GMP清潔驗(yàn)證中的最大殘留限值(MCL)計(jì)算

1、清潔驗(yàn)證中的最大殘留限值（MCL）計(jì)算合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers推導(dǎo)合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers推導(dǎo)是一個(gè)多步計(jì)算，并將碳和API貢獻(xiàn)系數(shù)應(yīng)用到最終的合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果上。每一步驟的說(shuō)明如下：1每日容許攝入量每日容許攝入量（ADI）被認(rèn)為是安全水平，通常與毒性水平一起用于合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，以減少各批次之間的殘留風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，通過(guò)應(yīng)用安全系數(shù)，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observedEffectLevel）值計(jì)算至ADI值。2后續(xù)產(chǎn)品中的最大殘留限值（MCL,MaximumCarryoverLimit）可計(jì)算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的絕對(duì)量。此計(jì)算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案、產(chǎn)品標(biāo)

2、簽和公司規(guī)定的驗(yàn)證文件（如主計(jì)劃、協(xié)議、認(rèn)證或步驟）中非常容易找到。以下修正的公式（原來(lái)由Foreman和Mullen開(kāi)發(fā)）給出允許的最大殘留濃度。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）ADI=每日允許攝入量（mg）Bbatch=后續(xù)產(chǎn)品B的批量（mg）Bmaxdose=產(chǎn)品B的最大劑量（mg）3單位表面積的絕對(duì)限值計(jì)算MCL之后，下一步是確定共用生產(chǎn)設(shè)備的表面積上可能污染含量的殘留限值。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）SSA=用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）有時(shí)無(wú)法確定MCL計(jì)算中的某些系數(shù)。例如，在開(kāi)發(fā)階段，確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計(jì)算以確定正

3、常運(yùn)行時(shí)設(shè)備的處理容量。其中：MCL=最大殘留限值（mg/L）ADI=每日允許攝入量（mg）矩形設(shè)備的容積二長(zhǎng)x寬x深（cm3）圓柱形設(shè)備的容積二圓形面積x深（cm3）圓錐形設(shè)備（如V型混合器）的容積二圓形面積x深/3（cm3）SSA=用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）務(wù)必認(rèn)識(shí)到此系數(shù)的推導(dǎo)，是假設(shè)所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設(shè)備的共用表面積。推導(dǎo)的下一步提供一種解決方案，通過(guò)驗(yàn)證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。4每個(gè)樣品分析響應(yīng)的絕對(duì)限值當(dāng)為通過(guò)直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應(yīng)計(jì)算清潔驗(yàn)證樣品中的絕對(duì)限值時(shí)，有兩種選擇。其中：SSA的限值二根據(jù)設(shè)備的共用

4、表面積計(jì)算的MAC限值（mg/Lcm2）SA=如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm2）V=用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）此推導(dǎo)顯示TOC分析響應(yīng)的擦拭樣品或漂洗樣品的絕對(duì)限值。用于提取棉簽化合物的體積不應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以補(bǔ)償更大的分析響應(yīng)，或其他品牌的TOC儀在低水平（低于1ppm）時(shí)靈敏度較差的問(wèn)題。5API和碳貢獻(xiàn)回收系數(shù)（專(zhuān)用于TOC分析）API和碳貢獻(xiàn)回收系數(shù)可使用化合物的分子量進(jìn)行計(jì)算。碳百分比（C）從化合物的經(jīng)驗(yàn)公式推導(dǎo)。其中：產(chǎn)品API%=產(chǎn)品中API的濃度mgC=分子式中的碳的量乘以12MW=化合物的分子量每個(gè)樣品的限值二樣品中的濃度（mg/L，p

5、pm）考慮到TOC是專(zhuān)用于測(cè)定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對(duì)于確定使用TOC清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。使用TOC合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品分組在評(píng)測(cè)多個(gè)產(chǎn)品以及被認(rèn)為是“最?lèi)毫咏M份”的潛在化合物的合格標(biāo)準(zhǔn)之后，產(chǎn)品分組表和TOC起使用，以確定適當(dāng)?shù)暮线m水平。在合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算時(shí)，更改產(chǎn)品、批次、API和碳貢獻(xiàn)，很容易實(shí)現(xiàn)。在計(jì)算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后，應(yīng)通過(guò)科學(xué)判斷選擇合格標(biāo)準(zhǔn)。表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D，導(dǎo)致最?lèi)毫拥那闆r的。因此，提倡基于最?lèi)毫拥那闆r，選擇的合格限值。進(jìn)步說(shuō)明科學(xué)地說(shuō)，MCL定義為在最后批次產(chǎn)品”B”中產(chǎn)品”A”的總濃度。這只是假定產(chǎn)品”A”的所有殘留將在產(chǎn)品”B”的指定批次均勻混合。最重要的是，產(chǎn)品知識(shí)、工藝、清洗劑、清洗過(guò)程和分析方法，為建立最好地顯示清洗過(guò)程能力的標(biāo)準(zhǔn)，提供有力的支持，并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會(huì)受到