藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和研究思路

1、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和研究思路 但是不管怎樣，那畢竟是神的旨意，他們雖然有些不滿，但是他們?nèi)耘f各自撿拾了一些鵝卵石，放在他們的馬褡子里。 就這樣，他們又走了一天，當(dāng)夜幕降臨、他們開(kāi)始安營(yíng)扎寨時(shí)，忽然發(fā)現(xiàn)他們昨天放進(jìn)馬褡子里的每一顆鵝卵石竟然都變成了鉆石。他們高興極了，同時(shí)也懊悔極了，后悔沒(méi)有撿拾更多的鵝卵石。主要內(nèi)容藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的名稱(chēng)(通用名、化學(xué)名）藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)改造藥物的合成新藥設(shè)計(jì)及研究思路及發(fā)展方向第一章 緒論（Introduction）藥物化學(xué)的定義藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué)發(fā)展的動(dòng)力藥物化學(xué)的起源與發(fā)展藥物的研究與開(kāi)發(fā)藥物的命名藥物化

2、學(xué)的定義藥物的分類(lèi)： 天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物） 合成藥物 基因工程藥物藥物的化學(xué)本質(zhì)： 化學(xué)元素組成的化學(xué)品定義： 它們是人類(lèi)用來(lái)預(yù)防、診斷、治療疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學(xué)品?；瘜W(xué)科學(xué)是闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)的科學(xué)，生命科學(xué)（包括解剖學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等）是解釋藥物作用的理論及臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的科學(xué)。藥物化學(xué)就成為連接化學(xué)與生命科學(xué)，并使其融合為一體的交叉學(xué)科?！八幬锘瘜W(xué)”是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。 -彭

3、司勛 藥物化學(xué)進(jìn)展藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況。分子水平上解釋藥物及具有生理活性化合物的作用機(jī)理；闡明藥物與受體之間的相互作用；藥物進(jìn)入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥物進(jìn)入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系4. 通過(guò)新化學(xué)實(shí)體（NCE）創(chuàng)制可用于臨床的新藥。藥物化學(xué)發(fā)展的動(dòng)力探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物新疾病的出現(xiàn)現(xiàn)有藥物耐藥性的增加藥物化學(xué)的起源與發(fā)展19C初從阿片中提取了嗎啡，從古柯葉中提取了可卡因提供了基礎(chǔ)19C中期有機(jī)化學(xué)的發(fā)展開(kāi)始了從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)。1899年，阿司匹林的上市形成的標(biāo)志20C初-60年代

4、飛速發(fā)展 藥物研究與開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)的新藥研究與開(kāi)發(fā)的模式新化合物的設(shè)計(jì)及合成現(xiàn)有有機(jī)化合物 體內(nèi)外動(dòng)物模型進(jìn)行進(jìn)一步藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗(yàn) 對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾 臨床試驗(yàn) 藥物今后發(fā)現(xiàn)新藥將趨向依據(jù)配體-受體模型研究的結(jié)構(gòu)新藥發(fā)現(xiàn) 經(jīng)驗(yàn)性為主理論指導(dǎo)下的藥物設(shè)計(jì)今后 生物活性物質(zhì)與分子靶間的相互作用的生物化學(xué)途徑（配體受體模型研究）20世紀(jì)90年代初 組合化學(xué)21世紀(jì) 經(jīng)驗(yàn)式普篩組合化學(xué)與合理設(shè)計(jì)相結(jié)合藥物的命名通用名：不能取得專(zhuān)利及行政保護(hù)化學(xué)名商品名：有固定名稱(chēng)的芳雜環(huán)無(wú)固定名稱(chēng)的稠合雜環(huán)可以選擇含有特定名稱(chēng)的雜環(huán)作為母體基本環(huán)，并按其衍生物命名。 中被并的母環(huán)用a、b編號(hào)，對(duì)并環(huán)則用其

5、自身的阿拉伯?dāng)?shù)目號(hào)碼，或不用編號(hào)，eg：苯確定基本環(huán)的原則1. 苯環(huán)與雜環(huán)并合時(shí)，含環(huán)數(shù)最多，有特定名稱(chēng)的雜環(huán)為基本環(huán)，2. 所含的環(huán)比較大的組分為基本環(huán)3. 含雜原子數(shù)最多的組分4.含雜原子種數(shù)最多的組分5.含環(huán)數(shù)目最多的組分6.含相同數(shù)目的同種雜原子并有同樣大小環(huán)時(shí)，則把稠合前雜原子編號(hào)較低者作為基本環(huán)。7.當(dāng)雜原子不止一種時(shí)，按O、S、Se、Te、N、P、As、Sb、Si順序，選先行列出的雜原子含量最多的組分。8.如果有一個(gè)雜原子占據(jù)了一個(gè)稠合位置，則稠合的兩個(gè)組分環(huán)都應(yīng)當(dāng)視作含有該雜原子來(lái) 命名稠環(huán)烴稠邊位置的表示方法1.母體各邊按原環(huán)系編號(hào)的順序，將各邊標(biāo)以abcd.2.取代部分根據(jù)

6、原環(huán)系正常編號(hào)順序，將各原子標(biāo)以1、2、33.命名時(shí)，將取代部分的數(shù)字列在前，母體部分字母列在后，數(shù)字和字母之間用“-”相連，并用 括上，置于取代名稱(chēng)和母體名稱(chēng)之間。4.稠合處的數(shù)字順序，按母體定位字母順序?yàn)闇?zhǔn)，方向相同時(shí)數(shù)字從小到大，相反時(shí)，則數(shù)字從大到小。5. 稠合后環(huán)系另行編號(hào)額外氫的標(biāo)明方法當(dāng)兩個(gè)或兩個(gè)以上具有最大數(shù)目非累積雙鍵的異構(gòu)稠合母環(huán)可使用同一名稱(chēng)，而此名稱(chēng)又可以用標(biāo)出一個(gè)或數(shù)個(gè)H原子（即額外氫）在式中所占位置的方法予以肯定時(shí)，則可以在名稱(chēng)中注上一個(gè)位碼，位碼后附上斜體大寫(xiě)H來(lái)標(biāo)明額外氫，從而命名各異構(gòu)體。稠環(huán)烴加氫化合物的命名1.部分不是芳香烴的稠環(huán)烴，可以看作是芳香環(huán)烴的加

7、氫物來(lái)命名，并在名稱(chēng)前面標(biāo)出氫化的位次，必要時(shí)標(biāo)記出幾氫化，即若干氫化某芳烴。2.當(dāng)有選擇余地時(shí)，則將加氫原子給以盡可能低的編號(hào)2.完全飽和的稠環(huán)烴，命名方法與部分飽和稠環(huán)烴相同。即當(dāng)芳香母核已有特定名稱(chēng)，就可以在芳香母核名稱(chēng)前加若干“氫化”而完成命名。四、稠環(huán)烴的編號(hào)1.結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)的單環(huán)烴和有特定名稱(chēng)的稠環(huán)烴均采用固定編號(hào)法，它們衍生的雜環(huán)，也沿用固定編號(hào)，編號(hào)一般自右上方第一個(gè)環(huán)最上方的自由角開(kāi)始，按順時(shí)針進(jìn)行，在可能情況下，給雜原子和額外氫以最小的編號(hào)，稠邊原子不編號(hào)。2.稠環(huán)上C原子的編號(hào) 稠邊上共用C原子的編號(hào)，按順時(shí)針的順序，取緊挨著前面的最高位次為它的位次，并分別用a，b標(biāo)示。

8、稠邊C原子的編號(hào)，也同樣要遵循最低系列編號(hào)的原則。3.有些雜環(huán)是有特定名稱(chēng)，那就用其特定名稱(chēng)，沒(méi)有特定名稱(chēng)的雜環(huán)，將其看作是碳環(huán)母核中C原子被雜原子置換后的衍生物來(lái)命名，用“雜”字作介詞。第十三章 新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)第一節(jié) 藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)1）藥物作用的生物靶點(diǎn)2）藥物作用的體內(nèi)過(guò)程3）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響4）藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響5）藥物受體相互作用藥物的分類(lèi)非特異性結(jié)構(gòu)藥物：藥理作用受理化性質(zhì)影響特異性結(jié)構(gòu)藥物：通過(guò)與受體生物大分子結(jié)合藥物作用的生物靶點(diǎn)受體酶離子通道核酸其它藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的三個(gè)階段：藥劑相（Pharmaceutical Phase）藥物動(dòng)力相（動(dòng)

9、力學(xué)時(shí)相）（ Pharmacokinetic Phase ）藥效相（藥效學(xué)時(shí)相）（ Pharmacodynemic Phase ）藥物作用過(guò)程的三個(gè)階段過(guò)程分類(lèi)藥劑相藥物動(dòng)力相藥效相發(fā)生的過(guò)程（藥物的變化）藥物的釋放吸收、分布、和消除（代謝和排泄）藥物受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion一、動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì) 藥物動(dòng)力學(xué)行為吸收、分布、蛋白結(jié)合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝范疇：藥物從用藥部位經(jīng)隨機(jī)運(yùn)行達(dá)到最終作用部位的全過(guò)程。藥物的體內(nèi)過(guò)程理

10、化性質(zhì)對(duì)藥效的影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)：溶解度、分配系數(shù)、電離度、電子等排、官能團(tuán)間距、和立體化學(xué)影響的過(guò)程：吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)最終影響藥效藥物的吸收藥物的溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響藥物的解離度對(duì)藥物吸收的影響藥物的分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響分配系數(shù)P（Partition coefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對(duì)大小主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素； 親水性：氨基、羧基、羥基 如增加X(jué)，lgP增加4 20倍；增加CH2 ， lgP增加2 4倍；引入OH， lgP下降5 150倍。 藥物的解離度對(duì)藥物吸收的影響pH分配假說(shuō)（Handerson公式）弱酸(堿

11、)在不同pH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa pHHA%orBH+%A -%orB%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91結(jié)論弱酸外界pH低于pKa2個(gè)單位，則該藥99為分子態(tài)，沉淀完全外界pH高于pKa2個(gè)單位，則該藥99為離子態(tài)，溶解完全弱堿外界pH低于pKa2個(gè)單位，則該藥99為離子態(tài)，溶解完全外界pH高于pKa2個(gè)單位，則該藥99為分子態(tài)，沉淀完全由Handerson公式得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律胃中pH為，故多數(shù)弱酸性藥物（）在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林（）為弱酸，在胃中99%

12、以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收；腸道pH為78，故多數(shù)弱堿性藥物（pKa7.5 10）在腸道吸收。如可待因（ ），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收；酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用；而季銨堿或兩性藥物，在胃腸道不易吸收，故一般作為胃腸道用藥或外用。酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關(guān)系體液pH的影響 生理情況下，細(xì)胞內(nèi)外液pH稍有差別，細(xì)胞內(nèi)液，細(xì)胞外液，因此弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離增多，易導(dǎo)致自胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物則相反。臨床上有利用此性質(zhì)促使某些弱酸性藥物加速排泄。如巴比妥類(lèi)藥物中毒，可口服NaHCO3 使血液和體液堿化，可加速巴比妥

13、類(lèi)由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而自尿液排泄。藥效學(xué)時(shí)相藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物受體相互作用的第一步是形成藥物受體復(fù)合物，這一復(fù)合物可被藥物與受體之間形成的各種共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵穩(wěn)定下來(lái)，然后才發(fā)揮作用。內(nèi)在活性（Intrinsic efficacy）激動(dòng)劑：結(jié)合穩(wěn)定且具有較大的內(nèi)在活性拮抗劑：結(jié)合穩(wěn)定但沒(méi)有內(nèi)在活性部分激動(dòng)劑：結(jié)合穩(wěn)定具有較小的內(nèi)在活性影響藥效強(qiáng)弱的因素：一為內(nèi)在活性，二為受體數(shù)量。當(dāng)受體數(shù)量減少，內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的作用降低得更明顯。 藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)立體因素光學(xué)異構(gòu)（ Optical isomerism ）幾何異構(gòu)（ Geometric isome

14、rism ）構(gòu)象異構(gòu)（Conformational isomerism ）光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響（Optical isomerism）具有同等的活性強(qiáng)度活性強(qiáng)弱不同活性截然相反呈現(xiàn)不同類(lèi)型的活性幾何異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響（Geometric isomerism）構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響 （Conformational isomerism ）具有同等的活性強(qiáng)度返回活性強(qiáng)弱不同返回呈現(xiàn)不同類(lèi)型的活性返回第二節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑與方法新藥創(chuàng)制的4個(gè)過(guò)程：生物靶點(diǎn)的選擇檢測(cè)系統(tǒng)的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Lead compound）定義：通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種生物活性

15、的化合物。缺點(diǎn)：藥效不強(qiáng)；特異性不高；藥代動(dòng) 力學(xué)性質(zhì)不合理；毒性較大。優(yōu)化（Lead optimization）：對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)一步 的結(jié)構(gòu)修飾和改造。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物中獲得由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)（即通過(guò)藥物代謝研究得到）以現(xiàn)有突破性藥物為先導(dǎo)化合物由組合化學(xué)和高通量篩選產(chǎn)生基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法生物電子等排體法前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)返回返回天然產(chǎn)物中獲得返回由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)返回基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)返回生物電子等排（Bioisosterism）定義：凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的

16、基團(tuán)都稱(chēng)為“生物電子等排體”。經(jīng)典的電子等排體一價(jià)等排體二價(jià)等排體三價(jià)等排體四價(jià)等排體環(huán)內(nèi)相當(dāng)體-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3-O-,-S-,-NH-CH2-, -Se- -Te-CH=,-N=-P=,-As=-Sb=C=N+=-O-,-S-, -NH-CH2-CH=CH-非經(jīng)典的電子等排體可替代基團(tuán)：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH-環(huán)與非環(huán)替代：前藥設(shè)計(jì)定義：將有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥發(fā)揮藥理作用。包括前藥和生物前體。前藥：體外沒(méi)有活性，到體內(nèi)后經(jīng)酶或化學(xué)作用后發(fā)揮藥效的藥物作用：增加藥物的代謝穩(wěn)定性/干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性/消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味/適應(yīng)劑型的需要軟藥（Soft drug）設(shè)計(jì)定義：本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體