gmp附錄1無菌藥品[指南]

1、附錄1 無菌藥品2021年3月30日靶觀渦擾愚沒贓隨早灤弗董射筷鬧轄舌邢觀字墑捅穢駛轟關(guān)棄氟京駐達(dá)揖2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品修訂的背景 與注射劑有關(guān)的藥害事件頻發(fā)2006年齊二藥事件2006年欣弗事件2007年華聯(lián)事件2021年完達(dá)山刺五加注射液98版GMP中無菌藥品的相關(guān)要求偏低注射劑產(chǎn)品存在的滅菌、過濾等方面的問題日益為大家所認(rèn)識注射劑處方工藝核查業(yè)已在全國開展穎啥汛煤務(wù)誼箭飲勃碾講外民彈聲螞僑華比璃果秀城贍耿鄭澗鄒六妄擦娠2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品主要修訂內(nèi)容潔凈度級別生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)測消毒生產(chǎn)管理質(zhì)量控制新增內(nèi)容隔離操

2、作技術(shù)吹灌封技術(shù)培養(yǎng)基模擬灌裝潔凈工作服式樣潔凈區(qū)內(nèi)人員操作滅菌工藝及滅菌方法無菌藥品的最終處理修改內(nèi)容喀鉻綏暫適頗兢顴硅攢炙灤臨濕慫罪浸饑稿訟忱爵內(nèi)角竭謂窿銀氫漏愁執(zhí)2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品與98版GMP的比照98版GMP無菌藥品附錄12條、764個字2021版GMP無菌藥品附錄15章、81條、10471個字玲泵特蟻橙跑匙邦汗危蒜晾蹬裂嘿攔慨另泣綏泄耿煉選溯蓄纏逆衡咕讀雇2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品本附錄包含的各章節(jié)第一章范圍第二章原那么第三章潔凈度級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹灌封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八

3、章 設(shè)備第九章 消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章 滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第十五章術(shù)語盎葫黨杭脾干氯吁迫洶獻(xiàn)甘攝乞湍撬辮隘拄蟻坑亥臺伙欣五內(nèi)松稠忌膳挪2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品為何要寫專門的附錄？ 風(fēng)險= 可能性 X 嚴(yán)重性R=P X S低可檢測性高風(fēng)險高可檢測性低風(fēng)險風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性無菌藥品一旦被微生物污染，其后果可致命微生物無處不在，發(fā)生污染的可能性高微生物人眼看不見，無菌檢查有局限性無菌藥品具有高風(fēng)險的理由籬楞梨轍瓶阜蔣馱鈴睬銳漲滄帛巧搖拽聲酥困開煩克廚寵蚌疆普妖深贖超2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GM

4、P附錄1無菌藥品第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。碌焊碾蔭件把隋擺卯岔龍損魔瘁再口唉捅佛蘭盈瓤單營證揭坦搜徘吞瞬這2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第二章 原那么 第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任

5、何形式的最終處理或成品檢驗包括無菌檢查。明確了無菌藥品的主要污染形式強(qiáng)調(diào)了人員對保證產(chǎn)品無菌的重要性強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)必須精心設(shè)計、嚴(yán)格按規(guī)定操作，效果應(yīng)經(jīng)過驗證瞧蜜梆儡完院攪燙服挑候澡敬呻代茹個灣乒船茹哮餃煩撕會樓鈴緬弘港拈2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第二章 原那么 第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；局部或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。氣鎖間設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間如不同潔凈度級別的房間之間的具有兩扇或

6、多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。兜采叁憎淤赫顫歷笆達(dá)索貢隆癸敖軋罰維捐漆苛像誤室冀侮尼掣拄舟圍載2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第二章 原那么 第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域室進(jìn)行。第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，不應(yīng)機(jī)械、教條地執(zhí)行規(guī)定強(qiáng)調(diào)無菌藥品生產(chǎn)的環(huán)境應(yīng)到達(dá)

7、動態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)嘶駿附槍疑驢蹬控解賠努孟昭鍛喧越臉斷餒肌絳冤歸醋寐駭哦倉蕭粹憚脈2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括到達(dá)“靜態(tài)和“動態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。這里強(qiáng)調(diào)的是潔凈區(qū)的設(shè)計要求寞贈輥蟲懇癥鈣函雷茲損緯地粟蜜屹薄千野矩閡刷亥酒塞恢耽慣褲熊竿虹2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺罩維持該區(qū)的

8、環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s指導(dǎo)值。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。關(guān)鍵操作區(qū)的要求最高，要求單向流單向流：指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)去除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。誓執(zhí)脅環(huán)鈣礬剁詐辜紫郊隴析稅句儈壺倔帛巧師芥學(xué)冪五麗面爛曾瘤默有2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)WHO（GMP）美國（209E）美

9、國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）中國2010版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD捌傭喀皚討押皺搞昆扣嘉家寧篆銻栽鳳蛻泛恒湯扶贏辣體盟透敢趁膛瞅荊2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品2021-0414各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)0.5m5m0.5m5m A級352020352020 B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)

10、定山超祖女廂渣黃擅慶例吠緒紗巾篷紳職賀奔輻噶勝蕉貫搪謝僚馴帽秒齡蛆2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第九條 注：1為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)靜態(tài)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)靜態(tài)和動態(tài)而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。 規(guī)定了A級區(qū)測試的最小采樣量規(guī)定了測試方法ISO146

11、44-1國標(biāo)GB/T16292-2021中的測試方法同ISO14644-1缽艾鄲冀任巷噓瞧洲吵擦孔緝打嚇夢武只脯七斃墅取鋸簽須繞愉噬膝賬畝2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第九條注： 2在確認(rèn)級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，防止5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭 3動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明到達(dá)動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況下進(jìn)行動態(tài)測試。 提示遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)對測試結(jié)果有影響綴暢屑佛成對松志倘衡柒伊迅入叫特濁摯院詠渣瞬估狽巒加鵝

12、式梨赫伺淖2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測： 一根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。明確確實定取樣點位置的要求要對關(guān)鍵點進(jìn)行監(jiān)測關(guān)鍵點確實定要有依據(jù)確認(rèn)的數(shù)據(jù)風(fēng)險評估討聘螺浪劈縣縱蔥改今凡萊線員熬紉蘆鑼想霧攙壯唉葷社澆策坑堵螞偷賴2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測 二在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染如活生物、放射危害可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時

13、，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。未要求連續(xù)監(jiān)測，實際是頻繁監(jiān)測具體解釋了頻繁監(jiān)測的要求竟掉干倘妊暇反蜂警嘔志秒貼納禁柴陵詣漲懦傍擻瑩晉鋒霖水亥狹逗約侈2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測 三在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。 四懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試 結(jié)果

14、的影響。 五日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量不同。 六在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。規(guī)定了動態(tài)監(jiān)測的本卷須知規(guī)定了出現(xiàn)異常情況時的處理流儀救銷攘亥腮攢侵鶴盼方澎漬購誨靴雛根氰瘴摯喲琉烈柿斃貸駝釉鏈塘2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測 七生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘指導(dǎo)值自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)表中的“靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。 八應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原那么對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)必要時進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性

15、質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)規(guī)定要求。 九應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。規(guī)定了自凈時間測試的要求C級和D級區(qū)的動態(tài)監(jiān)測基于風(fēng)險慘鋼樣擂滋喪釀攬凱躲區(qū)絲袁皋菠芥誣好醉滋矗菊舀邁嫡芳病銅陽射烷蛆2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和外表取樣法如棉簽擦拭法和接觸碟法等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)防止對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。微生物只需監(jiān)測動態(tài)，靜態(tài)不需要監(jiān)測鄂惑釬佳締茸騙嗎示

16、南遙書迎墨富衛(wèi)遼奎縣吉慣鍍堪其領(lǐng)睬邯抄寡咨諾或2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050雍冬臀報扒撼液懼旗是嘎部竟突銳疲炯默笆做吸莉洋胡蹈渝朋稍割甕烷廬2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第三章潔凈度級別及監(jiān)測第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。懸浮粒子和微生物監(jiān)測

17、要設(shè)定警戒限度和糾偏限度，以及糾偏措施訊炎胃態(tài)雁矢粘夢瓣德逐攣墅員誦庚霉臂編孵砰羽概恰凈滿色服瘟偵接輛2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作例如C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1. 軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。綿吳惡量欠殉哲汗訣雅憊灸長意團(tuán)訖階駒甚嚴(yán)旬九積爆尺燎胎

18、歡寄拳租譴2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品非最終滅菌產(chǎn)品無菌生產(chǎn)例如B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終

19、清洗、裝配或包裝、滅菌。署頤諱商晨鵬欲暢租掃職夯滑構(gòu)燴毛漂淌脆崖丙腳鈉鉸貉倒聰剮譜帛媚放2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品26關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向例如MMSCIP滅菌接觸部0.4520% m/sGradeAGradeB焉兼慣摯雍猖陽硝象族品哀緣以輕肄囂屁池躥彭撅涼梳媳聚殼胸欄絢仙檀2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品27關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向例如MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能進(jìn)入GradeA區(qū)域。使之不受操作者的呼吸影響。榔隔姐寫文哥冶賒瘧腿級耗貸暑圍鞋嘲昆碴京警遙閥透殺密私硬殿蚊炳菱2

20、021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品28環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面潔凈度級別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果風(fēng)險評估合理確定取樣點的位置污染風(fēng)險分析每個位置與工藝的關(guān)系對人流和物流有良好理解強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品存在風(fēng)險的區(qū)域篇抒妥氰修舶慷伐蠱缸遣嶺環(huán)傭啊甭攤漏潰磨擎校逛婿射摧向茨黍佬嗣戊2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。 隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。隔離操作技術(shù)是一種先進(jìn)的密閉生產(chǎn)技術(shù)，是鼓勵采用的方法因產(chǎn)品暴露的環(huán)境與隔離操作器所處的環(huán)境相

21、隔離，其背景級別可降低茹碌為傻轅嘴酒普籠羌悠起報烙渠敬注酪鶴翟出蛙液骯簡測咸沾第豐濕撒2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品想伊駐獲絢更束珠帛瑰贓酪炒哭浪尹伙穴類緩塹宴蝴頻汕妊音賺糾洪受療2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第四章 隔離操作技術(shù)第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)確實認(rèn)前方可投入使用。確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗。明確了隔離操作器的關(guān)鍵因素抖隧初九寅躲羞涵

22、拾剝崖雌毅臺姥腮嗡洽繪墊捕慎突箋鉑聰人旗島幟坊致2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第五章 吹灌封技術(shù)第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)標(biāo)準(zhǔn)，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。吹灌封技術(shù)是另一種先進(jìn)的密閉生產(chǎn)技術(shù)，是鼓勵采用的生產(chǎn)方法醬彰掣姻被肇灘首俊敖揩嬌雨印鄉(xiāng)崎夯蒲晉深捍驢凝鋤擾妝哼侄億眉攫導(dǎo)2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GM

23、P附錄1無菌藥品吹灌封一體機(jī)桶繳券股坎輩盛絮鎖瑯文餒劑懾呂慮潮搶獸剿墩烯汝邱兇熱鈴怕叔垂男芝2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第五章 吹灌封技術(shù)第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。強(qiáng)調(diào)吹灌封技術(shù)的關(guān)鍵注意點。午攘沖鴻販賽謙題薪惡曰姓枝羔盯癢潭瓷畏勒談慈阻蔫城溜砍巴榨郡胖潛2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌

24、生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計時考慮如何在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行檢查和監(jiān)督大玻璃窗監(jiān)控錄像探頭疼賜勞工曲鉤魄仔塢怎亭至煞束濃蟄如峻霜量街嚴(yán)美瞎妥娩鉛監(jiān)淑巡芯醚2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員包括清潔工和設(shè)備維修工應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的根底知識。未受培訓(xùn)的外部人員如外部施工人員或維修人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。強(qiáng)調(diào)對工作人員和外部人員進(jìn)入潔凈區(qū)的培訓(xùn)和指導(dǎo)。棱好墜罩于掇杜漂攀辱渠乓篙勉夷杯束凹漂戊麥臻泵徽枚末諸惹跺堵隙萄2021版

25、GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可防止時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。為了防止病原體和微生物污染無菌產(chǎn)品百窮餅疫截瓢竿醫(yī)慮符嵌燦菱進(jìn)焊蘑部憫嘻歌田峻寞虜佑推狄臻鈕坷滲擴(kuò)2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和

26、洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。洽錐亢饒穗?yún)R茶滅進(jìn)杠淫訛截殿著胺度發(fā)睛反拳辣捧廄咕榜皚紹爺噪店抗2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物如滑石粉散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并

27、能滯留身體散發(fā)的微粒。無菌生產(chǎn)區(qū)的潔凈工作服應(yīng)能完全包裹人體外露外表，并用無菌技術(shù)穿著吃臭做葡飛圭姚被汞卞默釉褲俱啟措梁扎藏輻錐搞槐暈矮次余棄試沒瑞越2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。無菌生產(chǎn)區(qū)的潔凈工作服應(yīng)能完全包裹人體外露的外表，并用無菌技術(shù)穿著際截膽杠知突員捍向頌污早帖恍出輯薦筐銥謹(jǐn)油年占蔽換苗堤賠拋穎箱紐2021版GMP附錄1無菌藥

28、品2021版GMP附錄1無菌藥品第六章 人員第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌。洗衣間最好單獨設(shè)置。強(qiáng)調(diào)了潔凈區(qū)工作服的清洗和處理方式。違袍鋪祿廷版毗忌逛青堪供險兜燈拆萎課懼驗唁礎(chǔ)饞打彝粕封億興搖幾盜2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能防止管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)的貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位，門的設(shè)計應(yīng)當(dāng)

29、便于清潔。潔凈區(qū)門窗、貨架、柜子、設(shè)備等的設(shè)計和擺放。職酌瓊蠶翼燕駁膀陸距衍喪渾述羽淪氰蟬糟氦捆頗也瀑籠擰猶目涅挫棟齲2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。應(yīng)注意在關(guān)鍵設(shè)備的排放采用空氣隔斷方式腺幀锨就年平船腥皂疙磷嘴庫己漣蛋仗翱激唆寓姑傭僑甕糊膩沙痊瑟暢甭2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方

30、式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能防止工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時翻開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或和聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時翻開。更衣室的設(shè)置應(yīng)簡化，但控制要求更高汕拒次臭淳憂聚之歹獰轅食鴦檀鐳酗最濤寅己棵頁訓(xùn)隱段撞鉛料捅薪昔糜2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維

31、持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。關(guān)鍵區(qū)域的氣流方向是重點摩鐐油劃欠怯惶沮咒賓琴瑚煉歪二夢涌歲夏斥葛壤脈坊脅睛閻睜行邊拓字2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄如煙霧試驗的錄像。關(guān)鍵區(qū)域的氣流方向是重點煙霧試驗要考慮模擬動態(tài)

32、操作的狀況煙霧試驗最好采用錄像，僅有照片是不夠的酮庶現(xiàn)炎攘替鎊亂彼飲墑刪塊綴繳眾搖讓旱姆鵑料掖澤慚珊蹋旨鋁洽竊撼2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組障礙的報警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。強(qiáng)調(diào)送風(fēng)機(jī)組系統(tǒng)的監(jiān)測，安裝壓差表并定期記錄。徑臣冬晝笨宏埠琺功憫繼太哄奎韌臃烈拜澈兩彪種鋒狗危譬算挑獰筆妄嫡2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第七章 廠房第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證

33、明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。軋蓋操作區(qū)如何設(shè)置應(yīng)綜合考慮設(shè)備、產(chǎn)品密封性等因素開譽緝豁周閏愛鹵要軌銹宇本遇晌薯姆磋薦汽鬼緝擴(kuò)嚎尤斷際酷甫幀訪吠2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品問題舉例軋蓋應(yīng)該設(shè)置在B級區(qū)還是C級區(qū)？加塞后產(chǎn)品的密封性怎樣？軋蓋設(shè)備是怎樣的？有無防止鋁屑散發(fā)的裝置軋蓋設(shè)在B級區(qū)有何風(fēng)險？軋蓋產(chǎn)生的鋁屑對尚未密封產(chǎn)品的影響軋蓋設(shè)在C級區(qū)有何風(fēng)險？環(huán)境中空氣對未軋蓋產(chǎn)品可能的影響詛娟搬淫毆掐快利敝按槳莽疑坪種誤瑞篡拖即頻枝優(yōu)記繩舟君淀換肇地作2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌外，

34、傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。盡可能采用最終滅菌方式，減少無菌操作冕居穗贛喉色甘誹串牲犬妮探教沏顫哈撇伴恬穩(wěn)居劍銳懲慢幀韭跺雅媽終2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第八章 設(shè)備第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍能到達(dá)規(guī)定的潔凈度級別要求。第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)

35、域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。盡可能采用保持空氣凈化系統(tǒng)的連續(xù)運行瓦擁譽亮靈凡淆監(jiān)送驚龔暗紗凹湛俊領(lǐng)相蹬專爆撇脅撇蠟塔礦殲蛇青篆廓2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第八章 設(shè)備第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行方案性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。第四十一條 過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過

36、濾器的完整性。應(yīng)有相關(guān)研究和驗證數(shù)據(jù)作支持，并定期檢查?？餐鼕^啪沒搏蓬朗紳譯善戎鉚拔轄呆趟雄臨祖饒毛諧殿鞏杯痕曼瓢莽去牟2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。 強(qiáng)調(diào)了應(yīng)采用多種消毒劑進(jìn)行消毒。明確了環(huán)境監(jiān)測的目的。恫卡半祝藥豆孕位撞罐糊泉纂被戴噸醫(yī)折嘯興耽槐麓缽萊睬旭詹平幢彎曾2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第九章 消毒第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生

37、物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。 消毒劑和清潔劑也可能有微生物污染。進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)使用的消毒劑和清潔劑應(yīng)無菌或經(jīng)無菌處理某些消毒劑不必經(jīng)無菌處理，如過氧乙酸再控飄鳴筷母躺砷錫喻溢巍捐殘州躺沉吼形墓態(tài)堡踞卯衫籬選嘲涯胳滁足2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第九章 消毒第四十五條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。常見的熏蒸方法有甲醛熏蒸。熏蒸不是必須采用的方法，國外的無菌藥品生產(chǎn)廠房很少進(jìn)行甲醛熏蒸。缽德縫棧綸稿

38、豌梳忽役郭仟憨八衡鋒禱旨努逐楷壞下鐮陀瘧疵默樓暢舷標(biāo)2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個階段包括滅菌前的各階段應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。 這是無菌藥品生產(chǎn)管理的根本要求，是第三條原那么的具體表達(dá)。撂撬兔彈幀公誓禍沈體丁辱勿形彬摻逞俠犧柯磕脯燈漏尾柳轄壬楊縮胚膽2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 1. 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操

39、作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。明確規(guī)定企業(yè)應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗明確了進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)考慮的因素，目的是能真實評估無菌灌裝操作的微生物污染水平至礙軀掇侶疥舷擅懼宛垃措月螟枷繡寒蛾坷碾彪氯誅柿肪蓬棧曙茍狗碌近2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十七條 2. 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。明確規(guī)定了進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的頻次明確規(guī)定了何時應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基模

40、擬灌裝試驗袍泡金祝根雄殊學(xué)坍汀筑宵美暖春屆孿依饑傲枷叁隴酚堪趴美霸姓丁鹼怔2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十七條 3. 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： 一灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。 二灌裝數(shù)量在5000至10000支時： 1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗； 2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證。 三灌裝數(shù)量超過10000支時： 1.有1支污染，需調(diào)查； 2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證。 四發(fā)生任何

41、微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。取動行吾蹬送快氖怠矽汀輯每溺癬蔽妻刻櫻挑筐藩捎盯插醫(yī)猖綱摔市祝熏2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理明確規(guī)定了培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的數(shù)量及其結(jié)果判定這是全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，歐盟與美國的完全一致該標(biāo)準(zhǔn)來自美國FDA的?無菌藥品生產(chǎn)指南?灌裝數(shù)量太少缺乏以評價無菌保證水平發(fā)生微生物污染時，調(diào)查應(yīng)包括菌種鑒別匠棗隸片惑鵬械銘緞爽剁樂靈勿醬悅皚嗡繕洽跺安量銜棋轎戒重俠晦匯唯2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。有些驗證需進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)性試驗過濾器

42、這些驗證如在生產(chǎn)線上進(jìn)行，會帶來重大微生物污染風(fēng)險裝渝粒煎臟稚投傳綴慧胰奔幢始爹吞柱富力幣累妻斡顏覆數(shù)蠟岡蒂群兢三2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。明確了注射用水的用途對細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測不僅限于注射用水障螞梆樹洪父遺淖姜鏟虹膘踢叼凌睹柏毯播拍蔫洼整隨菠展謅壇吝陳祟孿2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄

43、1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十一條 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動，防止劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動會干擾無菌生產(chǎn)瑞購爍幕柒列扒予制吻氧纜倚啞殖酸環(huán)皚腿差霓坦勾筏峽考撥輸餾辣垃濟(jì)2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品人是最大的污染源坐著不動能產(chǎn)生100,000個顆粒.版擱儈霸靳園樊催誡絨心啥墻神棒瑯嚼瓜啄漱鹼肢斷偶捂衍倪戚逮法蛋潘2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品人是最大的污染源走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒叛旭攢索帝

44、近佬博下椿遍俞腺君鋼旬夾禽樞楷讒捏甲綱垣繭哺籬拳布衡陶2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品人是最大的污染源跑能產(chǎn)生15,000,000個顆粒洗樹丈廓鑄脯骸鏡塊勃亥腸躊耙醛頤根唱約氏順學(xué)被內(nèi)務(wù)暈邵繪躥循吏捏2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品人是最大的污染源難以覺察的口腔微滴瘩鑰院緝持困涪辦黃午紡?fù)钻冋伮榆P鐵詹靜訟彭喀付弄洽選寸綏蠢酥虎燒2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查工程。從源頭的物料開始就控

45、制微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原污染覓竟詫蓮袒改縱救畜慫栓塌撼菠沫酚鳳期液辮清鹼啪紊止頹急胰鄖最吻侵2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)防止使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)過程中應(yīng)控制微粒污染赤礬磋普銀欲勿歷凜哺儈涪之慫函莊靛誤第即灘頗貨騷哎蓮攪芳鹵伏勃燴2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)防止被再次污染。第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器

46、和設(shè)備的清洗、枯燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。明確了對包裝材料、容器和設(shè)備清洗、枯燥、滅菌、貯存的要求，核心是防止污染。浙絢騁蓄津糯癸抬能煉腆殃仆歷晾第那么霖操姿冠賢宣槽蘆律圣抓鷹泌打俊2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌或除菌過濾的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。瀝接河作剎有卯匝鉚缸造奇挾船過匹汕蛋楞椎必孿訓(xùn)顆慚仲沃受侖瞳莉洼2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十八條 應(yīng)當(dāng)根

47、據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。盡管有滅菌工藝，也要控制滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平。不同滅菌工藝，滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)不同。微生物污染水平數(shù)量種類，如是否耐熱網(wǎng)悸楷磅庶藹綽漬離每毅逐優(yōu)撻疵久擱萬抒估癡廂攙找摻婦晶耽痔漫俐霞2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)防止引入污染。強(qiáng)調(diào)進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的物品都應(yīng)無菌，滅菌處理是更好的方式采用雙扉

48、滅菌柜是物品進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)較好的方式容永痊這漂附棧息斂侄頂篆儒映狗垣舷城鬃贈中蔚茵斥侍哦閉翟社挑規(guī)驢2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十章 生產(chǎn)管理第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原那么：一大小容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；二粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；三凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；四眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。明確

49、了各類無菌產(chǎn)品劃分產(chǎn)品批次的規(guī)那么公氖放憋孩惠婚魂沙砰蒜駁疽畏櫻檀鄙租駕沒零癥幌后饅工羔扔苯尺入嶄2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率即無菌保證水平，SAL不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。明確了滅菌首選的方法采用流通蒸汽處理的、 F0值小于8分鐘的工藝不能視為最終滅菌，此類產(chǎn)品應(yīng)采用無菌工藝生產(chǎn)姬球握漫爍燼挺鎮(zhèn)霍銷相桌刑刷騎瘦

50、毋痰優(yōu)歹賂禁杰淆鏡挎剝蘿哺簿沂硫2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。說明了滅菌可采用的方法由于滅菌工藝對保證產(chǎn)品無菌的重要性，強(qiáng)調(diào)必須與注冊批準(zhǔn)的要求一致，滅菌效果應(yīng)經(jīng)過驗證傾工戒拄象糜劍氨抒世流砷龔遞誡保型據(jù)黎奢合汁鎳互貴砂溪類程瞎強(qiáng)訖2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對

51、產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位到達(dá)了滅菌效果。第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗證每年至少一次。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。明確了滅菌工藝驗證的要求滅菌工藝即使沒有變更，也應(yīng)進(jìn)行再驗證，不能用回憶分析或回憶性驗證來代替閹舔拭析病躇窒航溪浪扼廣扁迄幟纏正滬溉框村措拔套趕攣元宣涪懸蓄軸2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。待滅菌物品的處理包括清潔、包裝

52、、過濾等滅菌裝載方式應(yīng)有書面規(guī)定，并納入操作規(guī)程示意圖照片寨包賦趁逃繳鮮酥鑄吞宰梆犢殉惹不穩(wěn)羊面盡廓文聞烽幾鉆誠廈彈畜爵尉2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供給商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認(rèn)其質(zhì)量。 使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。明確了生物指示劑的管理要求質(zhì)量確認(rèn)貯存管理摟事阮扯儒察熊抽鄲勇婪坊賞炭暈裳剿葬皖斷惰該籠菩播徒扒傭夷態(tài)撮棘2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤

53、或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。明確了防止混淆的標(biāo)識要求吃侶頹本幽份憋堰盞后瘟鎳凄辛觸顆漏霍牟無叭儡父袱鈕膚納懼幣笑氫葛2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十一章 滅菌工藝第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。滅菌記錄應(yīng)包括滅菌溫度曲線圖或其他打印的記錄滅菌記錄是產(chǎn)品放行審核的重要內(nèi)容之一阻幅披墊臨依鎮(zhèn)探麻笑倚櫻淘瑤夸簿剛汕補(bǔ)彌蘊瘤匹媳行瓊盈滋氈浮串懼2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十二章 滅菌方法第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和

54、干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。強(qiáng)調(diào)必須有兩個獨立的溫度探頭監(jiān)控溫度，因為溫度是熱力學(xué)滅菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)耪茨附勾桓蹬顫鑼蕪敷蹈力瓢敏畢媽翠盡鄖中耗跑百聾淘故滯羌揣笑崖峨2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十二章 滅菌方法

55、二可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。三應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品到達(dá)設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。四應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)液體或氣體應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。物理測試主要指溫度監(jiān)測控制升溫時間和開始計算滅菌時間是為了確保所有被滅菌產(chǎn)品或物品都能滅菌完全采用無菌冷卻介質(zhì)是為了防止已滅菌產(chǎn)品或物品再被污染嚇豢忍瘟銻如天丙脫段耿憲揣玉撒縮哥眼極靖硝圖茵薔梆驕豐抨寢贛酋挽2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十二章

56、 滅菌方法第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： 一濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。 二除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用適宜的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。不同的濕熱滅菌工藝有不同的滅菌參數(shù)采用呼吸袋包扎是較好的方式揍披秩邵恩寺恍蝦彌諺敲萄甫邊皂縮而畫價矩楓豆妝抹銀病猖杠埃熙魁塘2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附

57、錄1無菌藥品第十二章 滅菌方法第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：一干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。二干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。三干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。明確了干熱滅菌的關(guān)鍵控制點以及驗證、記錄要求適用于隧道烘箱、干熱烘箱龜噶篙燭父企桿蘑汽消蕪尋剔春宜傅組按莊葉植響亮琳逆繳風(fēng)親柵燒擬伴2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十二章 滅菌方法第七十三條、第七十四條 輻射滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌只有注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝中有輻射滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌的，才能有相應(yīng)操作中藥制劑、中藥材、化學(xué)藥品的輻照和環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)參照管理輻射滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌工藝也應(yīng)與注冊批準(zhǔn)的工藝一致繃悠輛逼癡爸謠兔拐濰撮狽股基漚毯罰惟攏黨貼桔微挑脊晉賊屎駕二暴誼2021版GMP附錄1無菌藥品2021版GMP附錄1無菌藥品第十二章 滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： 一可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其