螺旋斷層放射治療胰腺癌的全面研究進(jìn)展

1、1螺旋斷層放射治療胰腺癌的全面研究進(jìn)展 胰腺癌的現(xiàn)狀 Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-2362中國腫瘤死亡前十位男性女性局限無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除5年生存率 20%中位生存期 12-20個月局部進(jìn)展無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移中位生存期 6-10個月已遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移中位生存期 3-6個月 手術(shù)是目前唯一可根治手段？ American Joint Committee on Cancer 20104手術(shù)不能解決所有問題 解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜血管神經(jīng)受侵暴露空間不足56其他手段治療結(jié)果常規(guī)放療 (CRT)延長3個月左右中位生存時間1

2、、2年總生存率為30%和10%術(shù)中放療 (IORT)可緩解疼痛，不延長生存時間IORT常規(guī)外照射 (ECRT)2年生存率可達(dá)20%左右術(shù)中粒子植入放療 有一定近期效果，開展較晚， 無中長期報道化療或動脈插管化療20%左右近期有效率，不延長 生存時間化療+藥物靶向治療正在研究中 放療如何？ 常規(guī)放療效果更差技術(shù)設(shè)備落后治療范圍過大放療劑量不足78男性，68 歲，胰腺癌.治療前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f調(diào)強(qiáng)放療。治療后CA19-9: 1個月62.7 U/ml，6個月: 220.2 U/ml案例分析9常規(guī)放療不能手術(shù)切除胰腺癌的結(jié)果Author Therapeutic NO.

3、 Failure Median 2y-Survival Rate Schedule Rate(%) Survival (Y) (%)Mayo clnic 35-37.5 Gy/4w 32 - 8.3 - +5 FU 32 - 10.4 -GITSG 60 Gy/10w 25 24 5.7 5 +5 FU 86 27 12.4 10 40 Gy/6w+5FU 83 26 9.1 10ECOG 40 Gy/4w+5FU 47 32 8.2 6 GITSG 54 Gy/6w+5FU 31 38 10.5 41(1y) Taiwan 50.4-61.2 Gy+Gem 18 - 14.5 15 胰腺癌-

4、54th ASTRO 大會局部晚期胰腺癌放療胰腺癌術(shù)后輔助放療2項(xiàng)回顧性研究胰腺癌術(shù)前同步放化療-2項(xiàng)研究（回顧、II期）胰腺癌生物/物理研究10局部晚期胰腺癌摘要編號作者設(shè)計(jì)目標(biāo)Pancreatic cancerlesions/patients劑量放療技術(shù)藥物隨診切除29MD. Chuong回顧無轉(zhuǎn)移76(57邊界可切除/17局部晚期)35Gy/5fSBRT誘導(dǎo)GTX10.5月32/57BR SBRT后可切除,31 R0切除218S. rakhra多中心回顧1.1.1999-12.31.2009局部晚期118( G88,+BEV12/+Taciva18036Gy, 2.4Gy/fG 1000

5、mg/m/week(BEV/Taciva)11月5245-59.4Gy, 1.8Gy/f5FU/CAP220S. Lioyd回顧不同治療模式局部晚期/邊界可切除 22(局部晚期13,邊界可切除9)CRT17.4月1/9,1/1328(局部晚期12,邊界可切除16)CCRT3/16,3/1264(局部晚期31,邊界可切除33)C6/33,0/31362J.M. Vainshtein,I/II不可切除3850-60/25fIMRTG 1000mg/m回顧性研究、I/II期研究，大分次/常規(guī)分割+健擇11局部晚期胰腺癌摘要編號作者設(shè)計(jì)隨診(月)切除局部控制生存PFSacute toxicitylat

6、e toxicity其他發(fā)現(xiàn)29MD. Chuong回顧10.532/57BR SBRT后可切除,31 R0切除1年90.2%(SBRT后仍不可切除)BR 72.2%(1年) ,中位16.4月42.8III 0III 6(7.9%)LA 68.1%(1年), 中位15月41218S. rakhra多中心回顧1152(1年);14(2年)41(1年);11(2年) DMFRIII 17.8%III 11.9%85(72%)維持健擇化療36(1年);6(2年)24(1年);4(2年) DMFRIII 21.2%III 19.2%20(38%)維持5FU化療220S. Lioyd回顧17.41/9,

7、1/131年61中位13.81年59,2年28 MFS預(yù)后因素:年齡(p=0.025),3/16,3/121年85中位24.21年82, 2年55 MFS初始邊界可切除(p=0.064)6/33,0/311年79中位16.21年68, 2年24 MFS完成R0切除(0.084)362J.M. Vainshtein,I/II中位21.6月中位15.2月,26.6%(2年)中位9.2月CA19-9 90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p 0.01)胰腺癌的物理研究編號作者對象病例數(shù)發(fā)現(xiàn)272I.C. Moraru胰腺癌不同影象方法比較靶區(qū)勾畫存在差別7MRI VT1/VC

8、T為91%, VT2/VCT為81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 為1.8. 1093W. Yang肝和胰腺癌患者SBRT8平均骨結(jié)構(gòu)和標(biāo)記物的差別3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) .CBCT顯示標(biāo)記物變化 為3 mm(AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL).1094A. Wild局部晚期胰腺癌SBRT40ABC 條件下標(biāo)記物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸條件下標(biāo)記物的 visibility score (1.51 ; n =57) (p

9、= 0.00003).標(biāo)記物的移動范圍平均1.81mm13胰腺癌的生物研究編號作者對象病例數(shù)發(fā)現(xiàn)216N. AusbornBRCA表達(dá)是生物標(biāo)記67Cytosolic型 BRCA1 分布增加與更晚分期相關(guān) (p = 0.006). Nucleocytosolic型 BRCA1 分布與RFS下降趨勢相關(guān)HR 1.4, (p = 0.06594). BRCA1 強(qiáng)度下降與更晚分期相關(guān) (p =0.022), 與OS 和RFS無關(guān).217B. PantazidesGemcitabine的敏感和抗拒基因高通量篩選25 已知敏感基因和46新發(fā)現(xiàn)的gemcitabine 抑制基因中, 與ATR信號通路基因

10、CHK1, RAD9, HUS1, and CDC25A相關(guān). 9個是純 ATM/ATR substrates,35 個從以前發(fā)表的DNA 損傷敏感性基因中篩出. 23個 gemcitabine抗拒基因引起 HU抑制而誘發(fā) g-H2AX 多態(tài)性, 認(rèn)為這些基因可能是復(fù)制刺激反應(yīng)基因. 發(fā)現(xiàn)有8個基因在90%的胰腺癌組織樣本中有變異表達(dá)14多為回顧性研究, 少量患者可轉(zhuǎn)化手術(shù),1年局部控制尚可，近期生存(2年)不理想不可手術(shù)胰腺癌的治療處于瓶頸期局部晚期胰腺癌15胰腺癌沒有突破前景低迷研究興趣下降1617 技術(shù)的巨大進(jìn)展三維適形放療（3DCRT）立體定向放療（ /X 刀）調(diào)強(qiáng)放射治療（ IMRT

11、 ）影像引導(dǎo)放療（ IGRT ）容積調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）螺旋斷層放療（TOMO）治療精度提高范圍縮小正常組織受射范圍減小靶區(qū)高劑量靶外低劑量現(xiàn)代放療新時代1819劑量分布獲得巨大改善20高劑量治療模式 高劑量少分次模式有利于縮短總療程有放射生物學(xué)優(yōu)勢有利于局控率提高有利于生存率提高21 靶中靶劑量遞增照射靶區(qū)內(nèi)劑量層層遞增靶區(qū)外低劑量，靶區(qū)內(nèi)高劑量對腫瘤實(shí)施在正常組織耐受劑量下的高劑量照射,使生物效應(yīng)劑量提高符合不同腫瘤體積對劑量需求不同的放射生物學(xué)要求劑量模式改變的意義BED = nd(1+d/) 分次劑量高 正常晚反應(yīng)組織損傷大；且劑量越高損傷越大 生物有效劑量 治療時間 加速再增殖高劑量

12、少分次：實(shí)質(zhì)器官或并行器官放射不敏感腫瘤慎用或禁用高劑量少分次：腔道器官或串行器官腫瘤2223 Before 治療計(jì)劃23靶中靶治療計(jì)劃24胰腺位于腹膜后有接受高劑量條件胰腺組織本身可以接受高劑量照射胰腺周圍劑量限制器官胃十二指腸大體積有50Gy常規(guī)放療耐受量小范圍可耐受更高的放療劑量手術(shù)可解除非腫瘤胃腸并發(fā)癥小體積胰腺癌高劑量照射可行胰腺可接受高劑量照射25 于金明 13 5-7Gy(70-90%) 100 70 40-48Gy/5-8次 蔡晶 18 4-7Gy（90%） 32-44Gy /5-9次 周桂霞 23 4-7Gy 26 20-40Gy /21-42Gy 夏廷毅 52 3-5Gy（

13、50%） 40-51Gy/10-17次 李金高 32 1.8Gy/45Gy+化療 提高劑量可提高療效作者例數(shù) 劑量 有效率（%） 1年（%） 2年（%）26Author Stages NO.Technology Dose (Gy) LCR (%) Median 1y-Survival Survival (M) Rate (%)Koong LA 15 SBRT 15-25/f 100 11Stanford LA 75 SBRT 25/f 80 11.4 50高劑量提高局控率27現(xiàn)代放射治療胰腺癌的具體步驟真空負(fù)壓袋固定體位立體定位框架體表定位體表標(biāo)記驗(yàn)證擺位誤差CT離線驗(yàn)證靶區(qū)誤差 體位固定及驗(yàn)

14、證方式 28定位掃描方式 CT掃描或PET/CT口服造影劑50ml+造影劑5ml靜脈造影劑強(qiáng)化掃描范圍及層厚膈頂?shù)降谌迪戮墝雍?mm，間距5mm自主呼吸狀態(tài)下慢CT掃描（層/ 5秒）29照射范圍淋巴引流區(qū)不作為靶區(qū)GTV：增強(qiáng)CT或PET/CT上可見腫瘤體積CTV：GTV外擴(kuò)5-8 mmPTV：胰頭十二指腸側(cè)在CTV 外擴(kuò)5 mm，胰體尾在CTV外擴(kuò)10 mm30 靶區(qū)勾畫 31治療前準(zhǔn)備 胰頭癌伴有阻塞性黃疸較重時首先減黃術(shù)后再行治療開剖手術(shù)減黃最好行胃腸吻合輕度黃疸可治療觀察后再減黃無黃疸和胰體尾癌按計(jì)劃放療32計(jì)劃要求治療計(jì)劃要求伽馬刀：50%劑量線覆蓋100% PTV 60%劑量線

15、覆蓋90% 以上CTV 70%劑量線覆蓋80%以上GTV敏感器官限量十二指腸：50 Gy 3cc，45 Gy 5cc；胃: 50 Gy 5cc，45 Gy 10cc;脊髓 ： 30Gy，腎:V2030%，V5010%; 肝：V3030%33處方劑量Head of PCPTV 45-51 GyCTV 55-60 Gy GTV 60-70 GyBody &tail of PCPTV 40-50 Gy CTV 50-55 Gy GTV 60-70 Gy3-4 Gy/f, 15-17 f4-5 Gy/f, 10-13 f 入組條件組織學(xué)、病理學(xué)或剖腹探查確診不能或不愿手術(shù)患者無病理診斷，需有臨床、影像

16、學(xué)診斷并經(jīng)多學(xué)科確診ECOG評分0-2分重要器官功能基本正常無明顯腹腔積液耐受固定體位30分鐘以上簽署治療知情同意書體部伽馬刀治療局限期胰腺癌患者34 生存率(%)Stage Caces 1y 2y 3y 4y 5y MS P valueI-II 59 68 34 30 21 17 17III 52 28 14 4 8Head 75 53 30 24 15Body 36 42 13 6 9Pathology 40 43 18 15 12No Pathology 71 53 28 20 14111例胰腺癌患者結(jié)果統(tǒng)計(jì) 常冬姝，夏廷毅等,中華放射腫瘤雜志,2009;18(6):470-47335放

17、射反應(yīng) Toxicity 0IIIIII IVAcute reaction Gastrointestinal reactions 28 64 15 4 0 Hematological 51 48 10 2 0Late phase reaction Gastric ulcer 6 Duodenal ulcer 4 Duodenal stenosis 3 3637 特征 N=174 % 年齡(歲) 中位 65 范圍 33-88 性別 男111 64 女63 36 ECOG 評分 020 11 1116 67 238 22 原發(fā)部位 頭部127 73 體尾部47 27 診斷依據(jù) 病理40 23 手術(shù)

18、無法切除22 13 CT-PET/CT30 17 其它影像82 47174例I-III期胰腺癌患者臨床特征 38T分期241243372149655N分期01357813922AJCC分期I3520II4325III9655腫瘤靶區(qū)容積（cm3）中位47.7平均47.6范圍8.2-305.7 174例I-III期胰腺癌患者臨床特征 39 劑量（Gy）D100D90D80最大劑量中位劑量中位分次量3.13.94.2 6.0 4.6中位總劑量48.061.165.2 87.3 68.8中位BED63.685.594.0 139.1 100.8注：D100，100%腫瘤體積所接受的最小治療劑量；D9

19、0，90%體積腫瘤體積接受的治療劑量；D80，80%腫瘤體積所接受的治療劑量；最大劑量，腫瘤組織所接受的最大治療劑量；中位劑量，100%腫瘤體積所接受的中位治療劑量。腫瘤靶區(qū)劑量40 1y OS2y OS3y OS4y OS5y OSMS（m）Stage I 79%46%32%21%21%19.4Stage II 55%18%15%15%15%13.1Stage I/II 66%31%23%18%18%16.1Stage III 33%12%3%3%1%7.6 StageI-III 47%20%12%9%9%11.3 OS: Overall Survival, MST: Median Surv

20、ival Time生存率4142毒副反應(yīng) 毒性 I TotalN%N%N%N %早期急性反應(yīng)惡心、嘔吐104601810116133 76白細(xì)胞降低46261161157 33血小板降低74633216 9阻塞性黃疸323200 6 4胃十二指腸潰瘍95320012 7晚期毒性反應(yīng)胃潰瘍-95-9 5十二指腸潰瘍-2112-21 12消化道梗阻-16916 943 預(yù)后因素死亡風(fēng)險比95%可信區(qū)間 P ECOG評分（0-1 vs. 2）0.6410.433-0.9500.027AJCC分期（I/II vs.III） 0.4010.281-0.5710.001治療劑量（根治 vs. 姑息） 0.

21、5400.354-0.8250.004后續(xù)綜合治療（有 vs. 無） 0.4060.275-0.5980.001 注：ECOG，東部腫瘤協(xié)作組；AJCC，美國癌癥聯(lián)合委員會。 預(yù)后多因素Cox回歸分析44 Before 1 month after 9 months after45 Before 5 years after SBRT女，58y，胰腺癌患者；Before48 months after SBRT5 months after SBRT男, 60y, 胰腺癌患者； 3 months after SBRT案例46螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療47突破性的設(shè)計(jì)原理CT斷層掃描成像聚焦照射腫瘤劑量分布實(shí)

22、現(xiàn)三高： 高度適形，高度均勻和高度保護(hù)治療范圍長，同時治療多處病灶在線圖像驗(yàn)證每次治療精度較高劑量引導(dǎo)放療或自適應(yīng)放療功能48劑量分布優(yōu)勢明顯劑量分布形狀多變：馬鞍型，蝴蝶型，C 型或環(huán)型等 特殊部位：如乳腺癌、胸膜間皮瘤及頭皮惡性腫瘤等長而復(fù)雜腫瘤：全中樞神經(jīng)系統(tǒng)，全骨髓或全淋巴等多發(fā)病灶腫瘤：全身各處多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移等劑量分布優(yōu)勢明顯49劑量分布優(yōu)勢明顯50治療時在線驗(yàn)證51單位（mm）XYZRoll平均值3.91 5.10 2.08 0.52 標(biāo)準(zhǔn)偏差3.21 4.49 1.89 0.61 擺位誤差TOMO治療前，316次患者CT掃描誤差分析TOMO靶區(qū)內(nèi)劑量遞增治療胰腺癌臨床一期試驗(yàn)特征 N=25時間2011.10-2012.3年齡（歲）中位年齡66范圍42-78性別男/女14/15診斷標(biāo)準(zhǔn)病理/臨床10/15腫瘤位置頭頸部/體尾部19/6AJCC分期+/8/11/6隨訪時間中位時間（