生物等效試驗演示

1、生物等效試驗演示在世界衛(wèi)生組織WHO的資格預(yù)審工程中，要求對評估的多源可互換的藥品進行生物等效性證明。為什么? 如何做的?為什么?盡管藥品可能以同樣的強度和劑量形式含有相同的活性組分，但是由于制藥的區(qū)別，在給有機體用藥后，活性局部的釋放和吸收可能不同。治療效果就不同。試管內(nèi)的測試能提供有價值的信息，但是不一定能對產(chǎn)品的生物利用度或治療性能提供可靠的指導(dǎo)。生物等效性參考測試制藥等價產(chǎn)品可能的區(qū)別藥物顆粒大小, .賦形劑生產(chǎn)過程設(shè)備生產(chǎn)基地批量大小 .備案的生物等效性= 治療等價(注意: 一般，有同樣的分解說明)生物等效性 如果兩個醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是制藥等價的或可替換的，那么它們就是生物等效的。而且如果在

2、以相同的摩爾劑量給藥后，這兩種藥的生物利用度率和程度相似度一樣，那么它們的成效和平安性將根本是相同的。生物等效性管理和總結(jié)數(shù)據(jù) (模塊 I 和 II) ，包括 GMP制藥數(shù)據(jù) (模塊 III)臨床前數(shù)據(jù)(模塊IV)創(chuàng)新藥實驗數(shù)據(jù)/文獻仿制藥多源可互換的臨床數(shù)據(jù)(模塊 V)生物等效性 橋接創(chuàng)新藥和仿制藥 可交換性可交換性概念包括相同的劑量形式以及適應(yīng)癥和使用說明。生物效價相等的產(chǎn)品可以相互替代，且不用調(diào)整任何劑量或其他額外的治療監(jiān)查。如何做的?證明生物等效性 藥效學(xué)研究臨床研究體外方法生物等效性研究 僅僅例外的!或檢測的產(chǎn)品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準GMP批量大小試點批量 商業(yè)批量不小于100 000

3、單位，或10%的產(chǎn)業(yè)批量大小大于任何一個 研究產(chǎn)品容量的差異(T and R)最好不應(yīng)該超過5% 。發(fā)現(xiàn)兩個產(chǎn)品差異的最大敏感強度。資格預(yù)審比較器推薦的比較器列表可在世界衛(wèi)生組織的網(wǎng)站上獲得。來源于管理良好的市場并已經(jīng)確立了質(zhì)量、平安和成效的創(chuàng)新產(chǎn)品。 其他比較器必須要證明是正當(dāng)?shù)?。建議咨詢世界衛(wèi)生組織。方案一個生物等效性研究 研究受試者入選受試者描述自愿者; 吸煙者、素食者、顯型者. 核查自愿者的健康 ( 如心電圖、臨床血生化和血壓等)取決于可變性的自愿者數(shù)目；至少12個 (歐盟：健康的，18-55歲之間；FDA:兩種性別，大于18歲) 隨機化目標: 最小化個體之間的可變性，以便覺察產(chǎn)品之間

4、的差異！設(shè)計生物等效性研究單劑量、兩個階段、交叉研究設(shè)計的金標準參照 (比較器)/檢測 (仿制藥)健康自愿者設(shè)計生物等效性研究非復(fù)制的生物等效性研究的標準方式平均生物等效性單次給藥反響和時間90% CI 曲線下面積和80 125%最大濃度方案一個生物等效性研究 研究樣本取樣次數(shù)大約3-4個樣本來描述 “攝入大約3個取樣次數(shù)到達峰濃度大約3-4個樣本來描述排出足夠“描述至少80%的總曲線下面積-通常12-18個樣本 清洗期 (不少于5個半衰期) 最小值!特定的生物等效性情景高度可變的藥物治療指數(shù)小的藥物食物效應(yīng)代謝物的測量改變了的釋放劑型固定結(jié)合的產(chǎn)品有內(nèi)在毒性的藥物分析方法產(chǎn)業(yè)的FDA指南生物

5、分析方法驗證，2001年五月產(chǎn)業(yè)的ICH指南分析方法的驗證：定義和術(shù)語，1995年6月分析程序的驗證：方法學(xué)，1996年11月生物等效性研究的質(zhì)量藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理標準 (GCP) 是一個國際性的倫理、科學(xué)質(zhì)量標準，用來指導(dǎo)涉及人類受試者的試驗的設(shè)計、開展、記錄和報道 。對此標準的依從能保證參與試驗的受試者的權(quán)利、平安和福利得到保護；保證符合GCP所來源的赫爾辛基宣言，并保證臨床試驗數(shù)據(jù)時可靠的。生物等效性試驗信息表BTIF ://prequal供申請者參考的信息仿制藥，附錄：陳述生物等效性試驗的信息生物等效性試驗信息表BTIF常見的不依從GCP的情況沒有知情同意，復(fù)雜的語言倫理委

6、員會不獨立給藥劑量程序沒有充分記錄存檔，沒有藥物的管理分析證書與研究產(chǎn)品不一致或說明不夠詳細給予的上癮物質(zhì)沒有檢測退出沒有很恰當(dāng)?shù)赜涗洿鏅n用餐不標準并且未記錄未監(jiān)查血樣的儲存未指明藥代動力學(xué)參數(shù)的計算方法異常值的解釋不充分色譜圖與數(shù)據(jù)不一致不依從生物分析局部關(guān)鍵偏差百分比經(jīng)常嗎?生物等效性當(dāng)制藥足夠相等時:水溶液靜脈內(nèi)溶液肌肉內(nèi)、皮下溶液口服溶液耳或眼部溶液局部液狀產(chǎn)品噴霧器吸入或鼻用噴霧的水溶液重構(gòu)后作為溶液的粉末氣體可能為一個濃度證明生物等效性直接釋放(IR)經(jīng)口的劑量形式：同樣的制造商和生產(chǎn)過程線性藥代動力學(xué)不同的濃度有相同的定性組成 (WHO)活性物質(zhì)和賦形劑之間有相同的比率，或者為了

7、防止低濃度的活性物質(zhì)有相同賦形劑少于5%相似的溶解屬性 (WHO)如果一個產(chǎn)品涉及好幾個濃度并且：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS的生物免除“如果通過滿意的體外數(shù)據(jù)能證明體內(nèi)的作用是沒有差異的，那么生物等效性研究就可以被免除。 對經(jīng)口直接釋放的劑量形式產(chǎn)生全身的反響是有效的！生物免除的理由所基于的標準源于以生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS為根底的概念?；贐CS的生物免除的根底申請/決定WHO 技術(shù)報道系列，2006年5月， No. 937附錄 7:多源的(仿制的) 藥品: 針對確立可互換性的注冊要求的指南)附錄8: 提議對WHO提出的根本藥物立即釋放的固體經(jīng)口劑量形式的模型列表進行體內(nèi)生物等效性的免除F

8、DA 產(chǎn)業(yè)指南: “免除立即釋放的固體經(jīng)口劑量形式的體內(nèi)生物等效性研究包括基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的某種活性局部或活性組分。 (2000)EU-指南:“注意對生物利用度和生物等效性的指導(dǎo)。 CPMP/EWP/QWP/1401/98; paragraph 5.1基于BCS的生物免除 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS) 分解 (劑型和藥物活性組分)藥物產(chǎn)品 溶液中的原料藥 經(jīng)膜運輸 系統(tǒng)中的原料藥 生物利用度的簡化機械學(xué)觀點根據(jù)WHO的BCS類別 I高度滲透的高度可溶解的 (迅速溶解或?qū)傩员容^)合格的類別III滲透性差高度可溶解的如果迅速溶解，那么合格類別II高度滲透的溶解性差的 僅當(dāng)弱酸，在pH6.8

9、時高度可溶且能溶解時合格。類別IV滲透性差溶解性差不合格吸收 85%pH 1-6.8時的溶解度基于BCS的生物免除申請表藥物資格預(yù)審會鑒定符合基于BCS生物免除申請的活性藥物組分。 不一定要在申請中提供數(shù)據(jù)來支持各自APIs的BCS分類，也就是支持原料藥溶解性或滲透性類別的數(shù)據(jù)。比照分解最后產(chǎn)品是有必要的。WHO基于BCS的生物免除WHO選擇做生物免除的活性物質(zhì)艾滋病:拉米夫定司他夫定齊多夫定肺結(jié)核:左氧氟沙星氧氟沙星乙胺丁醇片異煙肼吡嗪酰胺基于BCS的生物免除申請表 如果申請者尋求免除基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性研究，該設(shè)計的申請表是用來促進申請者與WHO的藥物資格預(yù)審工程之間的信息交換的。更多信息，請研究各個WHO生物免除指南文件。如果是為已經(jīng)提交的產(chǎn)品額外的濃度申請生物免除，那么就不能使用申請表。應(yīng)該使用一個單獨的“額外濃度生物免除申請表I