微生抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲物產(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品。得的半合成產(chǎn)

5、品。第5頁(yè)/共44頁(yè)第六頁(yè)，共44頁(yè)。 抑菌藥（抑菌藥（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs） * * 是指僅具有是指僅具有(jyu)(jyu)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的抗菌無(wú)殺滅細(xì)菌作用的抗菌 藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。 殺菌藥（殺菌藥（bactericidal drugsbactericidal drugs） * * 是指具有是指具有(jyu)(jyu)殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢物，如青霉素類、頭孢 菌素類、氨基苷類等。菌素類、氨基苷類等。

6、抗菌藥物的常用抗菌藥物的常用(chn yn)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)第6頁(yè)/共44頁(yè)第七頁(yè)，共44頁(yè)。最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MICminimum inhibitory concentration, MIC） * * 測(cè)定抗菌藥物抗菌活性大小的一個(gè)指標(biāo)。測(cè)定抗菌藥物抗菌活性大小的一個(gè)指標(biāo)。 * * 指在體外培養(yǎng)細(xì)菌指在體外培養(yǎng)細(xì)菌181824h24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)長(zhǎng)(shngzhng)(shngzhng)的的 最低藥物濃度。最低藥物濃度。最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（minimum bactericida

7、l concentration, minimum bactericidal concentration, MBCMBC） * * 是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。 * * 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%99.9%的最低藥的最低藥物濃物濃 度稱為最低殺菌濃度。度稱為最低殺菌濃度。 * * 有些藥物的有些藥物的MICMIC和和MBCMBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物藥物 的的MBCMBC比比MICMIC大，如大，如-內(nèi)酰胺類抗生素。內(nèi)酰胺類抗生素?？咕幬锏某Ｓ每咕幬锏某Ｓ?c

8、hn yn)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)第7頁(yè)/共44頁(yè)第八頁(yè)，共44頁(yè)?；熤笖?shù)（化療指數(shù)（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI） * * 是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)， 常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量LD50LD50與治療感染與治療感染動(dòng)動(dòng) 物的半數(shù)有效量物的半數(shù)有效量ED50ED50之比來(lái)表示：之比來(lái)表示：LD50/ ED50LD50/ ED50， * * 或者或者(huzh)(huzh)用用5%5%的致死量的致死量LD5LD5與與95%95%的有效量的有效量ED95ED

9、95之比來(lái)表之比來(lái)表 示：示：LD5/ED95LD5/ED95。 * * 化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用用 價(jià)值越高。價(jià)值越高。 * * 對(duì)青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對(duì)機(jī)體無(wú)毒對(duì)青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對(duì)機(jī)體無(wú)毒 性，但可能發(fā)生過(guò)敏性休克這種嚴(yán)重不良反應(yīng)。性，但可能發(fā)生過(guò)敏性休克這種嚴(yán)重不良反應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ每咕幬锏某Ｓ?chn yn)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)第8頁(yè)/共44頁(yè)第九頁(yè)，共44頁(yè)?？股睾笮?yīng)（抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect post antibiotic effect ， PAEPAE） * * 細(xì)

10、菌與抗生素短暫細(xì)菌與抗生素短暫(dunzn)(dunzn)接觸，抗生素濃接觸，抗生素濃度下降，低于度下降，低于 MIC MIC或消失后或消失后 * * 細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng) 抗菌藥物的常用抗菌藥物的常用(chn yn)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)第9頁(yè)/共44頁(yè)第十頁(yè)，共44頁(yè)。首次接觸效應(yīng)（首次接觸效應(yīng)（first expose effectfirst expose effect） * * 抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效 應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地 增強(qiáng)增強(qiáng)(zngqing

11、)(zngqing)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相，需要間隔相 當(dāng)時(shí)間當(dāng)時(shí)間( (數(shù)小時(shí)數(shù)小時(shí)) )以后，才會(huì)再起作用。以后，才會(huì)再起作用。 * * 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)?？咕幬锟咕幬?yow)的的常用術(shù)語(yǔ)常用術(shù)語(yǔ)第10頁(yè)/共44頁(yè)第十一頁(yè)，共44頁(yè)。抗菌藥物抗菌藥物(yow)的的作用機(jī)制作用機(jī)制 第11頁(yè)/共44頁(yè)第十二頁(yè)，共44頁(yè)。1. 抑制(yzh)細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 2. 改變胞漿膜的通透性 3. 抑制(yzh)蛋白質(zhì)的合成 4. 影響核酸和葉酸代謝 抗菌藥物抗菌藥物(yow)的的作用機(jī)制作用機(jī)制第12頁(yè)

12、/共44頁(yè)第十三頁(yè)，共44頁(yè)。1. 抑制細(xì)菌(xjn)細(xì)胞壁的合成 抗菌藥物抗菌藥物(yow)的作的作用機(jī)制用機(jī)制 細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞漿膜之外，而人體細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，這也是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗菌藥物對(duì)人體細(xì)胞幾乎沒有毒性的原因。細(xì)菌細(xì)胞壁是維持細(xì)菌細(xì)胞外形完整的堅(jiān)韌結(jié)構(gòu)，它能適應(yīng)多樣的環(huán)境變化，并能與機(jī)體(jt)相互作用。細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖（peptidoglycan），又稱粘肽，它構(gòu)成網(wǎng)狀巨大分子包圍著整個(gè)細(xì)菌。 青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬(wàn)古霉素、桿菌肽等通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用。青霉素與頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，它們都屬于-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機(jī)制之一是與青霉素

13、結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡。 第13頁(yè)/共44頁(yè)第十四頁(yè)，共44頁(yè)。2. 2. 改變改變(gibin)(gibin)胞漿膜的通透性胞漿膜的通透性抗菌藥物抗菌藥物(yow)的作的作用機(jī)制用機(jī)制 多肽類抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多個(gè)陽(yáng)離子極性基團(tuán)和一個(gè)脂肪酸直鏈肽，其陽(yáng)離子能與胞漿膜中的磷脂(ln zh)結(jié)合，使膜功能受損；抗真菌藥物兩性霉素B（amphotericin）能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔

14、道，使膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)菌死亡。 第14頁(yè)/共44頁(yè)第十五頁(yè)，共44頁(yè)。3. 3. 抑制抑制(yzh)(yzh)蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成 抗菌藥物的作用抗菌藥物的作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制 細(xì)菌核糖體為70S，可解離為50S和30S兩個(gè)(lin )亞基，而人體細(xì)胞的核糖體為80S，可解離為60S和40S兩個(gè)(lin )亞基。人體細(xì)胞的核糖體與細(xì)菌核糖體的生理、生化功能不同，因此，抗菌藥物在臨床常用劑量能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細(xì)胞的功能。細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成包括起始、肽鏈延伸及合成終止三階段，在胞漿內(nèi)通過(guò)核糖體循環(huán)完成。 第15頁(yè)/共44頁(yè)第十

15、六頁(yè)，共44頁(yè)。3. 3. 抑制抑制(yzh)(yzh)蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成 抗菌藥物的作用抗菌藥物的作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成(hchng)的藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成(hchng)的不同階段： 起始階段：氨基苷類抗生素阻止30S亞基和70S亞基合成始動(dòng)復(fù)合物的形成； 肽鏈延伸階段：四環(huán)素類抗生素能與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙了肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽?；D(zhuǎn)移酶；大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶。 終止階段：氨基苷類抗生素阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來(lái)，致使核糖體循環(huán)受阻，合成不正常無(wú)功能的肽

16、鏈，因而具有殺菌作用。 第16頁(yè)/共44頁(yè)第十七頁(yè)，共44頁(yè)。4. 4. 影響影響(yngxing)(yngxing)核酸和葉酸代謝核酸和葉酸代謝抗菌藥物抗菌藥物(yow)的的作用機(jī)制作用機(jī)制 喹諾酮類（quinolones）抑制細(xì)菌(xjn)DNA回旋酶，從而抑制細(xì)菌(xjn)的DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用；利福平（rifampicin）特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細(xì)菌。細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸（folic acid），而必須自身合成葉酸供菌體使用。細(xì)菌以蝶啶、對(duì)氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫蝶酸合酶作用下生成二氫蝶酸，二氫蝶酸與谷氨酸生成二氫葉酸，在二氫

17、葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成?；前奉惻cPABA結(jié)構(gòu)相似，與PABA竟?fàn)幎涞岷厦福绊懠?xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細(xì)菌體內(nèi)核苷酸合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖不能進(jìn)行。 第17頁(yè)/共44頁(yè)第十八頁(yè)，共44頁(yè)。具有新作用(zuyng)機(jī)制的抗生素探索抗菌藥物的作用抗菌藥物的作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制微生物對(duì)作用機(jī)制相同的或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發(fā)具有全新作用機(jī)制或全新結(jié)構(gòu)的化合物是克服(kf)現(xiàn)有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論，采用新技術(shù)，建立新模型，進(jìn)行高通量篩選，可獲得具有新作用機(jī)制的天然物，

18、但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問(wèn)題，需適當(dāng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期優(yōu)化成新藥。近年頗受關(guān)注的報(bào)道有： 肽脫甲酰基酶抑制劑研究：肽脫甲?；?peptide deformylase)為細(xì)菌必要的金屬酶，催化新合成細(xì)菌蛋白的N- 甲酰甲硫氨酸脫去甲?；?，是原核細(xì)胞蛋白合成的關(guān)鍵一步，但對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞蛋白合成無(wú)影響，為一良好篩選靶位。 硫內(nèi)酯霉素(thiolactomycin)抑制細(xì)菌脂肪酸合成途徑中的FabB、FabF與Fab H 酶，在體內(nèi)外都有較強(qiáng)的抗結(jié)核桿菌作用分子量低，是一良好的藥物化學(xué)先導(dǎo)物。 第18頁(yè)/共44頁(yè)第十九頁(yè)，共44頁(yè)。細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐藥性耐藥性1. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的

19、原因2. 耐藥性的種類(zhngli)3. 耐藥的機(jī)制 4. 耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 5. 多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策第19頁(yè)/共44頁(yè)第二十頁(yè)，共44頁(yè)。細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐耐藥性藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因 * 天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝物，用以 抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì) * 人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用 于殺滅感染(gnrn)的微生物，微生物接觸到抗菌 藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的 滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。第20頁(yè)/共44頁(yè)第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。 2.耐藥性的種類 * 固有耐藥（intrinsic resistance）固有耐藥性又稱天然耐 藥性，是

20、由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)(b hu)改變 的，如鏈球菌對(duì)氨基苷類抗生素天然耐藥。 * 獲得性耐藥（acquired resistance）。獲得性耐藥是由于 細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代 謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶而對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。 細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐耐藥性藥性第21頁(yè)/共44頁(yè)第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。3耐藥的機(jī)制(jzh) 產(chǎn)生滅活酶 抗菌藥物作用靶位改變 改變細(xì)菌外膜通透性 影響主動(dòng)流出系統(tǒng) 細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐藥性耐藥性第22頁(yè)/共44頁(yè)第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶: :使抗菌藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥

21、物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生使抗菌藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去破壞而失去(shq)(shq)抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。色體基因表達(dá)。 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 * * 由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。 * * 對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。細(xì)菌細(xì)菌(xjn)耐耐藥性藥性第23頁(yè)/共44頁(yè)第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。酯類抗生素。酯類抗

22、生素。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。滅活林可霉素。第24頁(yè)/共44頁(yè)第二十五頁(yè)，共44頁(yè)?？咕幬镒饔冒形桓淖儯嚎咕幬镒饔冒形桓淖儯?由于由于(yuy)改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白白細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來(lái)敏感菌沒有的細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來(lái)敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加靶蛋白數(shù)量的增加耐藥的機(jī)制耐藥的機(jī)制(jzh)第25頁(yè)/共44頁(yè)第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。改變改變(gibin)細(xì)菌外膜通透性：細(xì)菌外膜通透性： 耐藥的機(jī)制耐藥的機(jī)制(jzh)第26頁(yè)/共44頁(yè)第二十七

23、頁(yè)，共44頁(yè)。改變細(xì)菌外膜通透性：改變細(xì)菌外膜通透性： * * 很多廣譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效或作用很弱，很多廣譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效或作用很弱，主主 要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)天天 然耐藥。然耐藥。 * * 細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變通道蛋白（細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變通道蛋白（porinporin） 的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)獲得性耐獲得性耐 藥。藥。 * * 在銅綠假單胞菌還存在特異的

24、在銅綠假單胞菌還存在特異的OprDOprD蛋白通道，該通道蛋白通道，該通道允允 許亞胺培南通過(guò)進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時(shí)，許亞胺培南通過(guò)進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時(shí)，同同 樣產(chǎn)生樣產(chǎn)生(chnshng)(chnshng)特異性耐藥。特異性耐藥。耐藥的機(jī)制耐藥的機(jī)制(jzh)第27頁(yè)/共44頁(yè)第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。突變（突變（mutationmutation）：）： * * 對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)生突變，生突變， 導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合合或結(jié)合 能力降低。能力降低。

25、* * 突變也可能突變也可能(knng)(knng)發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個(gè)白質(zhì)的基因、某個(gè) 調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶或滅活酶 的表達(dá)。的表達(dá)。 * * 喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNARNA聚合酶基聚合酶基 因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過(guò)突變引起的。因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過(guò)突變引起的。耐藥基因耐藥基因(jyn)的轉(zhuǎn)移方的轉(zhuǎn)移方式式第28頁(yè)/共44頁(yè)第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。轉(zhuǎn)導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)（transductiontransduction）：）： * *

26、由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻 有細(xì)菌有細(xì)菌DNADNA，如這些，如這些(zhxi)(zhxi)遺傳物質(zhì)含有藥物遺傳物質(zhì)含有藥物耐受耐受 基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥?；?，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。 * * 藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c(diǎn)傳遞給后代。藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c(diǎn)傳遞給后代。耐藥基因的轉(zhuǎn)移耐藥基因的轉(zhuǎn)移(zhuny)方式方式第29頁(yè)/共44頁(yè)第三十頁(yè)，共44頁(yè)。轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化（transformationtransformation）：）： * * 細(xì)菌將環(huán)境中的游離細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNADNA（來(lái)自其它細(xì)菌）摻進(jìn)（來(lái)自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏敏 感細(xì)菌的感

27、細(xì)菌的DNADNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改改 變。變。 * * 肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表 現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合 蛋白（蛋白（PBPSPBPS），該），該P(yáng)BPSPBPS與青霉素的親和力低。與青霉素的親和力低。 * * 對(duì)編碼這些不同的對(duì)編碼這些不同的PBPSPBPS的基因進(jìn)行核酸序列分析的基因進(jìn)行核酸序列分析 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)(fxin)(fxin)有一段外來(lái)的有一段外來(lái)的DNADNA。耐藥基因的轉(zhuǎn)移耐藥基因的轉(zhuǎn)移(zhuny)方式方式第30

28、頁(yè)/共44頁(yè)第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。接合（接合（conjugationconjugation）：）： * * 細(xì)胞間通過(guò)性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過(guò)程。細(xì)胞間通過(guò)性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過(guò)程。 * * 編碼多重耐藥基因的編碼多重耐藥基因的DNADNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散是耐藥擴(kuò)散 的極其重要的機(jī)制之一。的極其重要的機(jī)制之一。 * * 可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個(gè)不同的基因可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個(gè)不同的基因編碼部位編碼部位 一個(gè)編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（一個(gè)編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-R-determinant determinant plas

29、mid plasmid）；另一個(gè)質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子）；另一個(gè)質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistance resistance transfer factor transfer factor）, ,含有細(xì)菌接合所必須的含有細(xì)菌接合所必須的基因?；颉?* * 兩個(gè)質(zhì)?？蓡为?dú)存在兩個(gè)質(zhì)?？蓡为?dú)存在(cnzi)(cnzi)，也可結(jié)合成一個(gè)，也可結(jié)合成一個(gè)完整的完整的R R因子。因子。 耐藥基因的轉(zhuǎn)移耐藥基因的轉(zhuǎn)移(zhuny)方式方式第31頁(yè)/共44頁(yè)第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策 多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物(yow) (y

30、ow) 耐藥稱為多重耐藥耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance (multi-drug resistance MDR) MDR)，又名多藥耐藥。，又名多藥耐藥。多重耐藥的產(chǎn)生多重耐藥的產(chǎn)生(chnshng)與對(duì)策與對(duì)策第32頁(yè)/共44頁(yè)第三十三頁(yè)，共44頁(yè)?？咕幬锟咕幬?yow)合理應(yīng)合理應(yīng)用原則用原則1. 1. 盡早確定盡早確定(qudng)(qudng)病原菌病原菌 2. 2. 按適應(yīng)證選藥按適應(yīng)證選藥 3. 3. 抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用 4. 4. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 5. 5. 防止抗菌藥物的不合理使用防止抗菌藥物的不合理使用6

31、. 6. 患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用第33頁(yè)/共44頁(yè)第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。盡早確定病原菌盡早確定病原菌 * * 對(duì)其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針對(duì)其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針 對(duì)性的選用抗菌藥物。對(duì)性的選用抗菌藥物。 * * 如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基 礎(chǔ)上預(yù)測(cè)最可能的致病菌種。礎(chǔ)上預(yù)測(cè)最可能的致病菌種。* * 根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的 變遷，選擇適當(dāng)變遷，選擇適當(dāng)(shdng)(shdng)的藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的治療。的治療?？咕?/p>

32、藥物抗菌藥物(yow)合理合理應(yīng)用原則應(yīng)用原則第34頁(yè)/共44頁(yè)第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。按適應(yīng)證選藥按適應(yīng)證選藥 * * 各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗 菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故 各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。 * * 例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸 埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃 希菌的耐藥已達(dá)希菌的耐藥已達(dá)80%80%，所以，所以(suy)(suy

33、)嚴(yán)重的大腸嚴(yán)重的大腸埃希菌埃希菌 感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治 療。療。抗菌藥物抗菌藥物(yow)合理應(yīng)合理應(yīng)用原則用原則第35頁(yè)/共44頁(yè)第三十六頁(yè)，共44頁(yè)?？咕幬锏念A(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用 預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況： 芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心性心 臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎(yn yn)(yn yn)或風(fēng)濕熱或風(fēng)濕熱的兒童和成人，的兒童和成人， 以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，而

34、且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，藥， 直到病情穩(wěn)定；直到病情穩(wěn)定； 若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)做預(yù) 防用藥；防用藥；抗菌藥物合理抗菌藥物合理(hl)應(yīng)用應(yīng)用原則原則第36頁(yè)/共44頁(yè)第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。 進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與 磺胺多辛的復(fù)方制劑，時(shí)間不宜超過(guò)3個(gè)月； 青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟 病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進(jìn)行口腔、上呼吸 道、尿道及心臟手術(shù)前； 用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈 管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌(gnjn)引起的氣性壞疽，對(duì)青霉

35、素過(guò)敏者可用克林霉素或甲硝唑； 胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥13天。 抗菌藥物合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用(yngyng)原則原則第37頁(yè)/共44頁(yè)第三十八頁(yè)，共44頁(yè)?？咕幬锏穆?lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 （1 1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證： 不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范范 圍圍 可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。藥。 單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致(su zh)(su zh)的腹膜的腹膜 感染。感染。 結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療。結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療?？咕幬锟咕幬?yow)合理應(yīng)用合理應(yīng)用原則原則第38頁(yè)/共44頁(yè)第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 （1 1）聯(lián)合用藥）聯(lián)合用藥(yn yo)(yn yo)的適應(yīng)證：的適應(yīng)證： 兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，