醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：第十六章 免疫遺傳學(xué)

1、-第十六章 免疫遺傳學(xué)(Immunogenetics)免疫遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一個分支，主要研究：免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的遺傳基礎(chǔ)正常與異常免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控抗原、抗體及它們之間相互作用的遺傳本質(zhì)抗原、抗體、抗原受體、補(bǔ)體等各種免疫活性物質(zhì)的基因調(diào)控免疫缺陷病的遺傳學(xué)問題對輸血、器官移植和免疫性疾病的診治等臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義。紅細(xì)胞抗原遺傳與血型系統(tǒng)國際輸血協(xié)會（International Society Of Blood Transfusion, ISBT）命名的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)及編碼基因、染色體定位和相應(yīng)的CD編號1900年奧地利科學(xué)家Landesteiner經(jīng)過研究，將人的血液分為A型、B型

2、、AB型、O型四種，也就是ABO血型。除ABO血型系統(tǒng)外，人類還有一些其它的血型系統(tǒng)，如Rh、MN血型系統(tǒng)等。基因位點(diǎn)定位于3q34復(fù)等位基因,IA、IB、i編碼紅細(xì)胞抗原ABO血型系統(tǒng)ABO血型的抗原形成過程前體物H 抗原A 抗原B 抗原H,Hh 巖藻糖轉(zhuǎn)移酶IA N-乙?；肴樘寝D(zhuǎn)移酶IB 半乳糖轉(zhuǎn)移酶hh, 孟買型無H、A、B抗原ABO血型系統(tǒng)ABO基因型與血型的關(guān)系基因型血型抗體基因活性IAIAAAnti-BN-Ac-gal transferaseIAiAAnti-BIBIBBAnti-AGal transferaseIBiBAnti-AIAIBABNoneN-Ac-gal &Gal-

3、transferaseiiOAnti-A & Anti-BNoneABO血型遺傳A型標(biāo)準(zhǔn)血清（抗B）B型標(biāo)準(zhǔn)血清（抗A）模擬血型鑒定血型ABOAB習(xí)題演練父親為A血型，母親為B血型，所生育一個女兒為A血型，另一個女兒為B血型，如果再生育，孩子的血型可能有：答案：A、B、AB和O我國5個民族ABO血型系統(tǒng)的表型頻率和基因頻率1940發(fā)現(xiàn)：恒河猴(rhesus)紅細(xì)胞免疫兔,產(chǎn)生兔抗恒河猴紅細(xì)胞抗體人紅細(xì)胞Rh抗原：Rh+；Rh- 漢族人: Rh+99% ; Rh-ECce 通常將紅細(xì)胞上含有D抗原者稱為Rh陽性，而紅細(xì)胞上缺乏D抗原者稱為Rh陰性。孟買血型又稱Hh血型或Hh抗原系統(tǒng)（Hh/Bom

4、bay antigen system），根據(jù)紅細(xì)胞表面是否存在H抗原而對血液分型的人類血型系統(tǒng)。Hh血型系統(tǒng)是人類最重要的血型系統(tǒng)ABO系統(tǒng)的基礎(chǔ)。 一般的ABO血型檢測并不能測出孟買血型，而被誤認(rèn)為是O型。若未經(jīng)進(jìn)一步詳查，冒然輸入O型血，則會引起輸血事故。孟買血型 孟買血型的人體內(nèi)沒有H抗原，無論其是否擁有A、B血型的等位基因，A抗原或B抗原都無法合成。他們不能接受任何ABO血型的血液，因?yàn)檫@些血液中至少含有A、B、H抗原中的一種，對他們來說均為外源抗原，從而引起自身免疫反應(yīng)。Why?1、輸血反應(yīng)O型血 含抗A、抗B抗體，不宜大量輸血輸血原則：同型輸血，交叉配血2、新生兒溶血ABO溶血Rh

5、溶血血型不相容ABO溶血(85%) ：O型血的孕婦懷非O型（好發(fā)于A型）胎兒，由于分娩過程中胎母屏障的損傷，導(dǎo)致母親抗A或抗B抗體進(jìn)入胎兒血循環(huán)，引發(fā)溶血。臨床上較多見，但癥狀較輕。Rh溶血(14.6%) ：Rh-的母親初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎兒時，“再次免疫”，產(chǎn)生IgG抗體，透過胎盤，使新生兒溶血，嚴(yán)重者致死。初次致敏原因：第一胎妊娠Rh+胎兒，接受過Rh+血液輸入，當(dāng)年母親出生，其Rh+母親血液進(jìn)入（外祖母學(xué)說）。臨床上較少見，但癥狀較重。Rh血型不相容與溶血 Rh抗體:人血液中不存在抗Rh的天然抗體。Rh-血型者只有被Rh+抗原致敏后,才能產(chǎn)生抗Rh抗體。Rh血型的特點(diǎn)及

6、其臨床意義治療方案：第一胎出生后72小時給予母親抗D血清制劑注射，破壞母體內(nèi)胎兒細(xì)胞，再次妊娠到29周時，再次注射抗D血清制劑。兩種新生兒溶血癥比較主要組織相容性復(fù)合體Major Histocompatibility Complex (MHC)主要組織相容性抗原：是位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群(gene complex)，編碼的產(chǎn)物即主要組織相容性復(fù)合體。次要組織相容性抗原：所有由不同個體的多態(tài)性等位基因編碼的產(chǎn)物，在同種異體移植后能被宿主的MHC分子提呈，刺激產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。（minor histocompatibility antigen）人和動物有多種組織相容性抗原，

7、據(jù)引起排斥反應(yīng)的強(qiáng)度分為： 人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)（MHC）又稱為人類白細(xì)胞抗原 （human leucocyte antigen, HLA），是迄今為止所知的人類多態(tài)性最復(fù)雜的基因簇。HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)分類單元型遺傳、共顯性遺傳、高度多態(tài)性、連鎖不平衡性HLA遺傳特征HLA高度多態(tài)性HLA在醫(yī)學(xué)中的意義HLA與器官移植 供者與受者HLA等位基因相配的數(shù)目越多，發(fā)生移植排斥反應(yīng)越弱，移植物的存活率越高。HLA與疾病相關(guān) HLA等位基因頻率與某些疾病存在連鎖不平衡，提示HLA基因與這些疾病的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。有10余種疾病與HLA呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，多數(shù)為自身免疫性疾病。HLA可用于法醫(yī)鑒定HLA與疾病

8、的關(guān)聯(lián) 強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA型別的匹配程度- 配型 決定了移植物存活率的高低 HLA為單元型遺傳，親子之間一定有一個單元型相同，同胞之間一個單元型相同幾率有50%，兩個單元型相同幾率為25%，兩個單元型不同幾率為25% 因此，器官移植時盡可能選擇有血緣關(guān)系的供體。HLA與器官移植抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)抗體（antibody, Ab）是介導(dǎo)體液免疫的重要分子，是由B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生一類糖蛋白，也稱為免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）四條對稱的多肽鏈2重鏈 2輕鏈輕鏈（L鏈） 重鏈的1/2天然的Ig單體 兩條重鏈同類 兩條輕鏈同型 免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)C可

9、變區(qū)和恒定區(qū)可變區(qū)(variable region, V區(qū)） 近N端 1/2 L鏈（VL） 1/4（或1/5） H鏈（VH）C氨基酸組成及序列變化大 Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五類基因片段L（leader）：信號肽，肽鏈通過其向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外運(yùn)輸V（variable）：可變區(qū)，編碼Ig可變區(qū)肽鏈D（diversity）：多變區(qū)，編碼Ig多變區(qū)肽鏈J（joining）：連接區(qū)，V區(qū)肽段的一部分C（constent）：恒定區(qū)，編碼Ig恒定區(qū)肽鏈免疫球蛋白基因的結(jié)構(gòu)及其抗體多樣性的發(fā)生胚系基因的重排 B細(xì)胞胚系DNA上有許多組成Ig分子的基因，這些基因在受到不同抗原刺激后發(fā)生重排，隨機(jī)重排翻譯成

10、大量的具有不同特異性的Ig。 抗體多樣性的發(fā)生原因利根川進(jìn)獲1987年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎體細(xì)胞水平V-D-J重組，可產(chǎn)生240萬種重鏈 輕鏈基因重排： 首先進(jìn)行V與J連接，VJ再與C區(qū)基因連接聯(lián)結(jié)時V和J不同節(jié)段的組合,加上V/J接頭處的靈活性,可產(chǎn)生至少7500(150 x5x10)(假定V/J接頭處的靈活性提供10種組合)種不同的輕鏈活性基因。L鏈和H鏈組合起來能夠產(chǎn)生4.01010 種不同的Ig分子。基因片段的連接多樣性 抗體多樣性的發(fā)生原因多個胚系基因片段的隨機(jī)組合體細(xì)胞水平 V-J 和 V-D-J 重組多樣性連接點(diǎn)插入額外核苷酸, DH兩側(cè)體細(xì)胞高突變, V基因輕鏈和重鏈的隨機(jī)組合綜合起來

11、可產(chǎn)生：幾百億種免疫球蛋白分子抗體分子多樣性的遺傳基礎(chǔ)遺傳性免疫缺陷病特異性免疫缺陷?。ㄒ唬〣細(xì)胞缺陷病X連鎖隱性遺傳，女性為攜帶者，男性發(fā)病；B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段血清中各類Ig 水平明顯降低或缺失（IgG2g/L）反復(fù)化膿性細(xì)菌感染85%90%該病患者是由于B細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（Brutons tyrosinekinase, Btk）基因缺陷引起。 該病又稱先天性胸腺發(fā)育不全（congenital thymic hypoplasia, CTH），為常染色體顯性遺傳病。該病是由于染色體22q11區(qū)域缺失，胚胎早期第、對咽囊發(fā)育障礙，使胸腺和甲狀旁腺缺如或發(fā)育不全而引起先天性異

12、常。免疫缺陷表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)目顯著降低，缺乏T細(xì)胞應(yīng)答；B細(xì)胞數(shù)目正常，但用特異性胸腺依賴性抗原（TD-Ag）刺激后不產(chǎn)生相應(yīng)抗體。（二）T細(xì)胞缺陷性疾病特異性免疫缺陷病X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病：是SCID中最為常見者，約占SCID的50%，多為X連鎖隱性遺傳。該病發(fā)病機(jī)制是由于白介素-2受體的鏈（IL-2R鏈）基因突變致使T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段所引起。常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ㄈ㏕和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodificiency, SCID）特異性免疫缺陷病永遠(yuǎn)活在氣泡里的男孩David Phillip Vette

13、r （1971-1984）補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷?。哼z傳性血管神經(jīng)性水腫為常見的補(bǔ)體缺陷病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。該病是由C1抑制物（C1INH）基因缺陷所致。吞噬細(xì)胞功能缺陷癥：吞噬細(xì)胞趨化作用、黏附能力和殺菌活性等發(fā)生障礙，均可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞功能缺陷。約2/3的CGD為X連鎖隱性遺傳外，其他均為常染色體隱性遺傳。非特異性免疫缺陷病1.有自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞存在。2.可以分離到特異的自身抗原。3. 用該自身抗原免疫動物，能獲得自身抗體。4. 用自身抗原免疫動物可以誘導(dǎo)出人類自身免疫病的癥狀。5. 具有遺傳基礎(chǔ)。遺傳性自身免疫病*好發(fā)于20-40歲女性*遺傳機(jī)制至今未明*明顯的家族聚集性*蝶形紅斑、狼

14、瘡細(xì)胞、 狼瘡腎炎*3170/10萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形*好發(fā)于40歲女性*具有家族聚集性*進(jìn)展緩慢的炎性滑膜炎*病變累及手、足腕等關(guān)節(jié)*血清和滑膜液類風(fēng)濕性因子 升高*我國發(fā)病率為（2550）/10000類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本章要點(diǎn)紅細(xì)胞血型系統(tǒng)、血型不相容、血型等位基因人群分布頻率。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）、HLA多態(tài)性與移植排斥反應(yīng)。免疫球蛋白（Ig）多樣性產(chǎn)生的分子機(jī)制。遺傳性免疫缺陷病。遺傳性自身免疫病。復(fù)習(xí)題名詞解釋：孟買型、新生兒溶血癥、主要組織相容性復(fù)合體說明ABO紅細(xì)胞遺傳系統(tǒng)的組成和ABO血型的形成？為什么兩個A型血的人婚配，有可能會出生O型血的子女？ 何謂HLA復(fù)合體？它有何特點(diǎn)？ 小結(jié)： 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是免疫系統(tǒng)因先天發(fā)育不全或后天因素所致的免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙的一組綜合征，其中由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛎庖呦到y(tǒng)成分遺傳性缺陷所致的一組綜合征即為遺傳性免疫缺陷病（Inherited immunodeficiency diseases）。根據(jù)所累及的免疫細(xì)胞或免疫分子不同，可將該病分為特異性免疫缺陷?。ㄈ鏐細(xì)胞或T細(xì)胞缺陷病、聯(lián)合免