醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第13章 細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期

1、第十三章 細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期第一節(jié) 細(xì)胞分裂 一、無絲分裂 二、有絲分裂 三、減數(shù)分裂細(xì)胞分裂概述細(xì)胞分裂：是細(xì)胞生命活動的重要特征之一，是一個親代細(xì)胞形成兩個子代細(xì)胞的過程，通過細(xì)胞分裂，親代細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和某些細(xì)胞組分相對均等的分配到兩個子代細(xì)胞中，有效保證了生物遺傳的穩(wěn)定性。一、無絲分裂無絲分裂又稱為直接分裂，是低等生物的主要分裂方式，也存在于高等生物中，如植物的胚乳細(xì)胞、動物的胎膜、間充組織及肌肉細(xì)胞等，以及創(chuàng)傷、癌變及衰老的細(xì)胞。 。表現(xiàn)為細(xì)胞核伸長，高爾基體移位到中心體附近，核膜不消失并從中部縊縮斷裂，然后細(xì)胞質(zhì)分裂，其間不涉及紡錘體形成及染色體變化，故稱為無絲分裂。二、有絲分裂有

2、絲分裂，又稱為間接分裂，是高等真核細(xì)胞分裂的主要方式。連續(xù)的過程，約為0.5-2小時，細(xì)胞核發(fā)生一系列復(fù)雜的變化（DNA復(fù)制，染色體組裝等），細(xì)胞通過形成有絲分裂器，將遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)胞中，保證了細(xì)胞在遺傳上的穩(wěn)定性。有絲分裂過程：1.前期：細(xì)胞從間期進入有絲分裂期時，核膜消失，染色質(zhì)凝集成染色體，紡錘體形成2.中期：染色體排列在細(xì)胞赤道面上3.后期：姐妹染色單體分開并向細(xì)胞兩極遷移4.末期：兩個子細(xì)胞核的形成和胞質(zhì)分裂（一）前期染色質(zhì)凝集成染色體核膜破裂和核仁消失分裂極的確定和紡錘體形成。1. 染色質(zhì)凝集成染色體染色質(zhì)凝集是細(xì)胞進入有絲分裂前期的標(biāo)志。2.核膜破裂和核仁消失3.分裂

3、極的確定和紡錘體形成中心體在間期也進行了復(fù)制。前期兩個中心體彼此分開，并分別向兩極移動。（1）中心體由一對中心粒和無定形基質(zhì)組成具有微管生發(fā)中心的作用，形成星體（2）紡錘體的形成由兩端星體、星體微管、極間微管和動粒微管組合形成的紡錘形結(jié)構(gòu)稱為紡錘體 （二）中期所有染色體排列在赤道板上，標(biāo)志中期的開始。中期染色體（三）后期主要標(biāo)志是兩個姐妹染色單體完全分開并向細(xì)胞兩極遷移。（四）末期染色體的解聚和細(xì)胞核的重新形成胞質(zhì)分裂最后將細(xì)胞分成兩個子細(xì)胞主要標(biāo)志是兩個子細(xì)胞核的形成和胞質(zhì)分裂。1. 細(xì)胞核的重新形成2.胞質(zhì)分裂在赤道板周圍細(xì)胞膜及相應(yīng)的胞質(zhì)開始下陷，形成環(huán)形縊縮，稱為分裂溝。分裂溝逐漸加深

4、，直至兩個子代細(xì)胞完全分開。細(xì)胞分裂中形成收縮環(huán)（內(nèi)含肌動蛋白纖維和肌球蛋白纖維）有絲分裂末期，兩個即將分離的子細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生收縮環(huán)，收縮環(huán)由平行排列的微絲和myosin II組成。隨著收縮環(huán)的收縮，兩個子細(xì)胞的胞質(zhì)分離，在細(xì)胞松馳素存在的情況下，不能形成胞質(zhì)分裂環(huán)，因此形成雙核細(xì)胞。（五）染色體準(zhǔn)確等分機制紡錘體是染色體分離和移動的主要機制 1.極間微管重疊區(qū)微管之間相互滑動對兩極星體產(chǎn)生的推力。 2.動粒微管與染色體動粒之間的相互作用對染色體產(chǎn)生拉力。 3.星體微管與細(xì)胞膜之間相互作用使星體穩(wěn)定在細(xì)胞兩極的作用力。 4.兩條姐妹染色單體在著絲粒處形成的粘著力。姐妹染色單體分開是染色體向兩極運動

5、的重要條件動粒與微管的連接處是染色體向兩極運動的重要作用點微管動力蛋白是染色體運動的動力（六）有絲分裂過程示意圖三、減數(shù)分裂概念： 減數(shù)分裂是細(xì)胞僅進行一次DNA復(fù)制，隨后進行兩次分裂，染色體數(shù)目減半的一種特殊的有絲分裂。減數(shù)分裂主要是生殖細(xì)胞的分裂方式。減數(shù)分裂的意義：保證染色體數(shù)目穩(wěn)定子代細(xì)胞通過受精作用，恢復(fù)二倍體。物種適應(yīng)環(huán)境變化不斷進化同源染色體間發(fā)生交換，使配子多樣化，增加了后代的適應(yīng)性。（一）特點遺傳物質(zhì)只復(fù)制一次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，導(dǎo)致染色體數(shù)目減半。減數(shù)分裂的第一次分裂主要標(biāo)志是同源染色體通過聯(lián)會進行片段交換，隨后分開，完成染色體數(shù)目的減半和遺傳物質(zhì)的交換； 第二次分裂是姐妹

6、染色單體分開。兩次分裂形成4個單倍體細(xì)胞。1.減數(shù)分裂兩次分裂的比較2.有絲分裂與減數(shù)分裂的中期比較（二）減數(shù)分裂第一次分裂前期I-染色質(zhì)凝集，同源染色體間片段交換 細(xì)線期 偶線期 粗線期 雙線期 終變期中期I染色體排列在赤道面上后期I染色體分離向兩極運動末期I及間期染色體到達(dá)兩極第一次分裂完成的標(biāo)志是：同源染色體分離1.前期 I減數(shù)分裂第一次分裂的幾個時期中，以前期細(xì)胞發(fā)生的生化和形態(tài)變化最為復(fù)雜，又可細(xì)分為細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期等幾個時期。主要特征：持續(xù)時間長，從數(shù)周到幾十年不等胞核顯著增大染色質(zhì)凝集染色體配對片段交換（1）細(xì)線期染色質(zhì)開始凝集同源染色體配對（2）偶線期同源

7、染色體之間形成聯(lián)會復(fù)合體。同源染色體通過聯(lián)會復(fù)合體連接后由4條染色單體組成，稱為四分體。聯(lián)會復(fù)合體在聯(lián)會的同源染色體之間，沿縱軸方向形成了一種特殊的結(jié)構(gòu)，成為聯(lián)會復(fù)合體。聯(lián)會復(fù)合體的組分兩個側(cè)生組分：同源染色體DNA和蛋白質(zhì)一個中央組分：非組蛋白側(cè)生成分與中央成分之間由橫向排列被稱為L-C的纖維細(xì)絲相連。（3）粗線期染色體連續(xù)縮短變粗，同時在四分體內(nèi)，同源染色體上的一條染色單體與另一條染色單體之間發(fā)生了DNA的片斷交換，從而導(dǎo)致了父母基因的互換，產(chǎn)生了基因重組，但每個染色單體上仍都具有完全相同的基因。（4）雙線期同源染色體交叉和RNA合成活躍聯(lián)會復(fù)合體結(jié)構(gòu)消失，僅留一些連接點，稱為交叉持續(xù)時間

8、長，人卵母細(xì)胞可在該期停留幾十年（5）終變期同源染色體重組完成同源染色體以四分體形式散在于細(xì)胞核內(nèi)核膜，核仁消失，紡錘體形成2.中期I各成對的同源染色體雙雙移向細(xì)胞中部，排列在赤道板上。細(xì)胞質(zhì)中形成紡錘體與有絲分裂不同的是：動粒位于一對姐妹染色單體的同一側(cè)，并與同側(cè)微管相連3.后期I由紡錘絲的牽引，使成對的同源染色體各自發(fā)生分離，并分別移向兩極非同源染色體之間以隨機自由組合的方式進入兩極4.末期I到達(dá)細(xì)胞兩極的同源染色體去凝集成為絲狀的染色質(zhì)纖維，重現(xiàn)核膜、核仁，然后細(xì)胞分裂為兩個子細(xì)胞。（三）短暫的間期減數(shù)第二次分裂與減數(shù)第一次分裂緊接，也可能出現(xiàn)短暫停頓。此期間不發(fā)生DNA合成，染色體不再

9、復(fù)制，細(xì)胞中染色體數(shù)目已經(jīng)減半。某些生物第一次減數(shù)分裂結(jié)束后，可以不經(jīng)過這一間期，直接進入第二次減數(shù)分裂。（四）減數(shù)分裂第二次分裂減數(shù)分裂第二次分裂與有絲分裂過程相似。前期：中期：后期：末期：（五）減數(shù)分裂過程示意圖（六）減數(shù)分裂與有絲分裂比較第二節(jié) 細(xì)胞周期一、細(xì)胞周期的概念細(xì)胞周期的概念： 連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的整個過程，在這一過程中，遺傳物質(zhì)復(fù)制，其它細(xì)胞組分加倍，平均分配到兩個子細(xì)胞中。（一）細(xì)胞周期的時相細(xì)胞周期分為四個階段： G1期(gap1)，指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間隙時間； S期(synthesis phase)，指DNA復(fù)制的

10、時期，只有在這一時期H3-TDR才能摻入新合成的DNA中； G2期(gap2)，指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時間； M期 (mitosis)，細(xì)胞分裂開始到結(jié)束。細(xì)胞沿著G1SG2MG1周期性運轉(zhuǎn)，在間期細(xì)胞體積增大(生長)；在 M 期，細(xì)胞先是核分裂，接著胞質(zhì)分裂，完成一個細(xì)胞周期。（二）典型的人的體細(xì)胞的細(xì)胞周期人的體細(xì)胞的細(xì)胞周期時間一般是24小時。G1期約11小時S期約8小時G2期約4小時M期約1小時（三）哺乳動物細(xì)胞周期時間表不同類型細(xì)胞細(xì)胞周期時間長短不同。一般說來，S+G2+M的時間變化較小；而G1期持續(xù)時間的差異可能很大。 例：小鼠的食管上皮細(xì)胞115小時（G1,1

11、03hr） 小鼠的十二指腸上皮細(xì)胞15小時（G1，6hr）G1期的時間是影響細(xì)胞周期長短的關(guān)鍵。（四）不同增殖能力的三類細(xì)胞周期細(xì)胞：在細(xì)胞周期中連續(xù)運轉(zhuǎn)不斷進行分裂的細(xì)胞，如，表皮基底層細(xì)胞，部分骨髓細(xì)胞等；G0期細(xì)胞：暫時脫離細(xì)胞周期，不進行增殖的細(xì)胞，但在適當(dāng)刺激下重新進入細(xì)胞周期，如，肝、腎細(xì)胞等；終端分化細(xì)胞：永久失去增殖能力，通過分化而具備了某種特定生理功能的細(xì)胞，如，神經(jīng)、肌肉細(xì)胞等。二、細(xì)胞周期的主要事件在G1期、S期和G2期發(fā)生DNA遺傳物質(zhì)的復(fù)制和整個細(xì)胞結(jié)構(gòu)組分的加倍，主要表現(xiàn)為分子水平的變化在M期發(fā)生DNA遺傳物質(zhì)精確的等分到兩個子細(xì)胞中，主要表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)上的變化（一）

12、G1期是DNA合成的準(zhǔn)備期G1早期細(xì)胞的生長 RNA、蛋白質(zhì)、脂類和糖類大量合成，形成大量的細(xì)胞器和其它結(jié)構(gòu)G1晚期為S期的DNA合成作準(zhǔn)備 DNA復(fù)制所需的各種酶類的合成（二）S期完成DNA復(fù)制DNA合成的啟動DNA復(fù)制是S期的主要事件蛋白質(zhì)合成活躍（三）G2期為有絲分裂準(zhǔn)備期大量合成RNA及細(xì)胞分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)如促有絲分裂因子（MPF），微管蛋白。為細(xì)胞分裂作準(zhǔn)備。（四）M期是細(xì)胞分裂期細(xì)胞染色質(zhì)凝集，分離并平均分配到兩個子代細(xì)胞，細(xì)胞一分為二。細(xì)胞增殖的直接實施階段。第三節(jié) 細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞如何從細(xì)胞周期的一個時相進入下一個時相？為什么不同種類的細(xì)胞或不同環(huán)境下的細(xì)胞其細(xì)胞周期時間不同

13、？為什么有的細(xì)胞長期休止在G0期？為什么在細(xì)胞周期內(nèi)DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂不能重復(fù)進行？一、細(xì)胞周期調(diào)控蛋白細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）CDK抑制因子（CKI）（一）細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）：在細(xì)胞周期中呈周期性變化，介導(dǎo)與CDK的結(jié)合，使CDK 磷酸化和活化。細(xì)胞周期蛋白通過調(diào)節(jié)CDK活性作用間接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的運行。含有一段約100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框不同的Cyclin在細(xì)胞周期的不同時期表達(dá)，從而激活不同時期的CDK激酶活性，表現(xiàn)為不同的調(diào)節(jié)功能。G1期cyclin：cyclinD；G1/S期cyclin：cyclinE；S期cy

14、clin： cyclinA；M期cyclin：cyclinB（也包括cyclinA）。周期蛋白經(jīng)泛素化后降解（二）細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK周期蛋白依賴激酶，與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶活性，在細(xì)胞中CDK相對穩(wěn)定CDK與Cyclin結(jié)合形成異源二聚體復(fù)合物，在一些蛋白激酶和磷酸酶參與下，經(jīng)過磷酸化和去磷酸化作用， CDK表現(xiàn)出激酶活性，在二聚體中Cyclin是調(diào)節(jié)亞基， CDK是催化亞基，只有二者形成復(fù)合體時才有活性。激酶復(fù)合體脊椎動物CyclinCDKG1-CDKCyclin D CDK4 、6G1/S-CDKCyclin ECDK2S-CDKCyclin ACDK2M-CDKCycli

15、n BCDK1(CDC2)CDK的活化-結(jié)合Cyclin與磷酸化（三） CDK抑制因子-CKI CKI，與CDK或cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制CDK的激酶活性，阻斷或延遲細(xì)胞周期的運行。在特定的時期特定的情況下將細(xì)胞周期阻斷。如當(dāng)細(xì)胞的DNA受損傷時CKI通過與Cyclin/Cdk復(fù)合物相結(jié)合而抑制其活性。 CKI有兩家族： Cip/Kip家族和Ink4家族。Cip/Kip家族作用對象廣泛，包括P21Cip/ Waf1、P27Kip1、P57Kip1 等Ink4家族作用專一，特異性抑制cdk4/cyclinD1, cdk6/cyclinD1復(fù)合體。包括P16ink4, P15ink4,

16、 P18ink4。細(xì)胞周期調(diào)控蛋白作用示意圖二、細(xì)胞周期調(diào)控的機制Cyclin-CDK復(fù)合物是調(diào)控細(xì)胞周期的引擎： 不同的Cyclin- CDK復(fù)合物，它們周期性的形成和降解，引發(fā)了細(xì)胞周期進程中特定事件的發(fā)生， 影響不同的下游事件，促進了G1向S期、G2向M期、中期向后期等關(guān)鍵過程的不可逆轉(zhuǎn)換。三、細(xì)胞進出M期的調(diào)控Cyclin B合成增加，激活CDK1Cyclin B/CDK1激發(fā)M期事件使細(xì)胞進入M期促后期蛋白復(fù)合體（APC）促進染色單體分開Cyclin B/CDK1活性下降導(dǎo)致細(xì)胞出M期（一）MPF（成熟促進因子）的分子結(jié)構(gòu)（二)MPF的形成與激活CDK1和新合成的CyclinB形成復(fù)

17、合物（G2期）wee1將cdc2（CDK1）的Thr14和Tyr15磷酸化 ，抑制其活性；CDK活化激酶將CDK1的Thr161磷酸化，這種沒有活性的CDK1-CyclinB復(fù)合物即為pre-MPFM期磷酸酶Cdc25使CDK1的Thr14和Tyr15去磷酸化，MPF激活。(三)M期中MPF復(fù)合物的作用MPF (CyclinB-Cdk1復(fù)合物)對M期早期細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、中期細(xì)胞向后期的轉(zhuǎn)換以及細(xì)胞推出M期都起到重要作用。1、MPF對M期早期細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的作用MPF通過磷酸化作用促進染色體的凝集、核膜裂解以及紡錘體形成。2、MPF促進中期細(xì)胞向后期的轉(zhuǎn)換MPF使APC（泛素連接酶E3)磷酸

18、化，引起securin蛋白降解，釋放出來的分離酶分解scc1，著絲粒分離，進入后期。3、MPF在細(xì)胞退出M期中的作用CyclinB在激活的泛素連接酶E3(APC)的作用下經(jīng)多聚泛素化途徑被降解，MPF解聚、失活，促進向末期轉(zhuǎn)化。四、細(xì)胞周期檢驗點的調(diào)控檢測點（checkpoint）：細(xì)胞中存在一系列監(jiān)控系統(tǒng)，可對細(xì)胞周期發(fā)生的重要事件及出現(xiàn)的故障進行檢測，只有當(dāng)事件完成或故障修復(fù)后，才允許細(xì)胞周期進一步運行，該監(jiān)測系統(tǒng)稱為檢測點。1.未復(fù)制DNA檢測點這是決定細(xì)胞是否從G2期進入M期進行有絲分裂的檢測點，主要作用是識別未復(fù)制的DNA并抑制MPF活性。DNA復(fù)制中，ATR激酶在與復(fù)制叉結(jié)合后被激

19、活，引起一系列的級聯(lián)反應(yīng)，cyclinA/B-Cdk1復(fù)合物保持被抑制狀態(tài)，直到DNA復(fù)制完成，復(fù)制叉解體。2.紡錘體組裝檢測點這一檢測點主要防止紡錘體的組裝不完全或發(fā)生錯誤，即使細(xì)胞中僅有一個染色單體的動粒未與紡錘體微管正確相連，后期也不能發(fā)生，Mad2是這一監(jiān)控體系中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。Mad2能結(jié)合在未結(jié)合微管的動粒上而短暫激活。經(jīng)過級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致著絲粒不能分離而進入后期。3.染色體分離檢測點阻止子代染色體未正確分離前末期及胞質(zhì)分裂的發(fā)生。這與Cdc14磷酸酶的活性是否被釋放有關(guān)。4.DNA損傷檢測點DNA損傷檢測點使DNA發(fā)生損傷未修復(fù)前，細(xì)胞周期將不能進行，這一檢測系統(tǒng)有三種腫瘤抑制蛋

20、白起著關(guān)鍵作用：ATM/ATR、Chk1/2及p53.5.細(xì)胞周期檢測點的特點及作用機制（六）細(xì)胞周期調(diào)控的多種因素多種因素與細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)：生長因子抑素cAMP與cGMPRNA剪接因子SR蛋白及SR蛋白特異性的激酶1.生長因子2.抑素（chalone）3.cAMP與cGMP4. RNA剪接因子SR蛋白及SR蛋白特異性的激酶（七）癌基因與抑癌基因的調(diào)控作用癌基因家族通過多種產(chǎn)物對細(xì)胞周期進行調(diào)控抑癌基因從轉(zhuǎn)錄水平影響細(xì)胞周期1.癌基因與原癌基因病毒癌基因（V-oncogene，V-onc）：指一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組所具有的，異常活化后可使細(xì)胞無限增殖進而癌變的DNA序列。原癌基因（pro

21、to-oncogene）：在脊椎動物正常細(xì)胞中，與病毒的癌基因相似的同源DNA序列被稱為細(xì)胞癌基因（C-onc）或原癌基因。原癌基因是顯性基因，為細(xì)胞生長、增殖所必需的。原癌基因突變或過度表達(dá)，將導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常，引起癌變。2.細(xì)胞癌基因的種類與作用細(xì)胞癌基因產(chǎn)物可為生長因子、生長因子受體、信號傳遞相關(guān)蛋白及轉(zhuǎn)錄因子類蛋白，通過對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過程。3.抑癌基因抑癌基因（anti-oncogene）：正常細(xì)胞所具有的、能抑制細(xì)胞惡性增殖的一類基因，其編碼的蛋白質(zhì)通常能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或本身即為轉(zhuǎn)錄因子。抑癌基因為隱性基因，在正常二倍體細(xì)胞中，當(dāng)兩個等位基因同時發(fā)生缺失

22、或失活，將導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，發(fā)生癌變。4.Rb和p53基因Rb和p53基因這兩個基因都是抑癌基因，參與了基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)及周期檢測點的監(jiān)控，參與細(xì)胞周期的調(diào)控。RB Tumor Suppressor/Checkpoint Signaling in Response to DNA Damage第三節(jié) 細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)的關(guān)系一、細(xì)胞周期與組織再生組織再生：機體不斷地產(chǎn)生新細(xì)胞，以補充因生理或病理原因死亡的細(xì)胞的過程，可分為生理性再生和補償性再生。1.補償性再生機體一些高度分化，一般不再發(fā)生增殖的組織在受到外界損傷后重性開始分裂增殖的現(xiàn)象。機制：損傷刺激了原來處于G0期的細(xì)胞重新進入細(xì)胞周期進程。組織分

23、布：肝、腎、骨骼等不再發(fā)生增殖的組織2.高度分化的細(xì)胞重新進入細(xì)胞周期的過程二、細(xì)胞周期與腫瘤發(fā)生腫瘤是以細(xì)胞不協(xié)調(diào)地生長為特征的細(xì)胞增生性疾病。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為無限制的增殖，失去了細(xì)胞周期的嚴(yán)格調(diào)控。腫瘤也可以被看作為細(xì)胞周期的疾病。腫瘤的細(xì)胞喪失了細(xì)胞周期的一些檢測點控制，特別是G1/S、G2/M檢驗點的控制。（一）腫瘤細(xì)胞G1期通常較長腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，周期時間變長的主要原因是G1時間變長。（二）腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖的細(xì)胞比例較高腫瘤細(xì)胞群體包含了三類細(xì)胞周期行為的細(xì)胞，增殖型細(xì)胞比例較高是腫瘤組織生長較快的原因。（三）細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的異常細(xì)胞周期蛋白在癌變細(xì)胞中的過度表達(dá)目前普

24、遍認(rèn)為1期cyclin是原癌基因。在高表達(dá) cyclin1的細(xì)胞中,沒有生長因子存在的情況下,細(xì)胞也增殖,這種增殖能力正是癌變的基礎(chǔ)。cyclin1異常表達(dá)廣泛存在于各種實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中,并與很多腫瘤的組織分級、臨床分期、預(yù)后和療效有關(guān)。 cyclin1在腫瘤細(xì)胞的異常主要表現(xiàn)為基因擴增、染色體倒位和易位。 cyclin2和3異常表達(dá)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤更多見。 cyclin在很多腫瘤的表達(dá)在數(shù)量和活性上也都有異常。HBV cyclin嵌合蛋白喪失了cyclin本身的降解結(jié)構(gòu)而不能降解。在HBV感染的肝細(xì)胞中,由于HBV cyclin蓄積,使cyclin作用持久細(xì)胞快速進入期,不受控制地增殖而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,最終產(chǎn)生肝細(xì)胞癌。目前認(rèn)為CDKs中CDK4與腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系。CDK4可能是TGF-介導(dǎo)的靶蛋白。 CDK4的高表達(dá)可使細(xì)胞抵抗T