藥理學教學課件：33 抗菌藥物概述

1、抗菌藥物概論 化學治療、抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、 化療指數(shù)的概念。 機體、藥物和病原體三者間的關(guān)系。 抗菌藥的作用原理及細菌耐藥的機制。 抗菌藥的應用原則及聯(lián)合用藥的目的、適應癥和相互作用第一節(jié) 基 本 概 念化學治療（chemotherapy) ：用化學藥物對病原體所致疾病進行預防或治療稱化學治療，簡稱化療。病原體包括病原微生物（包括細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒）、寄生蟲及惡性腫瘤細胞?；熕幬铮嚎刮⑸?、抗寄生蟲、抗腫瘤藥。抗微生物藥(antimicrobial drugs)：抗菌藥(antibacterial drugs) 、抗真菌藥(antifungal

2、 drugs)、抗病毒藥(antiviral drugs)?？咕帲菏侵改芤种苹驓缂毦◤V義，包括細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體），用于預防和治療細菌性感染的藥物。包括人工合成藥和抗生素?？股兀╝ntibiotics)：是由微生物(細菌、真菌、放線菌等）的代謝產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它病原微生物的物質(zhì)。 包括天然或人工半合成抗生素。抗菌譜(antibacterial spectrum)：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱抗菌譜。窄譜和廣譜抗菌藥?？咕钚?antibacterial activity)：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。體外（藥敏試驗）和體內(nèi)實驗。抑菌劑（bacterio

3、static agent）：凡有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物稱為抑菌劑，如磺胺類、四環(huán)素類等。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度稱最低抑菌濃度（Minimal Inhibitory Concentration, MIC）。殺菌劑（bactericidal agent）：凡有殺滅微生物能力的藥物稱殺菌劑，如青霉素類、氨基甙類等。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度稱最低殺菌濃度（ Minimal Bactericidal Concentration, MBC）?；熕幬锇l(fā)展簡史 30年代磺胺類 40年代青霉素（PNCG） 50年代紅霉素、四環(huán)素、氯霉素 60年代廣譜半合成PNC類 一代頭孢 氨基糖苷

4、類 70年代廣譜半合成PNC類 二代頭孢 80年代三代頭孢 氟喹諾酮類（第三代喹諾酮類） 第二節(jié) 抗菌藥物的抗菌作用機制一、抑制細菌細胞壁的合成，如-內(nèi)酰胺類、萬古霉素等。二、影響細胞膜通透性，如多粘菌素、兩性霉素B等。三、抑制蛋白質(zhì)合成，如氨基甙類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等。四、抑制核酸代謝，如利福平、喹諾酮類。五、影響葉酸代謝，如磺胺類、甲氧芐啶等。一、抑制細菌細胞壁的合成，如-內(nèi)酰胺類、萬古霉素等。胞漿內(nèi)：N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽胞漿膜上： N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽形成雙糖五肽，進一步形成雙糖十肽胞漿膜外側(cè)：在轉(zhuǎn)肽酶作用下，形成三維結(jié)構(gòu)的網(wǎng)狀肽聚糖層內(nèi)酰胺類藥物

5、與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，造成細胞壁缺損。磷霉素阻止N-乙酰胞壁酸的形成環(huán)絲氨酸阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成桿菌肽阻止細菌萜醇的脫磷酸反應二、影響細胞膜通透性，如多粘菌素、兩性霉素B等。胞漿膜的功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運、分泌、和呼吸真菌：麥角固醇哺乳動物細胞：膽固醇細菌：兩者都沒有多粘菌素：親水基團與磷酸基形成復合物，多烯類：與真菌胞漿膜上的麥角固醇結(jié)合形成“微孔”或“通道”，內(nèi)容物外泄，導致細胞死亡三、抑制蛋白質(zhì)合成，如氨基甙類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等。細菌核糖體由30S和50S組成, 氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類作用

6、于50S亞基，四環(huán)素和氨基糖苷類作用于30S亞基。哺乳動物細胞核糖體由30S和50S組成，上述藥物對宿主細胞無明顯影響。四、抑制核酸代謝，如利福平、喹諾酮類。喹諾酮類藥物抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復制而產(chǎn)生殺菌作用 利福平與RNA多聚酶結(jié)合，阻礙mRNA的合成而殺菌。五、影響葉酸代謝，如磺胺類、甲氧芐啶等。哺乳動物細胞能直接利用葉酸對磺胺類敏感的細菌必須自身合成葉酸磺胺類、甲氧芐啶、抑制四氫乙酸合成，細菌生長繁殖受抑制第三節(jié) 細菌的耐藥性耐藥性又稱抗藥性，系細菌與藥物多次接觸后，對藥物敏感性下降甚至消失。細菌產(chǎn)生耐藥性的途徑有：降低外膜的通透性產(chǎn)生滅活酶改變藥物靶位結(jié)構(gòu)藥物主動外排系統(tǒng)活性增

7、強代謝途徑改變細菌耐藥性分固有耐藥性和獲得耐藥性兩類。獲得耐藥性有更重要的臨床意義。獲得耐藥性最為常見的是平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來。方式有三種： 轉(zhuǎn)化：通過DNA的釋出，耐藥基因被敏感菌獲取，再組合而變成耐藥菌稱為轉(zhuǎn)化。 轉(zhuǎn)導：通過嗜菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)導。 轉(zhuǎn)接：細菌間通過性纖毛或結(jié)合橋相互結(jié)合過程中發(fā)生的基團轉(zhuǎn)移-配接。應用化學治療藥物應注意機體、病原體和藥物三者間的相互關(guān)系，調(diào)動機體的抗病力，發(fā)揮藥物的作用，減少藥物的不良反應及病原體的耐藥性。機體抗菌藥物病原微生物第四節(jié) 抗菌藥物應用的基本原則半個世紀以來，應用抗菌藥物治療臨床各種細菌感染疾病，治愈率明顯提高，死亡率顯著降低。在幾

8、類主要的抗菌藥之間比較，-內(nèi)酰胺類毒性最小，四環(huán)素類抗菌藥抗菌譜最廣，大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類副作用最少?？咕幬镩L期而廣泛的使用，尤以不合理濫用，誘使致病菌出現(xiàn)耐藥性菌株，而且日漸增多，造成了一些臨床上“難治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黃葡萄球菌（MRSA）、綠膿桿菌及醫(yī)院內(nèi)感染革蘭氏陰性菌的感染難治。各類抗菌藥結(jié)構(gòu)改造的品種，對付“難治”感染，效果較好。對免疫功能低下狀態(tài)并發(fā)的深部內(nèi)臟真菌感染，目前還沒有理想的藥物。 近年來，抗菌藥物對細菌的后續(xù)效應（PAE）的研究受到重視。所謂后續(xù)效應是指當抗菌藥物與細菌接觸一短暫時間后，既是藥物濃度逐漸降低，低于最小抑菌濃度，仍然對幸存的細菌有抑制作用，時間以小時計。幾乎所有抗菌藥物均有PAE表現(xiàn)，因藥因菌而不同，PAE時間長短反映了藥物對其作用靶位的親和力與占據(jù)程度的大小。PAE時間越長，其抗菌活性越強，所以PAE可作為評價抗菌藥物的重要指標。有許多臨床實用研究證實，PAE與藥物動力學研究相結(jié)合，在保證療效的前