肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點

1、會計學(xué)1肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點第1頁/共50頁1717% %3232% %4343% %5454% %3131% %3535% %5353% %5555% %3232% %對2520名不同病因肝病患者的膽汁淤積發(fā)病率的調(diào)查不明病因1165例自身免疫226例藥物相關(guān)19例酒精646例病毒感染416例原發(fā)性硬化性膽管炎48例原發(fā)性膽汁性肝硬化152例肝硬化1412例慢性活躍性肝炎299例慢性遷延性肝炎387例慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積（IHC)發(fā)生率M. Bartolini, I P. Almasio,et,al.Multicentre Survey of t

2、he Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease.Drug Investigation 4 (Suppl. 4): 83-89, 1992第2頁/共50頁膽汁淤積發(fā)生機制第3頁/共50頁BA健康志愿者(nmol/L)膽汁淤積患者(nmol/L)CDCA257568460TCDCA12022165784370GCDCA776112285355734CCA180475448713419GCA233

3、565622215714UDCA138252011TUDCA517522 未妊娠婦女妊娠婦女正常膽汁淤積(n=20)(n=38)(n=39)總膽汁酸(mol/L) 5.70.46.60.362.18.2膽酸的比率 甘氨酸/牛磺酸1.60.21.40.10.80.1 初級膽酸/次級膽酸1.80.12.00.17.10.7 三羥基膽酸/二羥基膽酸0.50.10.60.12.40.2 膽酸/鵝去氧膽酸 0.90.11.10.14.00.3膽汁酸潴留是膽汁淤積的共同病理機制未妊娠婦女、妊娠婦女、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者的血清膽汁酸比例構(gòu)成健康志愿者和肝外膽汁淤積患者的血清主要膽汁酸比例構(gòu)成第4頁/共50

4、頁常見慢性肝內(nèi)膽汁淤積的分類慢性肝內(nèi)膽汁淤積原發(fā)性膽汁淤積繼發(fā)性膽汁淤積 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC) IgG4相關(guān)膽管炎(IAC) ABCB4基因突變 進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積 (PFIC) 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積 (ICP) 酒精性肝病 (ALD) 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 慢性病毒性肝炎 藥物性肝損傷（DILI)繼發(fā)性硬化性膽管炎（SSC)Christoph Jngst, Thomas Berg, Jun Cheng, Richard M. Green, Jidong Jia,et,al,Intrahepatic cholestasis in comm

5、on chronic liver diseases, Eur J Clin Invest. 2013 Oct;43(10):1069-83.第5頁/共50頁ALP異常證實ALP異常為肝源性GGT和/或直接膽紅素升高病史、查體、超聲超聲正常，無明確臨床線索超聲異常膽管擴張或局部病變，和/或明確的臨床線索強烈提示診斷進一步行特異性檢查明確診斷AMA-ANAAMA和PBC特異性ANA(-)AMA或PBC特異性ANA(+)(PBC)用藥史(-)用藥史(+)肝活檢停藥觀察正常膽管或其他損傷MRCP超聲內(nèi)鏡正常狹窄(硬化性膽管炎)不懷疑硬化性膽管炎 懷疑硬化性膽管炎觀察ERCPERCP成人膽汁淤積性疾病常

6、規(guī)診斷路徑第一步第二步第三步第四步第五步段維佳 摘譯 ，賈繼東審校，2009年歐洲肝病學(xué)會膽汁淤積性肝病的診治指南簡介臨床肝膽病雜志 2009年第25卷第6期第6頁/共50頁自身抗體 AIH PBCPSCAMA陰性PBC一般自身抗體ANA 抗SMA 00000120%30% 20%30% +抗 LKM13%-4% pANCA60%90% 95% RF 50% 50%肝臟相關(guān)自身抗體 抗-ASGPR 80% 90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%25%自身抗體比較ANA：抗核抗體(anti-nuclear antibody)SMA：抗平滑肌抗體(smooth muscle antibody

7、)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體(type 1 liver-kidney microsomal antibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepatic asialoglycoprotein receptor)SLA/LP：可溶性肝抗原(soluble liver antigen)LC1： 肝細胞質(zhì)抗原 (liver cytosolic antigen)第7頁/共50頁自身免疫性抗體檢測的應(yīng)用獲取AMA和ANA樣本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AM

8、A-/ANA+膽管造影膽管造影初步診斷 PBC考慮肝活檢肝活檢考慮PBC/重疊綜合征正常異常異常正常藥物引起病毒性肝炎全身性疾病感染結(jié)節(jié)病淀粉樣變淋巴瘤PSC繼發(fā)性硬化性膽管炎艾滋病 膽管疾病自身免疫性膽管疾病肝活檢T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyright 2004 Aran Ediciones,S.L.第8頁/共50頁肝內(nèi)膽汁淤積

9、性肝病的治療第9頁/共50頁肝內(nèi)膽汁淤積的常見治療方法 膽汁酸藥物（TUDCA、UDCA) S-腺苷蛋氨酸( SAMe) 磷脂酰膽堿 免疫抑制劑 肝酶誘導(dǎo)劑 (PFIC) 考來烯胺 （減輕瘙癢癥狀） 受體拮抗劑阿片受體拮抗劑(如納洛酮、納曲酮、納美芬等) 中藥茵梔黃、苦黃、巖黃連等具有消炎利膽、清熱利濕） 病因治療（針對性） 癥狀治療（分階段、個體化） 藥物治療 其他方式 ERCP 肝移植 血液凈化第10頁/共50頁消除膽汁酸潴留是對癥治療重要目標免疫或化學(xué)機制導(dǎo)致的膽管損傷免疫或化學(xué)機制導(dǎo)致的膽管損傷疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸加重膽管損傷疏水性膽汁酸加重膽管損傷細胞損傷、凋

10、亡、壞死細胞損傷、凋亡、壞死纖維化、肝硬化纖維化、肝硬化肝移植肝移植 膽汁酸膽汁酸藥物等藥物等第11頁/共50頁PBC的治療第12頁/共50頁PBC的確診 PBC診斷需至少符合以下3條標準中2條以上： 存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，主要為AKP水平升高； 特異性自身抗體： AMA滴度1:100(國內(nèi)標準)，陽性率超過90%； AMA對于診斷PBC的特異性超過95%； M2型AMA（抗PDC-E2）； 特異性ANA抗體：抗Sp100或gp210抗體。 組織學(xué)改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞第13頁/共50頁PBC的治療UDCA、TUDCA是最有效的藥物早期生化應(yīng)答對預(yù)測遠期療效

11、有重要意義 應(yīng)答標準： 巴黎標準： 治療1年后 Tbil1mg/dl(17mol/L) ALP 3ULN AST 2ULN 巴塞羅那標準： 治療1年后 ALP下降40%或降至正常對UDCA應(yīng)答不佳需新藥物新方法PBC-AIH可加用糖皮質(zhì)激素第14頁/共50頁UDCA和TUDCA長期以來UDCA作為PBC的一線治療藥，取得較好臨床評價新藥TUDCA是UDCA與?；撬狨０坊慕Y(jié)合產(chǎn)物保護：低轉(zhuǎn)化率，較少被腸菌轉(zhuǎn)化吸收：主動轉(zhuǎn)運吸收活性：生理活性，直接起效極性：更強，水溶性，親水性更好側(cè)鏈牛磺酸基團的作用側(cè)鏈?；撬峄鶊F的作用TUDCA結(jié)構(gòu)式?；撬峄鶊F結(jié)合型膽汁酸具有一定優(yōu)勢，更好的新一代膽汁酸藥物第

12、15頁/共50頁1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 1661742.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited3.Ulrich

13、 Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca+ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school of medicine.上調(diào)上調(diào)表達表達增強增強活性活性促進促進內(nèi)插內(nèi)插TUDCA可促進毒性膽汁酸以及結(jié)合型膽紅素的轉(zhuǎn)運與排泌Bsep:膽鹽輸出泵，轉(zhuǎn)運膽汁酸 Mrp2：多耐藥

14、相關(guān)蛋白2，轉(zhuǎn)運膽汁酸和結(jié)合型膽紅素膽汁酸藥物調(diào)控膽汁排泌的分子機制第16頁/共50頁膽汁酸藥物可抑制疏水性膽汁酸毒性1.Schoelmerich J, et al. Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid membrane vesicles. Hepatology 4,6661,19842.Cohen DE,Structure alterations in lec

15、ithin-cholesterol vesicles following interactions with monomeric and micellar bile salts: J.Lipid Research 31:55-70,19903.Heuman DM, et al. Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts. Gastroenterology 1994;106:1333-13414. Leuschner U,TUDCA and

16、UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sites,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-3775. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis， Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;3(6):318-28. 6.Marieke H. Schoemake

17、r,Laura Conde de la Rosa,et al, Tauroursodeoxycholic Acid Protects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced Apoptosis via Activation of ，Survival Pathways,H EPATOLOGY, June 2004大鼠肝細胞培養(yǎng)研究，以GCDCA為凋亡誘導(dǎo)劑，細胞培養(yǎng)體系分別加入不同類型膽汁酸進行測試細胞凋亡標志物活性6。1.TUDCA具有穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)的作用1，2，3，42.TUDCA通過不同的分子信號通道抑制疏水性膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡5第17頁/共50頁TUD

18、CA治療PBC的臨床研究現(xiàn)有研究顯示：TUDCA改善PBC患者的生化指標,至少和UDCA一樣有效，并有較好的藥代數(shù)據(jù)。研究者設(shè)計受試者人數(shù)給藥方案評價標準結(jié)果不良反應(yīng)Crosigniani等人隨機劑量效應(yīng)研究24名患者500mg1000mg1500mg三個劑量組治療6個月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以1000 mg/天和1500 mg/天的劑量治療后，高密度脂蛋白膽固醇顯著下降；以1000-1500 mg/天的劑量治療后，AST、ALT、GGT和ALP的水平顯著降低無嚴重不良反應(yīng)Setchell等人隨機劑量效應(yīng)研究

19、藥物代謝動力學(xué)研究24名患者500 mg1000mg1500mg三個劑量組治療6個月膽汁和血清中膽汁酸測定膽汁中TUDCA含量從2.5%分別增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/牛磺酸比率從1：9降至1：1（1500 mg TUDCA），石膽酸沒有增加未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)Invemizzi等人有關(guān)膽汁酸組成的與UDCA交叉對照研究12名患者日劑量為750 mg的TUDCA治療2個月+2個月洗脫+日劑量為750 mg的 UDCA治療2個月肝功能測定以及膽汁和糞便中膽汁酸的測定對比于UDCA，TUDCA引起膽汁酸組成發(fā)生更有利的變化，替換疏水性膽汁酸，增加親水性

20、。TUDCA比UDCA更適于原發(fā)性膽汁性肝硬化的長期治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)Larghi等人UDCA對照、交叉研究20名患者TUDCA -UDCA 12名UDCA -TUDCA 8名日劑量為500 mg的TUDCA治療6個月+3個月洗脫+UDCA治療6個月血清肝酶定量測定結(jié)果證明，TUDCA在短期治療中與UDCA一樣安全有效未發(fā)現(xiàn)副作用第18頁/共50頁TUDCA/UDCATUDCA/UDCA治治療療PBCPBC有效性和安全性的雙有效性和安全性的雙盲盲雙雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗床試驗 從2009年9月至2012年7月，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家藥

21、品臨床研究基地負責(zé)，北京、上海、廣州、杭州、武漢、昆明、成都和西安共計24家試驗中心參加，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法進行III期臨床試驗，評價其臨床療效和安全性。 第19頁/共50頁研究目的：研究目的：以UDCA為對照，評價TUDCA治療PBC的有效性及安全性試試 驗驗 組：組：?；切苋パ跄懰崮z囊，飯后口服，每日3次，每次1粒 熊去氧膽酸膠囊模擬藥，飯后口服，每日3次，每次1粒 n=129對對 照照 組：組：熊去氧膽酸膠囊，飯后口服，每日3次，每次1粒 牛磺熊去氧膽酸膠囊模擬藥物，飯后口服，每日3次， 每次1粒，n=68 試驗藥物與對照藥物均為250mg/粒（有效成分）周

22、周 期：期：24 周TUDCA/UDCATUDCA/UDCA治治療療PBCPBC有效性和安全性的雙有效性和安全性的雙盲盲雙雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗床試驗第20頁/共50頁經(jīng)過24周TUDCA或UDCA治療后，其有效率（ALP水平較基線下降40%以上）分別為55.81%和52.94%。55.81%52.94%試驗組（TUDCA）對照組（UDCA）n=129n=68結(jié)果和結(jié)論第21頁/共50頁ALP總膽紅素GGTALTALP試驗組基線454.1225.41544.61105.25105.9324周287.6022.34305.7873.7170.37對照

23、組基線466.9627.99545.88100.6095.9624周265.9221.43231.4061.5062.12結(jié)果和結(jié)論結(jié)果和結(jié)論第22頁/共50頁結(jié)果和結(jié)論第23頁/共50頁PSC的治療第24頁/共50頁PSC治療的要點治療的主要目標：為PSC的相關(guān)并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC惟一有效的治療手段。藥物治療：1.UDCA（可改善生化指標，對PSC死亡率及肝移植率無改善， 2010AASLD 未推薦） 原因：可能與其低吸收率，石膽酸產(chǎn)生 TUDCA（主動吸收，代謝產(chǎn)物石膽酸較少）新的希望？2.免疫抑制劑（AASLD和EASL均不推

24、薦，合并重疊綜合征除外）3.內(nèi)鏡治療4.手術(shù)治療5.肝移植第25頁/共50頁PBC和PSC臨床特征區(qū)別PBC和PSC的特征參數(shù)PBCPSC年齡年齡中位數(shù)50 歲(30-70)年齡中位數(shù) 30 歲性別90% 女性70% 男性臨床進程不斷進展不可預(yù)測但不斷進展相關(guān)疾病干燥綜合癥 (70%)炎性腸病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎 (25%)甲狀腺疾病 (20%)特發(fā)性纖維化疾病 (特發(fā)性腹膜后纖維化)血清學(xué)95% AMA 陽性0% to 5% AMA 陽性 (低滴度)20% ANA 陽性6% ANA 陽性60% ANCA 陽性82% ANCA 陽性放射影像學(xué)正常肝內(nèi)、外膽管多發(fā)性狹窄和不規(guī)則擴張。彌

25、漫性狹窄和狹窄段之間的擴張膽管形成典型的“串珠樣”改變膽管損傷小膽管增生,小葉間膽管消失匯管區(qū)小膽管消失伴輕度纖維化,第26頁/共50頁AIH的治療第27頁/共50頁AIH的治療 未達到指征：綜合評估、 個體化治療 抗炎保肝 甘草酸類藥物、水飛薊素 可降低ALT、AST及膽紅素水平，確切療效待證實 中藥1 白勺總苷 其它藥物 UDCA 、TUDCA1.張廣，周金漢，自身免疫性肝炎中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，世界中醫(yī)藥，2010,5（1）75-6 標準治療：免疫抑制劑：潑尼松（或潑尼松龍）和硫唑嘌呤指標 絕對指征相對指征無1ALT 或AST 10ULN 10ULN 正?；蜉p度升高2ALT或AST 5ULN5

26、ULN3丙種球蛋白2ULN2ULN 輕度升高4組織學(xué)改變 橋接壞死多小葉性壞死門脈周圍性肝炎 無活動性肝炎5癥狀明顯中度無6病情進展持續(xù)進展第28頁/共50頁AIH的治療治療方案（劑量mg.d-1)療程療程聯(lián)合治療聯(lián)合治療單獨治療單獨治療強的松（龍）硫唑嘌呤強的松（龍）第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030維持2年105020第29頁/共50頁PBC和AIH臨床特征區(qū)別自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化AIHPBC年齡中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗體檢測抗核抗體 ANA抗線粒體抗體AMA抗平滑肌抗體 ASMA生化檢查檢查血清IgG血

27、清IgM膽酶升高并發(fā)癥各種自身免疫性疾病干燥綜合征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性甲狀腺炎硬皮病治療類固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用藥禁忌 類固醇激素第30頁/共50頁PBC-AIH重疊綜合征的參考診斷標準第31頁/共50頁藥物性膽汁淤積的治療第32頁/共50頁藥物性膽汁淤積的治療 藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP 2 ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值） 2，預(yù)后相對良好。 病史詢問較困難，應(yīng)反復(fù)追問近6周內(nèi)的用藥史。 治療關(guān)鍵是停用和避免再次應(yīng)用該種或同類的致肝損傷藥物，多數(shù)患者停藥后可逐漸恢復(fù)。 治療用藥可以選擇SAMe、UD

28、CA、TUDCA1抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽等）。對于免疫介導(dǎo)的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用激素治療。第33頁/共50頁藥物性膽汁淤積的治療張貝，?；切苋パ跄懰嶂委熌懼俜e型藥物性肝病的臨床療效，醫(yī)學(xué)信息2013臨 床 醫(yī) 學(xué) 年12月第26卷第12期(上) Medical Information. Dec. 2013. Vol. 26. No. 121.2方法兩組患者一旦確診為膽汁淤積型藥物性肝病，立即停用可疑的致病藥物。對照組：給予護肝、降酶等對癥治療，對照組給予維生素、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽（GSH），靜脈滴注治療，劑量：1.8g/d，療程4w。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上加用T

29、UDCA，治療， 劑量：250mg/次，3次/d，療程8w。研究標準：顯效：患者自覺癥狀消失，血清膽紅素恢復(fù)至正常水平；有效：患者自覺癥狀明顯減輕，血清膽紅素水平下降50%以上；無效：患者自覺癥狀無好轉(zhuǎn)或加重，血清膽紅素下降不足50%，或無下降，或升高。第34頁/共50頁酒精性肝病導(dǎo)致的膽汁淤積第35頁/共50頁酒精性肝病導(dǎo)致的膽汁淤積酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積往往提示預(yù)后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時應(yīng)重視營養(yǎng)支持治療SAMe可改善酒精性淤膽性肝病的生化指標，長期治療可延長生存 期或延遲肝移植。與UDCA和TUDCA聯(lián)合治療能進一步改善生化 指標。合并膽汁淤積的重癥病例，如果Ma

30、ddrey評分大于32，且排除胃腸 道出血、細菌感染等激素禁忌證，推薦使用激素1至2周治療。第36頁/共50頁ICP的治療第37頁/共50頁ICP診斷ICP的診斷依據(jù) 妊娠期的瘙癢； 血清ALT升高，血清BA明顯升高； 排除其他導(dǎo)致肝功能異?；蝠W的疾病。分娩后肝功能恢復(fù)正常有 助于ICP的診斷；常見需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠 后期也可出現(xiàn)瘙癢。第38頁/共50頁ICP管理推薦意見 ICP增加患者自發(fā)性與醫(yī)源性流產(chǎn)的發(fā)生率，應(yīng)加強胎兒的監(jiān)護與防護； UDCA、TUDCA用于妊娠中晚期有癥狀的患者，可減輕瘙癢癥狀與肝功能指標, 但無足夠證據(jù)表明可以減少胎兒的并發(fā)

31、癥； SAMe已被SFDA批準用于ICP治療，可單獨或與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，如聯(lián)合應(yīng)用療效可疊加。第39頁/共50頁ERCP和內(nèi)鏡治療第40頁/共50頁肝移植 肝移植可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期 移植指征：與其它原因所致肝衰竭相同，包括生活質(zhì)量。 不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和 自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病或肝細胞癌而預(yù)期壽命短于1年的患者等。 肝移植術(shù)后肝內(nèi)膽汁淤積的預(yù)防與治療 （TUDCA）第41頁/共50頁小結(jié)膽汁淤積性肝病廣泛發(fā)生膽汁酸蓄積是膽汁淤積性肝病的重要特征膽汁淤積性肝病的確診要依靠多種方法對因治療和對癥治療都很重要對膽汁淤積

32、相關(guān)并發(fā)癥的治療可改善患者生存狀況第42頁/共50頁謝謝第43頁/共50頁自身抗體 AIH PBCPSCAMA陰性PBC一般自身抗體ANA 抗SMA 00000120%30% 20%30% +抗 LKM13%-4% pANCA60%90% 95% RF 50% 50%肝臟相關(guān)自身抗體 抗-ASGPR 80% 90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%25%自身抗體比較ANA：抗核抗體(anti-nuclear antibody)SMA：抗平滑肌抗體(smooth muscle antibody)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體(type 1 liver-kidney microsomal an

33、tibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepatic asialoglycoprotein receptor)SLA/LP：可溶性肝抗原(soluble liver antigen)LC1： 肝細胞質(zhì)抗原 (liver cytosolic antigen)第44頁/共50頁TUDCA治療PBC的臨床研究現(xiàn)有研究顯示：TUDCA改善PBC患者的生化指標,至少和UDCA一樣有效，并有較好的藥代數(shù)據(jù)。研究者設(shè)計受試者人數(shù)給藥方案評價標準結(jié)果不良反應(yīng)Crosigniani等人隨機

34、劑量效應(yīng)研究24名患者500mg1000mg1500mg三個劑量組治療6個月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以1000 mg/天和1500 mg/天的劑量治療后，高密度脂蛋白膽固醇顯著下降；以1000-1500 mg/天的劑量治療后，AST、ALT、GGT和ALP的水平顯著降低無嚴重不良反應(yīng)Setchell等人隨機劑量效應(yīng)研究藥物代謝動力學(xué)研究24名患者500 mg1000mg1500mg三個劑量組治療6個月膽汁和血清中膽汁酸測定膽汁中TUDCA含量從2.5%分別增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/?；撬岜嚷蕪?：9降至1：1（1500 mg TUDCA），石膽酸沒有增加未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)Invemizzi等人有關(guān)膽汁酸組成的與UDCA交叉對照研究12名患者日劑量為750 mg的TUDCA治療2個月+2個月洗脫+日劑量為750 mg的 UDCA治療2個月肝功能測定以及膽汁和糞便中膽汁酸的測定對比于UDCA，TUDCA引起膽汁酸組成發(fā)生更有利的變化，替換疏水性膽汁酸，增加親水性。TUDCA比UDCA更適于原發(fā)性膽汁性肝