藥理學(xué)3、藥動(dòng)學(xué)

1、藥藥 理理 學(xué)學(xué)PharmacologyPharmacology第三章第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)概 述v藥物代謝動(dòng)力學(xué) (藥動(dòng)學(xué))(pharmacokinetics):是研究機(jī)體對(duì)藥物處置過程及體內(nèi)血藥濃度隨時(shí)間變化規(guī)律的一門科學(xué)。v藥物的體內(nèi)過程：包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程。第二章第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)v第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 一、藥物的吸收 二、藥物的分布 三、藥物的代謝 四、藥物的排泄v第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的基本概念和參數(shù) 一、時(shí)量曲線 二、藥物消除動(dòng)力學(xué) 三、血漿半衰期 四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 五

2、、表觀分布容積 六、生物利用度第一節(jié)第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)v藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄時(shí)，通過各種生物膜的過程。v藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式： 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport)：指藥物依賴生物膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)(又稱下山轉(zhuǎn)運(yùn))的過程。 大多數(shù)藥物發(fā)生被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。v被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的類型： 脂溶擴(kuò)散：多數(shù)藥物通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn) 2.膜孔擴(kuò)散：通過細(xì)胞膜的膜孔擴(kuò)散 3.易化擴(kuò)散一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 高濃度到低濃度 不需要載體 不消耗能量 4.無競(jìng)爭(zhēng)抑制和飽和現(xiàn)象一、

3、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v影響轉(zhuǎn)運(yùn)速度的因素：生物膜面積及兩側(cè)的藥物濃度差。藥物理化性質(zhì)：藥物脂溶性 藥物的解離度 藥物所在環(huán)境的PH值歸納歸納： 酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)移酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)移 酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)移酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)移二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport)：是藥物從生物膜低濃度一側(cè)向高濃度 一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)(又稱上山轉(zhuǎn)運(yùn))的過程。v主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 低濃度到高濃度 需要載體 需要消耗能量 有飽和性 存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)v膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)

4、，膜的表面張力改變，流動(dòng)性，變形運(yùn)動(dòng)，引起外包或內(nèi)凹。v分類：胞飲（胞吞） 胞吐 極少數(shù)藥物會(huì)通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)。第第二二節(jié)節(jié) 藥物藥物的的體內(nèi)過程體內(nèi)過程v藥物的體內(nèi)過程，包括：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 (absorption)分布 (distribution)排泄 (excretion)藥物的轉(zhuǎn)化代謝 (metabolism)一、藥物的吸收一、藥物的吸收吸收 (absorption)：是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 靜脈注射無吸收過程藥物吸收的快慢和多少直接影響藥物效應(yīng)產(chǎn)生的快慢和強(qiáng)弱。分類： 消化道吸收。 皮下及肌肉組織吸收。 吸入給藥、經(jīng)皮給藥等。一、藥物的吸收一、藥物的吸收吸收 (a

5、bsorption)：消化道吸收：消化道吸收： 口服口服：是最常用的給藥方式，其主要吸收 部位小腸，吸收方式主要為脂溶擴(kuò)散 舌下給藥舌下給藥：硝酸甘油 直腸給藥直腸給藥：防止藥物對(duì)上消化道的刺激性皮下及肌肉組織吸收皮下及肌肉組織吸收：肌內(nèi)注射 皮下注射吸入給藥、經(jīng)皮給藥等吸入給藥、經(jīng)皮給藥等。一、藥物的吸收一、藥物的吸收首關(guān)消除（ first pass limination）, 或稱首關(guān)效應(yīng) (first pass effect) 指一些經(jīng)口服給藥的藥物，在通過胃、腸粘膜和肝臟時(shí)，被該處酶代謝滅活，使進(jìn)入人體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。一、藥物的吸收一、藥物的吸收v影響藥物吸收的因素： (一) 給藥

6、途徑給藥途徑影響藥物吸收速度及程度。不同給藥途徑吸收快慢順序： 氣霧吸入肌內(nèi)注射皮下注射舌下直腸口服皮膚.一、藥物的吸收一、藥物的吸收(二) 影響藥物吸收的其他因素v1. 藥物的理化性質(zhì)（分子量、脂溶性、極性等）v2. 藥物的劑型（片劑、膠囊劑、注射劑等）v3. 吸收環(huán)境等（血流量、腸道內(nèi)容物、蠕動(dòng)速度）二、藥物二、藥物的的分布分布v分布 (distribution)是指藥物隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的v影響藥物在體內(nèi)分布的因素有： (一) 藥物與血漿蛋白的結(jié)合; (二) 藥物理化性質(zhì)和體液pH; (三) 細(xì)胞膜屏障; (四) 其他因素： 組織器官的血流量、藥

7、物與組織的親和力等 藥物 + 蛋白質(zhì)復(fù)合物 （無活性、貯存型、難進(jìn)入組織）（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)特點(diǎn)：暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中 ?？赡嫘?。差異性。 飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布（二）（二）藥物理化性質(zhì)和體液pH 藥物脂溶性 分子大小 體液PH值：升高血液PH可使弱堿性藥物向 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱酸性藥物向細(xì) 胞外轉(zhuǎn)移。 苯巴比妥中毒解救。 影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布 ( (三三) ) 細(xì)胞膜屏障：細(xì)胞膜屏障：1. 血腦屏障 (blood-brain barrier);2. 胎盤屏障 (placental

8、barrier);3. 血眼屏障 (blood-eye barrier)影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布是血液-腦脊液、血液-腦組織、腦脊液-腦組織三者之間屏障的總稱。幾乎所有藥物都能通過胎盤屏障定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化。的改變，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化。代謝的場(chǎng)所：肝臟肝臟、腸、腎、肺。、腸、腎、肺。藥物被代謝的結(jié)果：1 1滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性或活性較低的代謝物。滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性或活性較低的代謝物。2 2活化：由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活活化：由無活性或

9、活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活 性較高的代謝物。性較高的代謝物。三、藥物三、藥物的的代謝代謝藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一步第一步： 藥物藥物氧化、還原、水解氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）結(jié)合結(jié)合 第二步：第二步：藥物或藥物或代謝物代謝物 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）三、藥物三、藥物的的代謝代謝藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng) 肝藥酶肝藥酶（非專一性酶）（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)某些生理代于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)某些生理代謝物和許多藥物的轉(zhuǎn)化過程，

10、又稱作藥謝物和許多藥物的轉(zhuǎn)化過程，又稱作藥酶。酶。三、藥物三、藥物的的代謝代謝肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶誘導(dǎo)劑：凡能增強(qiáng)藥酶活性或促進(jìn)藥酶生成的藥物。：凡能增強(qiáng)藥酶活性或促進(jìn)藥酶生成的藥物。 常見誘導(dǎo)劑：巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉、利福常見誘導(dǎo)劑：巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉、利福平等。平等。 意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。藥酶誘導(dǎo)作意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、使其他藥效力下降等。敏化現(xiàn)象、使其他藥效力下降等。 例如：苯巴比妥，合并用香豆素時(shí)，則

11、因肝藥酶活性例如：苯巴比妥，合并用香豆素時(shí)，則因肝藥酶活性增強(qiáng)，加速了對(duì)雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素療增強(qiáng)，加速了對(duì)雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素療效降低。效降低。三、藥物三、藥物的的代謝代謝肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶抑制劑：凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。：凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。 常見抑制劑：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。常見抑制劑：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。 意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長(zhǎng)期應(yīng)用可意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生積蓄中毒。產(chǎn)生積蓄中毒。 例如：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝臟例如：氯霉素與苯妥英鈉合

12、用，可使苯妥英鈉在肝臟轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反應(yīng)。轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反應(yīng)。三、藥物三、藥物的的代謝代謝四、藥物四、藥物的的排泄排泄v排泄 (excretion)是指藥物原形及其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。v重要的排泄器官： 主要：腎 次要：肺、膽囊、乳腺、唾液腺、汗腺等四、藥物四、藥物的的排泄排泄v藥物的排泄途徑：F腎小球?yàn)V過F腎小管主動(dòng)分泌F腎小管被動(dòng)重吸收1、腎排泄（1）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。（2）腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則

13、可影響藥物的解離度。 （3） 腎小管主動(dòng)分泌：載體特異性不高，兩個(gè)藥物經(jīng)同一載體分泌時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。如丙磺舒可抑制青霉素的主動(dòng)分泌。 四、藥物四、藥物的的排泄排泄1、腎排泄四、藥物四、藥物的的排泄排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)2. 膽道排泄某些藥物在肝臟和葡萄糖醛酸結(jié)合后，被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)膽囊，隨膽汁排泄入小腸，又被小腸上皮細(xì)胞重吸收入血的過程。四、藥物四、藥物的的排泄排泄呼吸、乳腺、汗腺、唾液腺等等。3. 其他途徑排泄第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)v反應(yīng)隨著時(shí)間的變化，藥物經(jīng)吸收、分布、代謝及排泄等連續(xù)動(dòng)態(tài)過程后，體內(nèi)血藥濃度或

14、作用強(qiáng)度的變化可以用時(shí)量關(guān)系和時(shí)效關(guān)系表示v時(shí)量曲線：(time-concentration curve)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)。v時(shí)效曲線：以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物作用強(qiáng)度為縱坐標(biāo)。時(shí)量關(guān)系與時(shí)效關(guān)系圖圖 2-1 非靜脈給藥的時(shí)量曲線非靜脈給藥的時(shí)量曲線時(shí)量關(guān)系與時(shí)效關(guān)系三個(gè)階段v藥物的消除：藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝和排泄等過程，血藥濃度逐漸下降的過程。v消除的方式： 1. 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除) 2. 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除) 3. 混合型消除藥物消除動(dòng)力學(xué)第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)v藥物血漿半衰期 (half-life time, t1/2)血漿藥物濃度下

15、降一半所需的時(shí)間。v半衰期的意義：可決定給藥間隔時(shí)間藥物分類的依據(jù)：長(zhǎng)效藥、中效藥、短效藥可預(yù)測(cè)藥物消除所需時(shí)間：5個(gè)t1/2可預(yù)測(cè)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需要的時(shí)間血漿半衰期第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)v穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (steady state concentration, Css)，又稱坪值 (plateau):以半衰期的時(shí)間間隔，連續(xù)恒量給藥，體內(nèi)藥量逐漸增多，一般經(jīng)5個(gè)半衰期，體內(nèi)消除的藥量和進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等，血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)態(tài)的水平。第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本概念和參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度v生物利用度 (bioavailability, F)指藥物制劑被吸收進(jìn)入全身血循環(huán)