6生藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定與控制

1、第六章生藥控制的質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂一、影響生藥品質(zhì)的因素 自然因素和人為因素（一）影響生藥品質(zhì)的自然因素基源生長(zhǎng)發(fā)育遺傳變異環(huán)境 非生物因素：光照、溫度、降水量、土壤等 生物因素 道地藥材:指具有特定產(chǎn)區(qū)的,貨真質(zhì)優(yōu)的藥材。四大懷藥 菊花、生地、山藥、牛膝浙八味 浙貝母、 郁金、 白術(shù)、 玄參 杭白菊 、麥冬、 白芍 、元胡（延胡索） 四大南藥 (廣東) 砂仁、益智、檳榔、巴戟天（二）影響生藥品質(zhì)的人為因素基源、采收、加工、炮制、貯藏、參偽等二、生藥質(zhì)量的控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂1.生藥質(zhì)量控制的依據(jù) 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) (一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）2005版藥典 部頒標(biāo)準(zhǔn) （二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)） 地方標(biāo)準(zhǔn) （三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)） 2.生藥

2、質(zhì)量控制的主要內(nèi)容和方法限量控制 常規(guī)項(xiàng)目 共性內(nèi)容 （水分、灰份、 有害物、雜質(zhì)等）質(zhì)量控制的主要內(nèi)容：雜質(zhì)及相關(guān)項(xiàng)目方法定量控制 療效相關(guān)項(xiàng)目 個(gè)性內(nèi)容 （指標(biāo)成分分析、生物檢定等）（1）有害物質(zhì)的控制 農(nóng)藥殘留量測(cè)定 DDT、BHC、PCNB 重金屬 限度0.02 指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)，以鉛為代表。 砷鹽限度 0.01 其他 如 霉菌限量檢查 桑寄生需作強(qiáng)心苷檢查 （2）其他檢查項(xiàng)目 雜質(zhì) 藥用部分比例 酸敗度 微生物 （3）化學(xué)成分的定量分析 方法的選擇 方法考察 （4）生物檢定 又稱生物測(cè)定，是利用生物體的反應(yīng)測(cè)定藥物的療效和毒性的方法，如洋地黃等，

3、可將需鑒定的藥物與對(duì)照品在規(guī)定的條件下，比較它們對(duì)生物體產(chǎn)生的反應(yīng)強(qiáng)度，計(jì)算出藥材或其制劑的效價(jià)。用于無(wú)法用準(zhǔn)確的理化方法來(lái)定量有效成分的藥物。 效價(jià)通常是以1g藥材中所具有的作用單位來(lái)表示，即在一定條件下，對(duì)某種生物發(fā)生一定程度藥理反應(yīng)的藥物，表現(xiàn)出一定生理作用的最小劑量。（5）化學(xué)成分指紋圖譜 指中藥原料藥材、飲片、半成品、成品等經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示其特性的共有峰的圖譜。 中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(xué)鑒定手段。用以鑒別真?zhèn)?、評(píng)價(jià)原料藥材、半成品和成品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性，基本特性是整體性和模糊性。(謝培山)它不具有個(gè)體特異性，強(qiáng)調(diào)是植物性中藥共有特征性。

4、中藥指紋圖譜按采用的實(shí)驗(yàn)方法分為兩類：光(波)譜指紋圖譜和色譜指紋圖譜光譜(UV、IR)和波譜(NMR、MS)指紋圖譜不能表達(dá)中藥不同化學(xué)成分濃度分布的整體狀況。色譜指紋圖譜為首選方法，如TLCS、GC、HPLC和HPCE，并為SDA所推薦。應(yīng)選用儀器設(shè)備易得，且便于操作的方法。指紋圖譜出現(xiàn)的歷史背景 同仁堂“炮制雖繁，必不敢省人力；品味雖貴，必不敢減物力” 傳統(tǒng)中成藥事前控制是主要質(zhì)控方法,劑型單一,生產(chǎn)狀態(tài)小，中藥材的地道性、老藥工的經(jīng)驗(yàn)性等可以保證成藥的質(zhì)量1、中藥生產(chǎn)的變化(1)劑型的改變 片劑、顆粒劑、口服液等現(xiàn)代劑型已取代“丸、散、膏、丹”的主體地位(2)原料的改變 制劑主料由提取

5、物取代原料粉(3)企業(yè)規(guī)?；C(jī)械化2、藥材地道性的淡化1958年廣泛引種藥材，藥材地道性顯著淡化3、中藥物質(zhì)群復(fù)雜 人參是化學(xué)成分究時(shí)間最長(zhǎng)，研究資料積累最多的一個(gè)品種。1854年Sarriquex.s在Ann Chem Pharm雜志上關(guān)于人參喹酮的報(bào)導(dǎo)。100年來(lái)已知皂甙有30多種，揮發(fā)油29種，氨基酸15種，礦物質(zhì)29種，糖類16種，有機(jī)酸11種以及酯類、生物堿、維生素、甾醇和多種酶等物質(zhì)幾個(gè)物質(zhì)群在相同儀器、相同試驗(yàn)條件、相同操作方法下所得的指紋圖譜相同性，即可反映這些物質(zhì)群的同屬性。雖然對(duì)圖譜中每個(gè)特定峰的成分并不了解，也即對(duì)物質(zhì)群的化學(xué)成分并不全知曉，但這并不影響對(duì)物質(zhì)群一致性的

6、判斷，不僅可以定性鑒別，還可以半定量分析。日本在指紋圖譜的相關(guān)研究對(duì)于中成藥物質(zhì)群的質(zhì)量控制方法近二十年來(lái)國(guó)內(nèi)外也日趨共識(shí)。日本漢方藥主要生產(chǎn)企業(yè)在八十年代在企業(yè)內(nèi)部采用高效液相指紋圖譜控制質(zhì)量。把飲片配方的煎汁作為標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜。對(duì)大生產(chǎn)的原料、配方和工藝嚴(yán)格控制，使成品指紋圖譜與標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜一致。歐 洲歐洲對(duì)草藥的質(zhì)量控制也采用了指紋圖譜方法。德、法聯(lián)合開發(fā)的銀杏葉提取物EG6761是一個(gè)典范。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物的醫(yī)療作用是提取物所得物質(zhì)群的整體作用結(jié)果。德、法聯(lián)合集團(tuán)的技術(shù)負(fù)責(zé)人說(shuō)，EG6761提取物是一個(gè)“整體”，正是這樣一種混合物保證了其所具有的治療作用。他們進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究

7、，把混合物所含內(nèi)酯和黃酮相互分離，則“都不具備全部提取物整體的功效”。貫葉連翹用于治療抑郁癥，從德國(guó)傳到美國(guó)，成為1998年美國(guó)草藥市場(chǎng)令人注目的熱點(diǎn)。美國(guó)用指標(biāo)成分金絲桃素含量作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)此成分無(wú)抗抑郁作用，而德國(guó)公司一直采用指紋圖譜整體控制技術(shù)。美國(guó)FDA植物草藥指南中已經(jīng)明確把指紋圖譜作為這類混合物質(zhì)群的質(zhì)量控制方法。美 國(guó)WHO在1996年草藥評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則中規(guī)定：Plant preparations及Finish products的章節(jié) 草藥活性成分不明，提供其色譜指紋圖譜。歐共體草藥質(zhì)量的指南中規(guī)定草藥及其制劑提供色譜指紋圖譜尤其是顯色的TLC很有用，如山楂和金絲桃。中

8、藥材指紋圖譜的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1.名稱、漢語(yǔ)拼音 按中藥命名原則2.來(lái)源 科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、產(chǎn)地、采收季節(jié)、產(chǎn)地加工、炮制方法。3.供試品的制備 化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測(cè)方法的需要制備。4.參照物的制備 對(duì)照品或內(nèi)標(biāo)物5.測(cè)定方法 測(cè)定方法（優(yōu)先考慮色譜方法）、儀器、試劑、方法學(xué)考查。測(cè)定條件必須固定。 6.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)(1)指紋圖譜 采用高效液相色譜法和氣相色譜法記錄時(shí)間一般為1小時(shí)；采用薄層掃描法從原點(diǎn)至溶劑前沿的圖譜；采用光譜方法提供全譜。對(duì)于化學(xué)成分類型復(fù)雜品種，必要時(shí)可建立多張指紋圖譜。 根據(jù)供試品的檢測(cè)結(jié)果，建立指紋圖譜。10批次以上(2)共有指紋峰的標(biāo)定、編號(hào)色譜法

9、用相對(duì)保留時(shí)間標(biāo)定指紋峰，根據(jù)參照物的保留時(shí)間，計(jì)算指紋峰的相對(duì)保留時(shí)間。 光譜法采用波長(zhǎng)或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。 (3)共有指紋峰面積的比值以對(duì)照品作為參照物的指紋圖譜，參照物峰面積作為1，計(jì)算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜，以峰面積較大、較穩(wěn)定的一個(gè)共有峰的峰面積作為1，計(jì)算其它各共有指紋峰面積的比值。各共有指紋峰的面積比值必須相對(duì)固定。 (4)非共有峰面積 中藥材供試品的圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的10。 蜘蛛香、纈草、寬葉纈草、黑水纈草、長(zhǎng)序纈草 纈草屬藥用植物極性成分的HPLC 指紋圖譜 中藥注射劑指紋圖譜包括藥材、半成品、成品的圖

10、譜半成品（提取物）的指紋圖譜與原藥材的指紋圖譜應(yīng)有一定的相關(guān)性，即半成品（提取物）指紋圖譜的特征應(yīng)在原藥材的指紋圖譜中可以追溯，而原藥材中的某些特征在提取物指紋圖譜中允許因生產(chǎn)工藝而有規(guī)律的丟失。半成品（提取物）指紋圖譜與成品（注射劑）的指紋圖譜應(yīng)有較高的相關(guān)性。 3.生藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案名稱、漢語(yǔ)拼音、藥材拉丁名、來(lái)源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、炮制、性味歸經(jīng)、功能主治、用法用量、注意、貯藏等起草說(shuō)明說(shuō)明指定標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)的理由，規(guī)定各項(xiàng)指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件、注意事項(xiàng)等。三、中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Agricultural P

11、ractice, GAP) GAP的根本目的:保證中藥材質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中藥材生產(chǎn)的監(jiān)督管理，保證中藥材的質(zhì)量。 GAP 的幾項(xiàng)主要內(nèi)容簡(jiǎn)介： 產(chǎn)地環(huán)境生態(tài) 種質(zhì)和繁殖材料栽培與飼養(yǎng)管理采收與初加工包裝、運(yùn)輸與貯藏質(zhì)量管理人員和設(shè)備文件管理產(chǎn)地環(huán)境生態(tài): 第五條 生產(chǎn)基地要求選擇適宜中藥材生產(chǎn)的基地，布局合理，要重視“地道藥材”的地理學(xué)和“原產(chǎn)地”概念。第六條 生產(chǎn)基地應(yīng)選擇大氣、水質(zhì)、土壤無(wú)污染的地區(qū)。周圍不得有污染源，環(huán)境生態(tài)質(zhì)量：空氣環(huán)境執(zhí)行“大氣環(huán)境”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；灌溉水質(zhì)執(zhí)行“農(nóng)田灌溉水”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；土壤環(huán)境質(zhì)量執(zhí)行國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；藥用動(dòng)物飲用水執(zhí)行“生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)”。種

12、質(zhì)和繁殖材料: 要求栽培(飼養(yǎng)) 或野生采集的藥用植(動(dòng))物, 要準(zhǔn)確鑒定其物種(種、亞種、變種或品種), 記錄中文名及拉丁名 。 對(duì)生產(chǎn)用種子(仔)（包括藥用植物種子、無(wú)性繁殖材料、菌種以及藥用動(dòng)物種仔）必須科學(xué)鑒定，確定物種和來(lái)源。 為保證種子質(zhì)量和防止病蟲害及雜草傳播，種子生產(chǎn)及貯運(yùn)過(guò)程中應(yīng)實(shí)行種子檢驗(yàn)及檢疫制度；根據(jù)不同植物種子的特性，規(guī)定保存方法及保存時(shí)間，嚴(yán)防偽劣及過(guò)時(shí)種子的交易與傳播。栽培與飼養(yǎng)管理: 藥用植物栽培管理確定栽培適宜區(qū)域，制定操作規(guī)程。根據(jù)各類藥用植物的營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)及土壤的供肥能力，確定施肥種類、時(shí)間和數(shù)量。施用肥料的種類以有機(jī)肥為主，化學(xué)肥料為輔，施肥方法以基肥為主，

13、追肥為輔，土壤施肥和葉面追肥相結(jié)合，逐步研制與推廣“藥材生產(chǎn)專用肥料”。允許施用經(jīng)腐熟無(wú)害化的農(nóng)家肥。禁止使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾及醫(yī)院垃圾和糞便。 對(duì)于藥用植物病蟲害應(yīng)采取綜合防治策略，盡量少施或不施農(nóng)藥，必要時(shí)，應(yīng)采用最小有效劑量并選用高效、低毒、低殘留農(nóng)藥，以降低農(nóng)藥殘留和重金屬污染，保證中藥安全、有效及保護(hù)生態(tài)環(huán)境,不準(zhǔn)施用高毒、高殘留農(nóng)藥。 藥用植物栽培管理： 確定相應(yīng)的飼養(yǎng)方式和方法，制訂飼養(yǎng)管理制度。 補(bǔ)充精料、維生素、礦物質(zhì)及其它添加劑，并定時(shí)、定量投喂。 飼養(yǎng)環(huán)境應(yīng)清潔衛(wèi)生，建立定期消毒制度。 藥用動(dòng)物的疫病防治, 以預(yù)防為主, 定期接種疫苗?；疾?dòng)物，應(yīng)隔離；普通病患，可

14、隔離飼養(yǎng)；傳染病患應(yīng)立即處死火化或深埋。 藥用動(dòng)物飼養(yǎng)中，給水的時(shí)間及次數(shù)固定。 對(duì)于野生或半野生藥用植（動(dòng)）物的采集應(yīng)堅(jiān)持“最大持續(xù)產(chǎn)量”原則，應(yīng)有計(jì)劃輪采與封育，以利生物的繁衍與資源的更新。 瀕危及重要藥用動(dòng)、植物的采集應(yīng)遵守國(guó)家及國(guó)際有關(guān)法規(guī)。 根據(jù)動(dòng)、植物單位面積產(chǎn)量（或動(dòng)物養(yǎng)殖數(shù)量）及產(chǎn)品質(zhì)量（外觀性狀和內(nèi)在成分積累等），并參考傳統(tǒng)采收經(jīng)驗(yàn)、季節(jié)變換等因素確定適宜采收期。采收與初加工 藥用部分采收后要揀選、清洗、分級(jí)及加工（如修治、蒸煮等），應(yīng)迅速干燥（曬干、晾干、凍干真空干燥、微波、遠(yuǎn)紅外等），并控制溫度和濕度，盡量使有效成分不受破壞。干燥器械必須干凈、無(wú)污染, 并嚴(yán)格按規(guī)程操作。

15、 鮮用藥材可采用各種保鮮方法（冷藏、砂藏、罐貯、生物保鮮等），最好不加保鮮劑和防腐劑。 包裝前應(yīng)檢查、清除劣質(zhì)品及異物，包裝器材（袋、盒、箱、罐等）干凈、干燥、無(wú)破損的，包裝應(yīng)有批包裝記錄，內(nèi)容有：品名（藥材名）、批號(hào)、規(guī)格、重量、產(chǎn)地、工號(hào)、日期。 劇毒、麻醉、珍貴藥材應(yīng)特殊包裝，并應(yīng)貼上相應(yīng)的標(biāo)記，加封。 藥材批量運(yùn)輸時(shí)，不與有毒、有害物質(zhì)混裝。包裝、運(yùn)輸與貯藏 藥材倉(cāng)庫(kù)應(yīng)通風(fēng)、干燥、避光，最好有空調(diào)及除濕設(shè)備，地面為混凝土或可沖洗的地面，并具有防鼠、防蟲設(shè)施。 藥材包裝應(yīng)存放在貨架上，與墻壁保持足夠距離，并定期抽查，防止蟲蛀、霉變、腐爛、泛油等現(xiàn)象發(fā)生。 在應(yīng)用傳統(tǒng)貯藏方法的同時(shí)，應(yīng)注意

16、選用現(xiàn)代貯藏保管新技術(shù)、新設(shè)備，如冷藏氣調(diào)、輻照法及國(guó)家食品、糧食倉(cāng)貯法中允許的藥劑消毒。 生產(chǎn)基地應(yīng)設(shè)有質(zhì)量管理部門，負(fù)責(zé)中藥材生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)督管理和質(zhì)量監(jiān)控，應(yīng)配備一定數(shù)量人員、場(chǎng)所、儀器和設(shè)備。藥材包裝前，應(yīng)經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由檢驗(yàn)人員簽章，質(zhì)量檢驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人簽字。檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)存檔。 不合格的中藥材不能出場(chǎng)和銷售。質(zhì)量管理： 藥材生產(chǎn)基地應(yīng)有相應(yīng)的人員如藥學(xué)、農(nóng)學(xué)、畜牧學(xué)(或相關(guān)專業(yè))的大專以上學(xué)歷負(fù)責(zé)工作。 生產(chǎn)人員應(yīng)具有基本中藥學(xué)、農(nóng)學(xué)或畜牧學(xué)常識(shí)。 質(zhì)量管理人員應(yīng)有中專以上水平；從事中藥材生產(chǎn)人員定期培訓(xùn)與考核。 藥材生產(chǎn)基地應(yīng)配備醫(yī)務(wù)人員及必要的醫(yī)療設(shè)備人員和設(shè)備： 生產(chǎn)基地應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的操作規(guī)程。 對(duì)于每種中藥材的生產(chǎn)全過(guò)程均應(yīng)詳細(xì)記錄，包括種子、種物和種仔的來(lái)源、生產(chǎn)技術(shù)與過(guò)程：藥用植物的播種（時(shí)間、量及面積）、育苗、移栽、肥料（種類、施用時(shí)間、施用量、施用方法）、農(nóng)藥（包括殺蟲劑、殺菌劑及除莠劑的種類、施用量、施用時(shí)間和方法等）。文件管理： 藥用動(dòng)物養(yǎng)殖日志、周轉(zhuǎn)計(jì)劃、選配種記錄、產(chǎn)仔（卵）記錄、病例病志、死亡報(bào)告書、死亡登記表、檢免疫統(tǒng)計(jì)表、飼料配合表、飼料消耗記錄、