數(shù)據(jù)完整性和計算機管理GMP要求

1、1數(shù)據(jù)完整性和計算機管理數(shù)據(jù)完整性和計算機管理GMP要求要求 內(nèi)內(nèi) 容容q FDA 對數(shù)據(jù)完整性要求對數(shù)據(jù)完整性要求q MHRA（英國藥監(jiān)機構(gòu)）數(shù)據(jù)完整性指南要求（英國藥監(jiān)機構(gòu)）數(shù)據(jù)完整性指南要求q 計算機管理要求計算機管理要求FDA 數(shù)據(jù)完整性要求數(shù)據(jù)完整性要求Data IntegrityFDA檢查發(fā)現(xiàn)檢查發(fā)現(xiàn)What FDA Observed during Inspections數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues（1）FDA檢查發(fā)現(xiàn)事實檢查發(fā)現(xiàn)事實 FDA Observed Facts:q 未及時記錄未及時記錄 Not recording activit

2、ies contemporaneouslyq 倒簽日期倒簽日期 Backdatingq 沒有原始記錄或記錄造假沒有原始記錄或記錄造假 No raw data and/or fabricating dataq 復制歷史數(shù)據(jù)作為新數(shù)據(jù)復制歷史數(shù)據(jù)作為新數(shù)據(jù) Copying existing data as new dataq 重復進樣和預檢測重復進樣和預檢測 Re-running samples and pre-testingq 丟棄數(shù)據(jù)（無效數(shù)據(jù)未說明）丟棄數(shù)據(jù)（無效數(shù)據(jù)未說明） Discarding data (invalid data without justification)數(shù)據(jù)完整性問

3、題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues (2)q 沒有原始數(shù)據(jù)沒有原始數(shù)據(jù) No raw data for:標準品配制標準品配制 Standard preparation樣品稱重樣品稱重 Sample weights樣品溶液準備和樣品稀釋樣品溶液準備和樣品稀釋Sample solution preparation and sample dilutions沒有這些信息，無法計算結(jié)果沒有這些信息，無法計算結(jié)果Without this information, assays cannot be calculated.數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Iss

4、ues (3)q分析方法沒有很好執(zhí)行分析方法沒有很好執(zhí)行Analytical Methods are not well-defined and followed 調(diào)整調(diào)整HPLC的積分參數(shù)的積分參數(shù) Change HPLC integration parameters o重新進樣直到結(jié)果符合重新進樣直到結(jié)果符合 Re-run samples until passing results obtainedo重新計算直到結(jié)果符合重新計算直到結(jié)果符合 Re-calculate until acceptable results obtained 測試時間和記錄報告不匹配測試時間和記錄報告不匹配Time

5、used for complete the tests not added up with the time purported in the records 審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核Audit trail function was disabled or not reviewed數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues (4)q QC實驗室數(shù)據(jù)實驗室數(shù)據(jù) Quality Control Data某批次的結(jié)果數(shù)據(jù)應用于其他批次的放行某批次的結(jié)果數(shù)據(jù)應用于其他批次的放行Test results from one batch wer

6、e used to release other batches電子版本與打印版本不一致電子版本與打印版本不一致Discrepancies between electronic and printed versions數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues(4)qQC實驗室數(shù)據(jù)實驗室數(shù)據(jù) Quality Control Data 轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)（從小紙片上轉(zhuǎn)抄到實驗室記錄本中）轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)（從小紙片上轉(zhuǎn)抄到實驗室記錄本中）Transcribing data (from small pieces of paper onto analytical worksheets)首次記錄

7、的數(shù)據(jù)為原始數(shù)據(jù)首次記錄的數(shù)據(jù)為原始數(shù)據(jù)The first recorded data is considered as the original raw data因此丟棄了原始數(shù)據(jù)因此丟棄了原始數(shù)據(jù)Therefore, discarding the “original raw data”增加了轉(zhuǎn)抄的風險增加了轉(zhuǎn)抄的風險Increase the risk of transcription errors轉(zhuǎn)抄錯誤從不會發(fā)現(xiàn)并組織調(diào)查轉(zhuǎn)抄錯誤從不會發(fā)現(xiàn)并組織調(diào)查Transcription errors would never be detected in the event of investiga

8、tion 同樣數(shù)據(jù)先用鉛筆填寫，隨后抹去同樣數(shù)據(jù)先用鉛筆填寫，隨后抹去, 然后進入使用永久性墨水稍后提供虛假印象然后進入使用永久性墨水稍后提供虛假印象按時記錄。按時記錄。數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues (5)qQC實驗室數(shù)據(jù)實驗室數(shù)據(jù) Quality Control Data在系統(tǒng)適應性運行前預檢測在系統(tǒng)適應性運行前預檢測, Pre-testing samples before system suitability runs非正式樣品使用不同的名字，例如非正式樣品使用不同的名字，例如“測試測試/小試、演示、培訓等小試、演示、培訓等”Unofficial

9、testing of samples with different file names, such as, Test, Trail, Demo, and training, etc.其中部分檢測結(jié)果不符合標準其中部分檢測結(jié)果不符合標準Some of the testing results failed specifications所有沒有存在網(wǎng)絡計算機中而存在個人電腦（辦公室）中的數(shù)據(jù)。所有沒有存在網(wǎng)絡計算機中而存在個人電腦（辦公室）中的數(shù)據(jù)。All were saved on personal computers instead of a network computer system數(shù)據(jù)

10、完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題Data Integrity Issues (6)q 進入儀器進入儀器/計算機系統(tǒng)沒有適當控制計算機系統(tǒng)沒有適當控制Access to instrument/computer systems is not properly controlled 不同分析員共享密碼（同用戶名和密碼都不行）不同分析員共享密碼（同用戶名和密碼都不行）Passwords are shared by different analysts 審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核Audit trail function was disabled or not reviewed數(shù)

11、據(jù)完整性問題常見領域數(shù)據(jù)完整性問題常見領域1.QC實驗室實驗室 LC GC KF 微生物微生物2.批記錄批記錄3.設備清洗驗證設備清洗驗證4.培訓記錄培訓記錄 實驗室色譜常見問題實驗室色譜常見問題1. 刪除數(shù)據(jù)刪除數(shù)據(jù)2. 覆蓋數(shù)據(jù)覆蓋數(shù)據(jù) Overwriting the data 3. 測試至合格測試至合格 Testing into compliance4. 改變積分參數(shù)改變積分參數(shù)5. 測試小試測試小試/ 試樣試樣 Performing sample trial injection6. 系統(tǒng)管理員權(quán)限系統(tǒng)管理員權(quán)限 Administration privilegesQC實驗室基本要求（實驗

12、室基本要求（1）q 數(shù)據(jù)應該在員工完成操作后及時記錄在數(shù)據(jù)應該在員工完成操作后及時記錄在GMP記錄上，所有的記錄上，所有的GMP數(shù)據(jù)應該規(guī)數(shù)據(jù)應該規(guī)范保持。使用零散的記錄，轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)，粘貼注釋等均不符合范保持。使用零散的記錄，轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)，粘貼注釋等均不符合GMP規(guī)范。規(guī)范。q COA上的所有數(shù)據(jù)應該鏈接工廠（或合同實驗室）產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)來源。上的所有數(shù)據(jù)應該鏈接工廠（或合同實驗室）產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)來源。q標準品的配置、溶解、流動相等數(shù)據(jù)記錄和維護應確?？勺匪菔褂玫木唧w的物標準品的配置、溶解、流動相等數(shù)據(jù)記錄和維護應確?？勺匪菔褂玫木唧w的物料、稱量、混合時間等，包括發(fā)生的日期、時間及操作人員。料、稱量

13、、混合時間等，包括發(fā)生的日期、時間及操作人員。q必須關(guān)注所有決定成品放行的樣品數(shù)據(jù)。不符合標準的數(shù)據(jù)應該正式調(diào)查，根必須關(guān)注所有決定成品放行的樣品數(shù)據(jù)。不符合標準的數(shù)據(jù)應該正式調(diào)查，根本原因確定數(shù)據(jù)的無效性。本原因確定數(shù)據(jù)的無效性。QC實驗室基本要求（實驗室基本要求（2）q實驗室記錄實驗室記錄/表格控制表格控制工作表格和記錄本應該控制。應該有實驗員的工作表單和記錄本的控制機制，計算工作表及記工作表格和記錄本應該控制。應該有實驗員的工作表單和記錄本的控制機制，計算工作表及記錄本的使用、返回及銷毀平衡。表格應按年代預先編號，或類似流程。錄本的使用、返回及銷毀平衡。表格應按年代預先編號，或類似流程。

14、原始記錄的復印件應該與原始件應確保一致。原始記錄的復印件應該與原始件應確保一致。qHPLC / GC System 不允許樣品或標準品試進樣不允許樣品或標準品試進樣；不允許與樣品圖譜相近的試樣。與；不允許與樣品圖譜相近的試樣。與SOP操作一致性，操作一致性，不允許不允許SOP沒有規(guī)定的操作沒有規(guī)定的操作。標準品和樣品應使用始終如一的積分參數(shù)，并附在色圖譜中，另外，有程序規(guī)定使用，控制及標準品和樣品應使用始終如一的積分參數(shù)，并附在色圖譜中，另外，有程序規(guī)定使用，控制及手動積分參數(shù)。手動積分參數(shù)。 以前批次的色譜圖不得復印重、命名為當前批次。以前批次的色譜圖不得復印重、命名為當前批次。總結(jié)總結(jié) S

15、ummary (1)q數(shù)據(jù)完整性的意義數(shù)據(jù)完整性的意義 Significance of Data Integrity誠信缺失無法保證藥品安全、功效和質(zhì)量誠信缺失無法保證藥品安全、功效和質(zhì)量Lack of integrity undermines the assurance and confidence in a drugs safety, efficacy and quality打破了法規(guī)部門對藥品企業(yè)的信任打破了法規(guī)部門對藥品企業(yè)的信任Data integrity problems break trust between regulatory Agency and pharmaceutica

16、l manufacturers影響公司的業(yè)務和名譽影響公司的業(yè)務和名譽Data integrity problems can severely impact a firms business and reputation.總結(jié)總結(jié) Summary（2）q實驗室儀器能確保分析員產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可追溯性實驗室儀器能確保分析員產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可追溯性。 - 儀器需要升級儀器需要升級u儀器上的審計追蹤功能，或完善手工審計追蹤功能；儀器上的審計追蹤功能，或完善手工審計追蹤功能；u實驗員的權(quán)限控制實驗員的權(quán)限控制u確保實驗室分析員確保實驗室分析員/管理人員無法刪除、覆蓋、復制、改變、注釋或其他數(shù)據(jù)操作（管理人員無法刪

17、除、覆蓋、復制、改變、注釋或其他數(shù)據(jù)操作（除非允許被審計功能跟蹤的方法修改。）除非允許被審計功能跟蹤的方法修改。）u確保每個分析員獨立的用戶和密碼。確保每個分析員獨立的用戶和密碼。p單機設備（未聯(lián)網(wǎng)）有明確挑戰(zhàn)應確保關(guān)鍵的評估確保符合標準。單機設備（未聯(lián)網(wǎng)）有明確挑戰(zhàn)應確保關(guān)鍵的評估確保符合標準。p數(shù)據(jù)完整性基本要求：審計追蹤、儀器記錄本（數(shù)據(jù)完整性基本要求：審計追蹤、儀器記錄本（logbook)、樣品包括、樣品包括標準品配制記錄、圖譜必須完全對應一致。標準品配制記錄、圖譜必須完全對應一致。 MHRA（英國藥監(jiān)機構(gòu)）（英國藥監(jiān)機構(gòu)）數(shù)據(jù)完整性指南要求數(shù)據(jù)完整性指南要求18定定 義義u數(shù)數(shù)據(jù)完整

18、性：據(jù)完整性： 應應能保能保證證在在數(shù)數(shù)據(jù)的整據(jù)的整個個生命周期生命周期內(nèi)內(nèi)，所有，所有數(shù)數(shù)據(jù)均據(jù)均完完全、一致和準確。全、一致和準確。u數(shù)數(shù)據(jù)的生命周期：據(jù)的生命周期：數(shù)數(shù)據(jù)包括原始據(jù)包括原始數(shù)數(shù)據(jù)自初始生據(jù)自初始生產(chǎn)產(chǎn)和和記錄記錄，到，到處處理理和（包括和（包括轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移或移植）、使用、移或移植）、使用、數(shù)數(shù)據(jù)保留、存據(jù)保留、存檔檔/ /恢恢復復和重建的整和重建的整個個生命生命階階段。段。u源（元）源（元）數(shù)數(shù)據(jù)（據(jù)（Metadata): Metadata): 指描述其他指描述其他數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)屬屬性的性的數(shù)數(shù)據(jù)，提供據(jù)，提供語語境和含境和含義義。一般。一般來說來說，這這些些數(shù)數(shù)據(jù)描述據(jù)描述數(shù)數(shù)據(jù)的

19、據(jù)的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)、要素、要素、內(nèi)內(nèi)在在關(guān)關(guān)系和其他系和其他數(shù)數(shù)據(jù)特征。據(jù)特征。 它還它還允允許數(shù)許數(shù)據(jù)追蹤至據(jù)追蹤至個個體。如體。如產(chǎn)產(chǎn)品品A A批批號號 267, 267, 有有2kg2kg等；等；沒沒有源有源數(shù)數(shù)據(jù)，據(jù)，數(shù)數(shù)據(jù)就據(jù)就沒沒有意有意義義。19法規(guī)要求法規(guī)要求u數(shù)數(shù)據(jù)完整性是據(jù)完整性是藥藥品品質(zhì)質(zhì)量體系的基本要求量體系的基本要求u數(shù)數(shù)據(jù)管理系據(jù)管理系統(tǒng)統(tǒng)提供的努力和提供的努力和資資源源應與產(chǎn)應與產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量風險風險相相對應對應u數(shù)數(shù)據(jù)管理據(jù)管理應與應與公司其他公司其他質(zhì)質(zhì)量保量保證資證資源相平衡源相平衡20使用范圍使用范圍u手手動紙質(zhì)動紙質(zhì)控制控制記錄記錄u自自動動化化記錄記錄，如

20、，如計計算機算機軟軟件系件系統(tǒng)統(tǒng)注：生注：生產(chǎn)產(chǎn)或或 QC QC 過過程中程中將將自自動動化化/ /計計算機系算機系統(tǒng)轉(zhuǎn)為統(tǒng)轉(zhuǎn)為手手動動管理管理并并不能不能消除消除數(shù)數(shù)據(jù)完整性管理控制要求，有據(jù)完整性管理控制要求，有時時反而可能存在反而可能存在違違反反規(guī)規(guī)范要范要求，因求，因科科學學技技術(shù)進術(shù)進步已使步已使藥藥品采用普遍被接受的科品采用普遍被接受的科學學方法方法進進行行生生產(chǎn)產(chǎn)和和檢查檢查（CGMP)CGMP)21數(shù)據(jù)管理基本要求數(shù)據(jù)管理基本要求數(shù)數(shù)據(jù)必據(jù)必須須符合符合 ALCOA 原原則則：1.1.A - A - 可追蹤至生可追蹤至生產(chǎn)數(shù)產(chǎn)數(shù)據(jù)的人據(jù)的人2.2.L - L - 清清晰、在晰、

21、在數(shù)數(shù)據(jù)的整據(jù)的整個個生命周期生命周期內(nèi)內(nèi)均可以均可以獲獲得，必要得，必要時時能永久保存能永久保存 ( (如如長達長達3030年）年）3.3.C - C - 同步同步4.4.O - O - 原始（或原始（或真實復真實復制）制）: : 可根據(jù)原始可根據(jù)原始數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)對數(shù)對數(shù)據(jù)生據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)的整的整個個活活動進動進行重行重現(xiàn)現(xiàn)5.5.A -A -準確性準確性22數(shù)據(jù)管理基本要求數(shù)據(jù)管理基本要求數(shù)數(shù)據(jù)必據(jù)必須須重建程序重建程序應應考考慮數(shù)慮數(shù)據(jù)據(jù)關(guān)鍵關(guān)鍵性和法性和法規(guī)規(guī)要求。要求。關(guān)鍵數(shù)關(guān)鍵數(shù)據(jù)據(jù)如上市如上市許許可申可申報數(shù)報數(shù)據(jù)、據(jù)、穩(wěn)穩(wěn)定性等要定性等要長長期保存；另至少有期保存；另至少有2-32-3年

22、年數(shù)數(shù)據(jù)必據(jù)必須須可以及可以及時時恢恢復復用于用于趨勢趨勢分析或分析或現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查。對電對電子方式子方式產(chǎn)產(chǎn)生的原始生的原始數(shù)數(shù)據(jù)可以據(jù)可以進進行行紙質(zhì)紙質(zhì)或或 PDF PDF 格式保存，格式保存，但必但必須顯須顯示示數(shù)數(shù)據(jù)的留存據(jù)的留存過過程，以包括所有原始程，以包括所有原始數(shù)數(shù)據(jù)、源據(jù)、源數(shù)數(shù)據(jù)、據(jù)、相相關(guān)審計關(guān)審計追蹤和追蹤和結(jié)結(jié)果文件。通果文件。通過軟過軟件件/ /系系統(tǒng)運統(tǒng)運行的行的設設置置標標準確準確認認，如，如 LCLC分析方法、分析方法、積積分分參數(shù)參數(shù)等。等。23管理措施管理措施u公司公司應應有相有相應應的的針對數(shù)針對數(shù)據(jù)完整性管理的方據(jù)完整性管理的方針針政策政策規(guī)規(guī)定和

23、定和對對相相應應人人員員有效培有效培訓訓要求。要求。u要要從組織從組織程序和程序和技技術(shù)術(shù)性性（如（如計計算機系算機系統(tǒng)進統(tǒng)進入入權(quán)權(quán)限管理）控制限管理）控制應應用于用于質(zhì)質(zhì)量體系不同量體系不同領領域。域。24數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源u人工人工觀觀察察紙質(zhì)記錄紙質(zhì)記錄，如，如儀儀表表讀讀取。取。u儀儀器器設備設備通通過復雜過復雜的高的高級參數(shù)計級參數(shù)計算機系算機系統(tǒng)產(chǎn)統(tǒng)產(chǎn)生的生的圖譜圖譜或或結(jié)結(jié)果；果；數(shù)數(shù)據(jù)完整性的據(jù)完整性的內(nèi)內(nèi)在在風險風險根據(jù)可根據(jù)可設設置置參數(shù)參數(shù)水平不同而不同，因此水平不同而不同，因此存在捏造存在捏造風險風險。25不同儀器設備產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)情況不同儀器設備產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)情況26管理

24、措施管理措施上上圖圖中：中： 簡單簡單系系統(tǒng)統(tǒng)，pH、天平只需校、天平只需校驗驗 復雜復雜系系統(tǒng)統(tǒng)需要需要對對其其既既定用途定用途進進行行計計算機算機驗證驗證；驗證復雜驗證復雜程度程度從從左到右逐步增加。左到右逐步增加。一些相一些相對對不不復雜復雜的系的系統(tǒng)儀統(tǒng)儀器常被疏忽，可能被用于捏造器常被疏忽，可能被用于捏造數(shù)數(shù)據(jù)或據(jù)或重重復測試達復測試達到想要的到想要的結(jié)結(jié)果，如果，如 FT-IR、UV 等，等，27源于設計管理要求源于設計管理要求系系統(tǒng)設計來統(tǒng)設計來保保證數(shù)證數(shù)據(jù)據(jù)質(zhì)質(zhì)量和完整性量和完整性 （技（技術(shù)術(shù)保保證證）：）：u記錄記錄事件事件時間時間的的時鐘進時鐘進入入權(quán)權(quán)限（限（時間時間

25、操作操作員員不能改不能改時間時間）u 讓讓批批記錄記錄等確保在活等確保在活動現(xiàn)場動現(xiàn)場，避免，避免臨時數(shù)臨時數(shù)據(jù)據(jù)記錄記錄然后然后轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)抄到正式抄到正式記錄記錄u數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)記錄記錄所用的空白所用的空白紙質(zhì)紙質(zhì)模板控制模板控制u用用戶權(quán)戶權(quán)限能防止或限能防止或?qū)徲媽徲嬜粉欁粉檾?shù)數(shù)據(jù)修改據(jù)修改u儀儀器如天平需要附器如天平需要附帶帶自自動獲動獲取或打印取或打印數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)設設施施u取取樣樣點點進進入入權(quán)權(quán)限如水系限如水系統(tǒng)統(tǒng)u員員工工數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)復復核核檢查時進檢查時進入原始入原始數(shù)數(shù)據(jù)的據(jù)的權(quán)權(quán)限限u使用使用專專人人記錄來記錄來代替另一代替另一個個操作人操作人記錄實記錄實施活施活動動只有在例外下考只有在例外下

26、考慮慮：記錄記錄行行為會為會使使產(chǎn)產(chǎn)品或活品或活動產(chǎn)動產(chǎn)生生風險風險，如一些無菌操作，如一些無菌操作陪同人陪同人員員的的語語音音/ /文字受限，由其他管理人文字受限，由其他管理人員進員進行行證證明和明和記錄記錄28審計跟蹤審計跟蹤u計計算機系算機系統(tǒng)統(tǒng)用于捕用于捕獲獲、處處理、理、報報告或存告或存儲儲原始原始數(shù)數(shù)據(jù)，系據(jù)，系統(tǒng)設計應統(tǒng)設計應能保持提能保持提供全面供全面審計審計追蹤功能，能追蹤功能，能顯顯示保持之前和原始示保持之前和原始數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)與對數(shù)與對數(shù)據(jù)據(jù)進進行的所有更行的所有更改，能改，能顯顯示做示做這這些更改的人、些更改的人、時間時間和理由等和理由等記錄記錄。u用用戶戶不不應應具具備備修

27、修訂訂或或關(guān)閉審計關(guān)閉審計追蹤的能力。追蹤的能力。u審計審計追蹤追蹤審審核核應應是日常是日常數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)審審核核/ /批準批準過過程的一部分，通常由生程的一部分，通常由生產(chǎn)數(shù)產(chǎn)數(shù)據(jù)的據(jù)的操作操作區(qū)區(qū)域（如域（如實驗實驗室）室）來實來實施，公司需要相施，公司需要相應應的管理制度要求，的管理制度要求，審審核重點核重點為為GMPGMP相相關(guān)關(guān)性如性如關(guān)關(guān)于于數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)創(chuàng)創(chuàng)建、建、處處理、修正和理、修正和刪刪除等。除等。uQAQA也也應應抽抽查審查審核相核相關(guān)審計關(guān)審計追蹤、原始追蹤、原始數(shù)數(shù)據(jù)和元據(jù)和元數(shù)數(shù)據(jù)，作據(jù)，作為為自自檢檢的一部分，的一部分，來來保保證與數(shù)證與數(shù)據(jù)管理方據(jù)管理方針針/ /程序的程序

28、的現(xiàn)現(xiàn)行符合性。行符合性。u對對于于沒沒有有審計審計追蹤系追蹤系統(tǒng)軟統(tǒng)軟件，只要能件，只要能達達到到EU GMPEU GMP指南附指南附錄錄11 11 要求，可要求，可以用以用紙質(zhì)紙質(zhì)追蹤追蹤記錄來證記錄來證明到明到達達同同樣樣目的，否目的，否則則在在20172017年底前要升年底前要升級軟級軟件件系系統(tǒng)達統(tǒng)達到到規(guī)規(guī)定要求。定要求。29計算機系統(tǒng)用戶權(quán)限管理計算機系統(tǒng)用戶權(quán)限管理u應應全面使用全面使用進進入入權(quán)權(quán)限控制的功能，限控制的功能，并并保保證證人人員員只具有只具有與與完成其工作完成其工作職職能相能相當當?shù)牟僮鞯牟僮鳈?quán)權(quán)限。限。u有不同的有不同的個個人人權(quán)權(quán)限登限登錄層級錄層級，并并保

29、保證獲證獲得得關(guān)關(guān)于用于用戶進戶進入入級別級別的的歷歷史史信息。信息。u不能接受采用相同登不能接受采用相同登錄錄名和密名和密碼碼。u系系統(tǒng)統(tǒng)管理管理員權(quán)員權(quán)限限應應根據(jù)根據(jù)組織組織機機構(gòu)構(gòu)的的規(guī)規(guī)模和模和屬屬性而限于最少人性而限于最少人數(shù)數(shù)。系。系統(tǒng)統(tǒng)管理管理員員一些一些權(quán)權(quán)限如限如數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)刪刪除、除、數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)庫庫修正或系修正或系統(tǒng)參數(shù)統(tǒng)參數(shù)修改修改不能被不能被賦賦予予對數(shù)對數(shù)據(jù)有直接利益的據(jù)有直接利益的個個人人。30數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)審核需要一需要一個個描述描述對數(shù)對數(shù)據(jù)，包括原始據(jù)，包括原始數(shù)數(shù)據(jù)的據(jù)的審審核和批準的程序，核和批準的程序，并并有有規(guī)規(guī)定：定：u數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)審審核必核必須須包括包括對對

30、相相關(guān)關(guān)元元數(shù)數(shù)據(jù)的據(jù)的審審核，核，包括包括審計審計追蹤追蹤。u數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)審審核必核必須進須進行行書書面面記錄記錄。u如果如果數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)審審核核發(fā)現(xiàn)錯誤發(fā)現(xiàn)錯誤或或遺遺漏漏時應時應采取的措施，采取的措施，對數(shù)對數(shù)據(jù)的修正或據(jù)的修正或澄澄清應清應符合符合GMPGMP方式方式進進行，使用行，使用 ALCOA ALCOA 原原則則，提供修正所涉及，提供修正所涉及的原始的原始記錄記錄的可的可見見性和性和審計審計追蹤的追溯性。追蹤的追溯性。31數(shù)據(jù)保留數(shù)據(jù)保留由紙質(zhì)形式生產(chǎn)的原始數(shù)據(jù)由紙質(zhì)形式生產(chǎn)的原始數(shù)據(jù) ( (或真實復制本）可以采用如掃描方式?；蛘鎸崗椭票荆┛梢圆捎萌鐠呙璺绞奖Ａ簦璞ＷC該復制的完整性

31、并經(jīng)過確認。留，但需保證該復制的完整性并經(jīng)過確認。數(shù)據(jù)和記錄保留應保證能保護記錄被蓄意或無意篡改或丟失。數(shù)據(jù)和記錄保留應保證能保護記錄被蓄意或無意篡改或丟失。必須有安全控制來保證記錄在整個保留期間的數(shù)據(jù)完整性，并在適當必須有安全控制來保證記錄在整個保留期間的數(shù)據(jù)完整性，并在適當時進行驗證。時進行驗證。數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)/ /記錄存檔應嚴格控制（落鎖），保證其不能在未被察覺和審計記錄存檔應嚴格控制（落鎖），保證其不能在未被察覺和審計跟蹤的情況下被篡改或刪除。跟蹤的情況下被篡改或刪除。記錄在整個保留期間內(nèi)可以被恢復和讀記錄在整個保留期間內(nèi)可以被恢復和讀取。取。32記錄數(shù)據(jù)的完整性記錄數(shù)據(jù)的完整性 u企業(yè)記錄

32、數(shù)據(jù)是證明其合規(guī)的證據(jù)之一。企業(yè)記錄數(shù)據(jù)是證明其合規(guī)的證據(jù)之一。u 審查官審閱文件和記錄的過程，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)粗劣的記錄映射了其合規(guī)性審查官審閱文件和記錄的過程，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)粗劣的記錄映射了其合規(guī)性的缺失。的缺失。 以下為不合規(guī)記錄數(shù)據(jù)的一些例子以下為不合規(guī)記錄數(shù)據(jù)的一些例子 : : 沒有驗證文件沒有驗證文件 記錄不充分記錄不充分 登記不準確登記不準確 篡改篡改/ /刪除記錄的可能性刪除記錄的可能性 記錄滯留記錄滯留 （不及時）（不及時） 記錄缺失記錄缺失33計算機化系統(tǒng)管理要求計算機化系統(tǒng)管理要求3421CFR Part11 電子記錄、電子簽名電子記錄、電子簽名u為了使計算機化系統(tǒng)和從前的文檔、簽字蓋

33、章系統(tǒng)一樣正式實行，并為為了使計算機化系統(tǒng)和從前的文檔、簽字蓋章系統(tǒng)一樣正式實行，并為保證全體數(shù)據(jù)的完整性而定的規(guī)則保證全體數(shù)據(jù)的完整性而定的規(guī)則u既是電子記錄、電子簽名和過去的紙質(zhì)記錄、手寫簽字同等化的判斷基既是電子記錄、電子簽名和過去的紙質(zhì)記錄、手寫簽字同等化的判斷基準，又是電子申請成為可對應化的重要條件準，又是電子申請成為可對應化的重要條件u Part11Part11是這是這2020年來最重要的年來最重要的FDAFDA規(guī)則規(guī)則。由于業(yè)界嚴格遵循規(guī)則的要求事由于業(yè)界嚴格遵循規(guī)則的要求事項，使得技術(shù)層面上的進步成為可能項，使得技術(shù)層面上的進步成為可能。在在信息化時代信息化時代 Part11P

34、art11向為著向為著保持數(shù)據(jù)完整性的保持數(shù)據(jù)完整性的Common SenseCommon Sense而邁進而邁進。貫徹貫徹防止和發(fā)現(xiàn)不正確行防止和發(fā)現(xiàn)不正確行為為 使得篡改不能輕易達成使得篡改不能輕易達成 篡改了就能知道篡改了就能知道35Part11規(guī)則的重要條件規(guī)則的重要條件(1)(1)適當管理適當管理電子記錄使用其他載體保存，并在必要時取出電子記錄使用其他載體保存，并在必要時取出(2)(2)審計跟蹤用電子形式保存審計跟蹤用電子形式保存創(chuàng)建、修改、刪除時，保存創(chuàng)建、修改、刪除時，保存 5W1H 5W1H 的履歷。的履歷。(3)(3)禁止非法輸入和數(shù)據(jù)篡改禁止非法輸入和數(shù)據(jù)篡改 登錄權(quán)限由專

35、人管理登錄權(quán)限由專人管理 操作人員根據(jù)作業(yè)內(nèi)容劃分等級操作人員根據(jù)作業(yè)內(nèi)容劃分等級(4)(4)電子簽名由個人使用特定且唯一的方式在電子記錄上記錄，電子簽名由個人使用特定且唯一的方式在電子記錄上記錄， 包含簽名方式、日期、時間、名字。指紋對照等生物特征識別、包含簽名方式、日期、時間、名字。指紋對照等生物特征識別、ID+ID+密碼密碼(5)(5)有明確的方針有明確的方針（公司整體性的文字版方針、老舊系統(tǒng)的改善計劃等公司整體性的文字版方針、老舊系統(tǒng)的改善計劃等）；對與工作；對與工作人員的教育培訓、計算機驗證人員的教育培訓、計算機驗證/ /系統(tǒng)點檢和軟件變更管理等相關(guān)的文件、管理體系的系統(tǒng)點檢和軟件變

36、更管理等相關(guān)的文件、管理體系的整理整理36EU GMP Annex 11計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)n EMAEMA于于20112011年年1 1月月1313日日發(fā)布發(fā)布 ANNEX 11ANNEX 11修訂版修訂版（Revision 1Revision 1）。 （自自20112011年年6 6月月3030日日起實行起實行）n 原則原則l 應用必須接受驗證應用必須接受驗證、ITIT基礎設備必須被確認合格基礎設備必須被確認合格。l 手工作業(yè)替換成計算機化系統(tǒng)時手工作業(yè)替換成計算機化系統(tǒng)時、就結(jié)果來說就結(jié)果來說產(chǎn)品的品質(zhì)產(chǎn)品的品質(zhì)、過程管理，過程管理，總之品質(zhì)保證不能退步總之品質(zhì)保證不能退步。過程中整體的

37、過程中整體的風險也不可增加風險也不可增加。n 風險管理風險管理（Risk-Based ApproachRisk-Based Approach）l 計算機驗證計算機驗證l 變更變更管理管理n 制藥企業(yè)必須制藥企業(yè)必須依據(jù)風險依據(jù)風險、對標準對標準、草案草案、接受條件接受條件、手續(xù)手續(xù)、記錄進行記錄進行正當化操作正當化操作n 計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)、在記錄的認證在記錄的認證（CertificationCertification）和批放行的使用中和批放行的使用中最為嚴格重要最為嚴格重要37EU GMP Annex 11計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)在記錄的認證和批放行在記錄的認證和批放行中中使用使用最嚴格的

38、條件最嚴格的條件 印刷品印刷品 以電子形式保存的數(shù)據(jù)以電子形式保存的數(shù)據(jù)、必須可以作為拷貝打印輸出必須可以作為拷貝打印輸出。 針對批放行的證明記錄針對批放行的證明記錄、必須創(chuàng)建印刷品必須創(chuàng)建印刷品（審計跟蹤審計跟蹤）來表明數(shù)據(jù)在原本上輸入來表明數(shù)據(jù)在原本上輸入時是否有過更改時是否有過更改。 批放行批放行計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)、在認證和批放行的記錄中使用時在認證和批放行的記錄中使用時、該系統(tǒng)只對符合資格的人員開該系統(tǒng)只對符合資格的人員開放批放行的許可放批放行的許可、而批放行人員即被認可的人員需要被明確記錄而批放行人員即被認可的人員需要被明確記錄。該操作該操作、必須使用電子簽名必須使用電子簽名。

39、 與與EUGMP Annex 11EUGMP Annex 11相同相同PIC/SPIC/S（國際藥品認證合作組織）（國際藥品認證合作組織）GMP Annex 11GMP Annex 11修訂版修訂版（20132013年年1 1月月1 1日日起生效起生效）38EU GMP Annex 11計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)Annnex 11 FDA 21 CFR Part 11 + + Part 11 Guidance + Warning Letters u 以風險管理為基礎的驗證，并適用於計算機系統(tǒng)的整個生命周期。以風險管理為基礎的驗證，并適用於計算機系統(tǒng)的整個生命周期。u人員：不同人員如系統(tǒng)管理員、操作人

40、員、人員：不同人員如系統(tǒng)管理員、操作人員、IT 等資質(zhì)確認、不同權(quán)限等資質(zhì)確認、不同權(quán)限管理。管理。u 電子簽名電子簽名u 供應商及其服務提供：質(zhì)量協(xié)議和供應商風險評估（能力很重要）。供應商及其服務提供：質(zhì)量協(xié)議和供應商風險評估（能力很重要）。u 驗證：從驗證：從URS URS 、變更控制到產(chǎn)品的生命周期管理、變更控制到產(chǎn)品的生命周期管理39EU GMP Annex 11計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)u 數(shù)據(jù)的完整性：數(shù)據(jù)的完整性： 自動校驗自動校驗 準確性檢查準確性檢查 數(shù)據(jù)儲存數(shù)據(jù)儲存 數(shù)據(jù)導出數(shù)據(jù)導出 審計追蹤審計追蹤u 規(guī)范要求：規(guī)范要求： 變更控制變更控制 事故管理事故管理 業(yè)務連續(xù)性業(yè)務連續(xù)

41、性 周期性復查周期性復查 - 定期再驗證？定期再驗證？40日本版日本版ER/ES規(guī)則規(guī)則平成平成1717年年4 4月月1 1日厚生労働省醫(yī)薬食品局長日厚生労働省醫(yī)薬食品局長 通知通知關(guān)于如何使用在醫(yī)療藥物等驗證或許可相關(guān)的申請等領域內(nèi)的電子記錄關(guān)于如何使用在醫(yī)療藥物等驗證或許可相關(guān)的申請等領域內(nèi)的電子記錄和電子簽名和電子簽名為確保電子記錄形式的申請資料等的可信性為確保電子記錄形式的申請資料等的可信性電子文書法電子文書法（e e文書法文書法）電子簽名法電子簽名法日本版日本版ER/ESER/ES規(guī)則規(guī)則確保電子記錄的確保電子記錄的真實性真實性、完整性完整性及及保密保密性性（21 CFR Part1

42、121 CFR Part11中中、Authenticity, Integrity, Confidentiality Authenticity, Integrity, Confidentiality ）41日本版日本版ER/ESER/ES規(guī)則規(guī)則真實性真實性 = Integrity + Authenticity= Integrity + Authenticity3.1.1. 3.1.1. 電子記錄的真實性電子記錄的真實性電子記錄的完整電子記錄的完整、正確正確、在可以信賴的同時在可以信賴的同時、需要明確創(chuàng)需要明確創(chuàng)建建、變更變更、刪除的責任所在刪除的責任所在。 IntegrityIntegrity

43、：完整、正確、可以信賴完整、正確、可以信賴AuthenticityAuthenticity：明確責任明確責任42GAMPGAMPGAMP：G Good ood A Automated utomated M Manufacturing anufacturing P Practiceractice（ISPEISPE的注冊商標的注冊商標）自動化系統(tǒng)標準自動化系統(tǒng)標準計算機系統(tǒng)的驗證指導計算機系統(tǒng)的驗證指導年年GAMPGAMP發(fā)布發(fā)布（經(jīng)過經(jīng)過年）年）年月日年月日GAMPGAMP發(fā)布發(fā)布ISPEISPE國際本部年度國際本部年度大會（大會（美美國佛羅迪達州坦帕市）國佛羅迪達州坦帕市）ISPEISPE：國

44、際制藥技術(shù)協(xié)會國際制藥技術(shù)協(xié)會; ; 19801980年年在美國成立在美國成立、目前覆蓋全世界目前覆蓋全世界8080余個國家余個國家、會員人數(shù)達會員人數(shù)達23,00023,000人人是全世界最大的非盈利性是全世界最大的非盈利性教育教育志愿者團體志愿者團體。43硬件的種類硬件的種類（與與無異無異） 種類種類 標準標準文檔審查文檔審查、以及安裝和連接的驗證以及安裝和連接的驗證 種類種類 定制化定制化設計審查和入庫測試設計審查和入庫測試必要時進行供應商審計必要時進行供應商審計軟件的種類軟件的種類GAMP 的種類的種類種類種類操作系統(tǒng)操作系統(tǒng)基礎結(jié)構(gòu)軟件基礎結(jié)構(gòu)軟件固件固件（不使用不使用）標準軟件標準軟件軟件包軟件包不可配置的產(chǎn)品不可配置的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)軟件結(jié)構(gòu)軟件軟件包軟件包可配置的產(chǎn)品可配置的產(chǎn)品定制化軟件定制化軟件定制化應用定制化應用44 不可配置不可配置（初始設定時使用初始設定時使用） 簡易的生命周期簡易的生命周期種類種類不可配置的產(chǎn)品不可配置的產(chǎn)品用戶要求規(guī)范用戶要