COPD穩(wěn)定期的治療（行業(yè)特制）

1、COPD穩(wěn)定期的治療和長效抗膽堿藥物在COPD治療中的地位1凌云書屋主要內(nèi)容COPD穩(wěn)定期的治療長效抗膽堿藥的藥理作用機(jī)制噻托溴銨的臨床應(yīng)用2凌云書屋減輕癥狀改善健康狀況改善運動能力預(yù)防疾病進(jìn)展降低死亡率預(yù)防和治療急性加重減輕癥狀降低風(fēng)險遠(yuǎn)期目標(biāo)近期目標(biāo)COPD的治療目標(biāo)-2013 GOLD3凌云書屋COPD的疾病特點為：持續(xù)存在的氣流受限COPD和哮喘都是慢性氣道炎癥性疾病，但兩者的炎癥本質(zhì)不同哮喘致敏因素哮喘型氣道炎癥CD4+T淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞COPD有害物質(zhì)COPD型氣道炎癥CD8+T淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 可 逆 持續(xù)受限 吸入性糖皮質(zhì)激素為一線用藥支氣管舒張劑為核心用藥COP

2、D的治療與疾病特點相關(guān)4凌云書屋激 素吸入優(yōu)于口服（A級證據(jù)）長效優(yōu)于短效（A級證據(jù)） 聯(lián)用優(yōu)于單用，可2受體激動劑聯(lián)合抗膽堿能藥物（B級證據(jù)） 支氣管舒張劑不推薦長期單一口服或吸入糖皮質(zhì)激素推薦用于FEV150%預(yù)計值，以及頻繁急性加重且長效支氣管舒張劑不能很好控制癥狀（A級證據(jù)）茶 堿療效較差，副作用較多，不推薦茶堿治療，除非其它長效支氣管舒張劑無效或不可獲得（B級證據(jù)）支氣管舒張劑是控制癥狀的核心用藥5凌云書屋穩(wěn)定期治療藥物分類支氣管舒張劑2受體激動劑SABA沙丁胺醇LABA沙美特羅抗膽堿能藥物SAMA異丙托溴銨LAMA噻托溴銨甲基黃嘌呤類（茶堿等）糖皮質(zhì)激素磷酸二酯酶-4 抑制劑支氣管

3、舒張劑/激素復(fù)方其它按需或規(guī)律使用可預(yù)防和減少癥狀（A級證據(jù)）6凌云書屋選擇性阻斷M1、M3受體，持續(xù)24小時擴(kuò)張氣道減少急性加重，降低相關(guān)住院風(fēng)險。改善臨床癥狀和健康狀況，促進(jìn)肺康復(fù)并未增加心血管風(fēng)險，臨床使用證實安全，有良好的依從性，無藥物耐受 POET研究證明噻托溴銨減輕急性加重優(yōu)于沙美特羅1 2 42013 GOLD 關(guān)于噻托溴銨的描述 37凌云書屋噻托溴銨聯(lián)合LABA/ICS改善FEV1和臨床癥狀，提高相關(guān)生活質(zhì)量，減少急性加重風(fēng)險聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的支氣管舒張劑，具有協(xié)同作用，提高療效，降低不良反應(yīng)。協(xié)同作用提高療效2013 GOLD 關(guān)于噻托溴銨聯(lián)合用藥的描述8凌云書屋2013

4、-GOLD 穩(wěn)定期治療吸入糖皮質(zhì)激素描述ICS改善癥狀、肺功能、生活質(zhì)量、降低FEV160%患者 急性加重頻率對肺部和全身炎癥的療效具有爭議，在穩(wěn)定期COPD的治療中的作用局限長期使用ICS不會改變FEV1的下降和死亡率長期應(yīng)用的劑量-效應(yīng)關(guān)系和安全性尚不清楚停藥可能導(dǎo)致一些患者急性加重適應(yīng)癥之外不應(yīng)長期處方吸入ICS，因會增加肺炎風(fēng)險和長期使用有增加骨折風(fēng)險的可能性9凌云書屋患者推薦首選可選其他可選ASAMA/SABALAMA/LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA/LABALAMA+LABASABA+/SAMA茶堿CLAMA/ICS+LABALAMA+LABAPDE4抑制劑SABA+/

5、SAMA茶堿DLAMA/ICS+LABAICS+LAMAICS+LABA+LAMA/ICS+LABA+PDE4抑制劑/LAMA+LABA/LAMA+PDE4抑制劑羧甲司坦茶堿SABA+/SAMALAMA+ICS推薦首選備選LAMA+PDE4抑制劑LABA+PDE4抑制劑羧甲司坦SABA+/SAMA茶堿2013 GOLD更新COPD穩(wěn)定期藥物治療10凌云書屋1穩(wěn)定期藥物治療基礎(chǔ)用藥為支氣管舒張劑，吸入制劑優(yōu)于口服，長效藥物優(yōu)于短效。噻托溴銨減少急性加重及其引起的住院，改善癥狀和健康狀況，促進(jìn)肺康復(fù)。長期治療安全性好，降低心血管和呼吸道并發(fā)癥發(fā)生率。ICS只在有指征的患者適用23小結(jié)11凌云書屋主

6、要內(nèi)容COPD穩(wěn)定期的治療長效抗膽堿藥的藥理作用機(jī)制噻托溴銨的臨床應(yīng)用12凌云書屋 氣道上皮中樞神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)AChAChACh炎癥細(xì)胞介質(zhì)粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細(xì)菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多 氣道的膽堿能調(diào)節(jié)13凌云書屋M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多副交感神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿直接擴(kuò)張支氣管氣道平滑肌煙堿受體 (+)M1-受體 (+)M2-受體 ()M3-受體 (+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張噻托溴銨選擇性阻斷M1、M3受體長效抗膽堿藥-噻托溴銨的藥理作用機(jī)制14凌云書屋COPD病變過程中

7、，氣道壁增厚加劇了膽堿能收縮的影響噻托溴銨減少膽堿能收縮15凌云書屋COPD穩(wěn)定期的治療長效抗膽堿藥的藥理作用機(jī)制噻托溴銨的臨床應(yīng)用主要內(nèi)容 持續(xù)改善肺功能、提高運動耐量 減輕癥狀、改善生活質(zhì)量 減少急性加重 一天一次、使用方便、依從性高 降低全因死亡率16凌云書屋. 噻托溴銨治療COPD持續(xù)改善肺功能提高運動耐量17凌云書屋噻托溴銨30min顯著改善FEV1 噻托溴銨 (n=356) 第1天 第8天 -第364天 異丙托溴銨 (n=179)P0.05首次給藥30min后，顯著改善FEV1治療1年，F(xiàn)EV1谷值顯著提高，未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象用藥后時間（分鐘）3018凌云書屋治療1年，噻托溴銨持續(xù)改善

8、FEV1谷值P0.001 at all time points基線水平T-I=150 mL 噻托溴銨（n=356)異丙托溴銨（n=179）19凌云書屋UPLIFT研究n=5993，4年，37個國家，490個中心P0.001Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594治療4年，噻托溴銨持續(xù)改善肺功能20凌云書屋Study 1n=623, 6個月P0.05兩項病例數(shù)600的雙模擬RCT對照研究對比沙美特羅Study 2n=653, 12周噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨相比LABA，噻托溴銨更能改善肺功能21凌云書屋對11項RCT研究進(jìn)行meta

9、分析 與異丙托溴銨相比，噻托溴銨充分改善FEV1 （平均改善304ml）及癥狀 對于中國穩(wěn)定期COPD患者，噻托溴銨應(yīng)為一線用藥對于中國穩(wěn)定期患者噻托溴銨充分改善肺功能和癥狀22凌云書屋首日用藥后噻托溴銨即提高運動耐受時間=228s=236sP=0.002P0.001P0.001評價方法：6分鐘步行距離23凌云書屋噻托溴銨改善運動耐量增加步行耐受時間安慰劑（n=18） 噻托溴銨(n=18)1天后 21天后耐受時間（S）150100500-50P=0.017P0.05運動耐受時間(S)天數(shù)噻托溴銨 (n=96)安慰劑(n=91)71%患者步行耐受時間改善超過65秒評價方法：6分鐘步行距離第42天

10、，步行耐受時間提高21.4%24凌云書屋. 噻托溴銨治療COPD緩解呼吸困難癥狀改善健康生活質(zhì)量25凌云書屋SGRQ改善大于4分比例 SGRQ評分 異丙托溴銨噻托溴銨P0.001P0.05治療天數(shù)治療天數(shù)n=553，雙盲雙模擬RCT異丙托溴銨噻托溴銨噻托溴銨顯著改善SGRQ評分 26凌云書屋SGRQ問卷6個月噻托溴銨其它治療方案差異P值癥狀評分持續(xù)吸煙者313301-6.02（-8.66- -3.38）0.0001戒煙者14491405-4.09（-5.46- -2.72)0.0001活動評分持續(xù)吸煙者308297-6.17(-8.31-4.03）0.0001戒煙者14282375-2.71（

11、-3.8-2.71）0.000148個月噻托溴銨其它治療方案差異P值201192-4.67(-8.4- -0.95)0.0141067933-2.15（-3.94-0.36）0.019207189-5.69（-8.67-2.7）0.011037916-3.46（-4.96-1.96）0.01其它治療方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴(kuò)張劑對于不同吸煙狀況患者噻托溴銨更能改善癥狀與活動能力27凌云書屋2項安慰劑對照RCT，觀察期1年，n=921加重頻率噻托溴銨（n=516）安慰劑（n=324）N總分N總分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920

12、.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）225-3.4（2.0）235.3（2.5）P0.001對于不同加重頻率患者噻托溴銨顯著改善SGRQ總分28凌云書屋SGRQ改善值肺氣腫表型非肺氣腫表型 評估方法：SGRQ問卷對于不同表型COPD噻托溴銨改善癥狀優(yōu)于沙美特羅29凌云書屋. 噻托溴銨治療COPD降低急性加重風(fēng)險減少全身激素及抗菌藥使用30凌云書屋患者類型UPLIFT研究n=5993，4年,多國多中心噻托溴銨組n = 1384其它治療方案 n = 1355P-值中度COPD首次急性加重發(fā)作中位時間(月)23.1 17.50.0001平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.560.

13、700.0001重度COPD首次急性加重發(fā)作中位時間(月)13.2 9.8 0.002平均急性加重發(fā)作次數(shù)/患者*年0.850.970.003延緩首次急性加重中位時間3.4個月 減少12%急性加重次數(shù)延緩首次急性加重中位時間5.6個月 減少20%急性加重次數(shù)持續(xù)使用噻托溴銨顯著降低急性加重風(fēng)險31凌云書屋噻托溴銨POET-COPD 研究INSPIRE-COPD 研究Contents text1年， n=7376雙模擬RCT多國、多中心中重度COPD患者2年， n=1323雙模擬RCT 多國多中心對比沙美特羅對比沙美特羅氟替卡松噻托溴銨對比其它長效支氣管舒張劑32凌云書屋504540353025

14、2015105距離急性加重發(fā)生的時間/天數(shù)噻托溴銨沙美特羅概率%17%P0.001概率 %00510152060120180240300360距重度急性加重發(fā)生的時間(天)28%沙美特羅噻托溴銨P0.001急性加重急性加重住院噻托溴銨降低急性加重風(fēng)險 POET-COPD 研究33凌云書屋噻托溴銨降低不同程度急性加重風(fēng)險POET-COPD 研究中度急性加重重度急性加重嚴(yán)重急性加重概率噻托溴銨沙美特羅P0.001治療天數(shù)34凌云書屋噻托溴銨延遲首次急性加重時間POET-COPD 研究42天35凌云書屋噻托溴銨減少急性加重干預(yù)及住院INSPIRE-COPD 研究36凌云書屋時間：周肺炎發(fā)生率沙美特羅

15、氟替卡松噻托溴銨P0.01 噻托溴銨肺炎發(fā)生率低INSPIRE 研究37凌云書屋噻托溴銨減少急性加重后全身激素和抗菌藥使用20%風(fēng)險降低18%風(fēng)險降低10%風(fēng)險降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P0.001噻托溴銨沙美特羅氟替卡松P=0.028 P=0.004 N Engl J Med . 2011;364:1093-103.38凌云書屋. 噻托溴銨治療COPD一天一次，使用方便依從性高39凌云書屋依從性直接影響治療效果 老年患者由于罹患?xì)埣不蛘J(rèn)知不足，會影響對藥物的依從性 藥物特征（劑量、配方等）及患者的特點影響COPD治療的 依從性 長期用藥的負(fù)擔(dān)主要在于藥效和經(jīng)濟(jì)方面40凌云書

16、屋200萬荷蘭患者，1998-2003年，回顧性分析20%比LABA+ICS高 20%噻托溴銨依從性高于其它支氣管舒張劑23倍41凌云書屋P0.0001回顧性分析，n=31368噻托溴銨依從性高于其它支氣管舒張劑42凌云書屋. 噻托溴銨治療COPD降低全因病死率降低心血管事件風(fēng)險43凌云書屋死亡原因（人數(shù)）噻托溴銨n=4435安慰劑n=3384總死亡人數(shù)4246心血管事件1116心臟驟停47死亡原因（人數(shù)）噻托溴銨n=10846安慰劑n=8699總死亡人數(shù)476477心臟驟停3123心肌梗死101111心臟衰竭252261匯總分析30個試驗4周，RCTn=19545匯總分析19個試驗RCTn=7819噻托溴銨降低全因病死率、心血管事件風(fēng)險44凌云書屋持續(xù)使用噻托溴銨持續(xù)使用噻托溴銨未用藥未用藥持續(xù)使用噻托溴銨其它治療方案 其它治療方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴(kuò)張劑持續(xù)使用噻托溴銨其它治療方案持續(xù)使用噻托溴銨降低死亡率45凌云書屋存活率天數(shù) 噻托溴銨 LABA20032006年n