藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論和變化規(guī)律

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論和變化規(guī)律2022/7/112研究對(duì)象; 1、藥物體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄） 2、血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律2022/7/1132022/7/114第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式 脂溶擴(kuò)散 三種方式 濾過 載體轉(zhuǎn)運(yùn)2022/7/1152022/7/116脂溶擴(kuò)散 a、脂溶性擴(kuò)散是藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。 b、離子障（iontrapping）對(duì)脂溶擴(kuò)散的影響。弱酸性藥： HAH+A-分子型藥離子型藥HO-H +2022/7/117經(jīng)Handerson-Hasselbalch公式推導(dǎo)得；10PH-PKa=A-HAPH值數(shù)學(xué)值增減，A-/HA比值以指

2、數(shù)值變化。（推導(dǎo)過程見P5）2022/7/118例如：某藥，環(huán)境PH值為時(shí)；10-2=A-HA即；A-HA環(huán)境PH值變?yōu)闀r(shí)；10-1=A-HA即；A-HA2022/7/119弱酸性藥，在酸性條件，HA A- 脂溶擴(kuò)散弱酸性藥，在堿性條件，HA A- 脂溶擴(kuò)散結(jié)論2022/7/1110弱堿性藥：B+H+分子型藥離子型藥 結(jié)論：弱堿性藥在堿性條件下，B 弱堿性藥在酸性條件下，B10PKa-PH =BH+BBH+推導(dǎo)得：BH+脂溶擴(kuò)散BH+脂溶擴(kuò)散H + HO -2022/7/11112022/7/1112 影響因素：a、膜兩側(cè)濃度差（與血流量有關(guān)） b、通過面積 c、通透系數(shù)（藥物分子脂溶度） d

3、、通透膜的厚度二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）（C1C2）面積通透系數(shù)厚度成正比成反比2022/7/1113第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）2022/7/1114一、吸收 定義： 藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。二、給藥途徑及吸收部位 (一)口服給藥 1、吸收部位 口服藥物 胃、腸道粘膜下血管吸收 進(jìn)入血液循環(huán)經(jīng)2022/7/11152、影響吸收因素胃腸道狀態(tài)： 胃腸道蠕動(dòng)度；胃內(nèi)容物量；胃內(nèi)容 物理化性質(zhì)；(2) 胃腸道PH值：離子障作用影響吸收。(3) 胃腸道分泌的

4、酸和酶：使藥物吸收前分解滅活。 如； 青霉素、胰島素。(4) 首關(guān)消除（first pass elimination）：2022/7/1116 首關(guān)消除概念： 胃腸道吸收入血的藥物經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，部分藥物被肝臟滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少（腸壁細(xì)胞、肺也是首關(guān)消除器官）。 首關(guān)消除意義： 1、首關(guān)消除高的藥物不宜口服給藥。 2、具有首關(guān)消除的藥物要適當(dāng)增加劑量（但要注 意代謝物的毒性）。2022/7/1117（二）舌下直腸給藥 1、吸收部位：舌下、直腸粘膜下血管吸收。 2、給藥方式：舌下含化；栓劑或灌腸； 3、首關(guān)消除情況： 舌下給藥 無首關(guān)消除 直腸給藥 50%藥量可繞過肝臟2022/

5、7/1118 （三）吸入給藥 1、吸收部位 氣態(tài)藥物 經(jīng)肺泡毛細(xì)血管吸收 進(jìn)入血液循環(huán)。 2、給藥方式 氣霧吸入，吸收迅速，起效快。2022/7/1119（四）皮下肌肉注射給藥 1、吸收部位： 藥液注射到皮下、肌肉組織 皮下、肌肉組 織血管吸收 進(jìn)入血液循環(huán)。 2、給藥方式： 皮下注射（sc）； 肌肉注射（im）；2022/7/1120 附：靜脈給藥 方式： 靜脈注射（iv）；靜脈滴注（v/ gtt）； 特點(diǎn)： a.靜脈給藥起效最快，適用急、重癥病例。 b.靜脈給藥有無吸收過程？ 附：各種給藥方式起效快慢順序 靜脈給藥吸入給藥皮下、肌肉注射給藥舌下、直腸口服2022/7/1121（五）局部用藥

6、 局部作用： 藥物在用藥部位（吸收前）產(chǎn)生的藥物效應(yīng)。 如；皮膚、眼、鼻局部用藥。 吸收作用（全身作用）： 藥物吸收后經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)分布到效應(yīng)器官產(chǎn)生的藥 物效應(yīng)。2022/7/1122一、分布的基本概念 藥物吸收后經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到效應(yīng)器官的過程。二、與臨床的關(guān)系 效應(yīng)器官藥物濃度與作用強(qiáng)度成正比，因此; 起效快 起效慢 分布快 分布慢 作用強(qiáng) 作用弱2022/7/1123三、影響分布的因素1、血漿蛋白結(jié)合率 藥物進(jìn)入血液均可與血漿蛋白質(zhì)不同程度地結(jié)合形 成結(jié)合型藥物；DD+PDPDfree drug . PProtein DP bound durg 組織 血液2022/7/1124決定血漿蛋白結(jié)合率

7、的因素：a.藥物與血漿蛋白的親和力KD（解離常數(shù)）b.血漿蛋白總量Prc.游離型藥物濃度DDP=DKD +DPr2022/7/1125結(jié)合型藥物的特性： a、藥理活性暫時(shí)消失（DP不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）； b、DP不被消除（P是自身物質(zhì)）； c、DP系可逆性結(jié)合（當(dāng)D 時(shí)DP解離釋放出D）； d、存在競爭性置換作用（血漿蛋白結(jié)合特異性低）； 問題：血漿蛋白結(jié)合率高的藥物; 分布（快、慢）？ 起效（快、慢）？ 作用（強(qiáng)、弱）？ 作用時(shí)間（長、短）？2022/7/11262、器官血流量 血流量大的組織、器官 分布快、多，如：腦 （70ml/min100g） 血流量小的組織、器官 分布慢、少，如：脂肪 （1

8、ml/min100g） 再分布概念：分布后期血流量大的組織器官中藥物向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。2022/7/11273、體內(nèi)屏障：1）血腦屏障(blood-brain barrier)Cap壁N膠質(zhì)細(xì)胞2022/7/1128血腦屏障與分布的關(guān)系： A：脂溶性藥物可通過BBB B：水溶性藥物不易通過BBB C：結(jié)合型藥物不易通過BBB 注：炎癥可改變血腦屏障的通透性（如腦膜炎時(shí)青霉素可通過）。2022/7/11292）胎盤屏障(placenta barrier) 組成；胎盤絨毛膜與子宮血竇之間的屏障。 特點(diǎn)；胎盤屏障與一般毛細(xì)血管通透性相似，因此孕 婦禁用引起胎兒畸型及對(duì)胎兒有毒性的藥物。3）血眼屏

9、障（blood-eye barrier)： 吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的 分布較少，故眼部藥物以局部應(yīng)用為好。2022/7/1130 H+A-H+HAHAH+A-OH-細(xì)胞血管4、體液PH值：2022/7/1131結(jié)論： 1）弱酸性藥物細(xì)胞外液濃度較高。 2）弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。討論： 弱酸性藥（巴比妥類）中毒，為了促進(jìn)胞細(xì) 內(nèi)藥物向血液轉(zhuǎn)移，應(yīng)堿化血液還是酸化血液？ 2022/7/11325、組織細(xì)胞對(duì)藥物的親和力 碘 甲狀腺 氯喹 肝臟 鈣 骨骼 慶大霉素 角質(zhì)蛋白 四環(huán)素 幼兒骨骼，牙釉質(zhì)2022/7/1133一、代謝（生物轉(zhuǎn)化）的概念 即；藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變

10、化。二、藥物代謝后的結(jié)果 1、藥物活性消失,極性增加(多數(shù)藥物): 2、藥物活性增強(qiáng)：可的松 H+氫化可的松（少 數(shù)） 3、藥物毒性增強(qiáng)：對(duì)硫磷 O對(duì)氧磷（個(gè)別）2022/7/1134三、藥物代謝部位 1、肝臟：是最主要的藥物代謝器官。 2、其它：胃腸道、肺、皮膚、腎臟。 四、藥物代謝步驟 相反應(yīng) 分為 相反應(yīng) 2022/7/1135相反應(yīng)： 藥物 氧化、還原、水解反應(yīng) 酶藥物代謝產(chǎn)物相反應(yīng)： 藥物代謝物 原型藥物 結(jié)合反應(yīng) 酶 藥物結(jié)合物結(jié)合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸； （均為極性基團(tuán)）2022/7/1136五、藥物代謝酶 1、肝臟微粒體酶 包括：氧化酶；還原酶；水解酶；結(jié)合酶。 2

11、、細(xì)胞色素P-450單氧化酶系統(tǒng)（CYP450，肝藥酶） a、 CYP450為亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族。 目前已發(fā)現(xiàn)有近1000種CYP450，與人類有關(guān)的近 50種。2022/7/1137 b、命名規(guī)則：CYP 2 C 19 CYP2C19 酶蛋白 家族 亞家族 酶個(gè)體 CYP1,CYP2, CYP3為參與藥物代謝最重要的 CYP450（參見P13） C 、 CYP450 作用；主要參與藥物氧化反應(yīng)。 反應(yīng)式：DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+2022/7/11382022/7/11393、藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 1) 藥物代謝酶的誘導(dǎo)； a.使藥物代謝酶，活性 含量

12、 的藥物 酶誘導(dǎo)劑 b.酶誘導(dǎo)劑可使合用底物藥物代謝速率加快。 問題； 作用強(qiáng)度？(增強(qiáng), 減弱) 與誘導(dǎo)劑合用的藥物 作用時(shí)間？(延長，縮短)2022/7/1140 2) 藥物代謝酶的抑制 a.使藥物代謝酶，活性 含量 的藥物 酶抑制劑 b.抑制劑可使合用底物藥物代謝速率減慢。 問題； 作用強(qiáng)度? (增強(qiáng), 減弱) 與抑制劑合用的藥物 作用時(shí)間? (延長，縮短)2022/7/1141一、排泄的概念 藥物（代謝產(chǎn)物、原型）通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。2022/7/1142二、排泄途徑(一) 腎臟排泄1、腎小球?yàn)V過：除結(jié)合型藥物外，均可經(jīng)濾過排泄。2、腎小管主動(dòng)分泌： 弱酸性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

13、（PG、丙磺舒）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 弱堿性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（奎寧、苯丙胺）2022/7/11433、腎小管重吸收： 1、概念：遠(yuǎn)曲小管對(duì)腎小管內(nèi)藥物進(jìn)行重吸收。 2、重吸收的動(dòng)力：遠(yuǎn)曲小管管腔內(nèi)外藥物濃度差。 3、影響重吸收的因素； a、藥物脂溶性大小。 b、管腔液PH值。2022/7/11442022/7/1145（二）消化道排泄： 1、膽汁排泄：2、胃腸道排泄：胃腸道粘膜下血管內(nèi)藥物向胃腸腔內(nèi)擴(kuò)散。 藥物隨膽汁經(jīng)膽總管開口 排入十二指腸。 肝腸循環(huán)：肝腸問題：a、腸肝循環(huán)使藥物作用時(shí)間？（延長，縮短） b、膽汁引流藥物作用時(shí)間？ （ 延長，縮短）2022/7/1146（三）其它排泄途徑： 1）乳汁排泄：

14、多見于堿性藥物（乳汁PH值低于血漿）。 2）肺排泄：揮發(fā)性或氣體藥物。 3）唾液排泄： 4）汗腺排泄：Br-、I-可經(jīng)汗腺排泄。2022/7/1147第三節(jié) 房室模型一、房室模型概念： 按藥物體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）以數(shù)學(xué)方法分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。二、一室模型； 將機(jī)體視作一個(gè)整體，給藥后體內(nèi)藥物瞬間在各部位達(dá)到平衡（血液濃度與全身各組織器官之間達(dá)平衡）。2022/7/1148藥物消除logCT 一室模型 一室模型時(shí)-量曲線2022/7/1149三、二室模型a、中央室：某些部位藥物濃度可與血液濃度迅速達(dá) 到平衡（如；血流豐富的組織）。b、周邊室：某些部位需延遲后才能與血液濃度達(dá)

15、到平衡（如；血流量較小的組織）。2022/7/11502022/7/11512022/7/1152第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除類型：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）； 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）； dc dt=-KCn n=0 dcdt=-KCn n=1藥物消除(elimination):即血藥濃度不斷衰減的過程。 藥物消除=分布+代謝+排泄2022/7/1153一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念： 以原血漿藥物濃度（藥量）為起點(diǎn)，單位時(shí)間按恒定百分比速率消除藥物。 例：消除速率為10%h-1。10090811091h1h1h特點(diǎn)：1、單位時(shí)間消除量與血藥濃度成正比（消除能 力未達(dá)飽和）。2001h1h201

16、81802022/7/11542、時(shí)量曲線特征： dcdt= -KC積分得：Ct=C0e-kettcTlgc用對(duì)數(shù)表示：lgCt=-Ket+lgC02022/7/1155二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念； 血漿藥物單位時(shí)間內(nèi)按恒定速度進(jìn)行消除。例：某藥按10mg h-1消除。1001h10901h108010701h2022/7/11561、消除能力達(dá)到飽和，按Vmax進(jìn)行消除（與C無關(guān)）。2、時(shí)量曲線特征：特點(diǎn) = -K dc積分得： Ct= -Kt+C0 dtct2022/7/1157 二種消除動(dòng)力學(xué)的關(guān)系： a、治療劑量時(shí)多數(shù)藥物按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除； b、藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力則按零級(jí)消

17、除動(dòng)學(xué)消除； c、當(dāng)藥物消除至Vmax以下，則轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；零級(jí)一級(jí)tVmax2022/7/1158混合消除動(dòng)力學(xué)方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt = -VmaxC Km + C Km 米氏常數(shù)當(dāng)KmC時(shí)；dcdt= -VmaxC Km=Ke C當(dāng)CKm時(shí)；dcdt= -VmaxVmax消大除速率2022/7/1159第五節(jié) 體內(nèi)藥物的時(shí)間藥量關(guān)系（時(shí)量關(guān)系） 即；血漿藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。2022/7/1160一、一次給藥的時(shí)-量曲線下面積（AUC) Area Concentration CurveTcAUC2022/7/11612022/7/1162 A

18、UC大小反映；藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。 AUC的計(jì)算方法： 1、AUC0 =A分布相時(shí)量曲線截距 分布速率常數(shù)B消除相時(shí)量曲線截距 消除相速率常數(shù)AB+2、AUC0 = AUC0 n + Cn / 2022/7/1163二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration，Css) ； 多次給藥時(shí)，血藥濃度呈現(xiàn)水平波動(dòng)時(shí)即為穩(wěn)態(tài)濃度。tc2022/7/11642022/7/1165達(dá)到Css的條件； 給藥速度（RA）=消除速度（RE）CCCttt RARE RARE RA=RE2022/7/1166Css的計(jì)算（平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度）；Css =AUC（單劑量

19、）Cssmax計(jì)算（穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度）Cssmax =FDVss（11e-ke）Cssmin計(jì)算（穩(wěn)態(tài)時(shí)的谷濃度）Cssmin = Cssmax e-ke-給藥間隔時(shí)間2022/7/1167第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 消除半衰期（half-life time，t1/2）一、t1/2的概念： 血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。 50 100T1/2Tc2022/7/1168二、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/21、t1/2計(jì)算： t1/2 =Ke（推導(dǎo)公式見P22） t1/2為常數(shù)，數(shù)值與Ke有關(guān)，與藥物濃度無關(guān)。 2022/7/1169 2、t1/2的實(shí)際意義：（1）t1/2是反映藥物消除快慢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

20、； t1/2長 消除慢 t1/2短 消除快（2） 根據(jù)t1/2確定給藥間隔時(shí)間； 給藥間隔時(shí)間約為一個(gè)t1/2較安全、有效。（3）預(yù)測停藥后藥物從體內(nèi)基本消除的時(shí)間； 約經(jīng)45個(gè)t1/2藥物基本排除體外。2022/7/11702022/7/1171（4）預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)Css的時(shí)間（約經(jīng)45個(gè)t1/2）；c1005075150175 100 給藥間隔期 = t1/2 1 2 3 4 5 6 t1/2 Emin三、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2（推導(dǎo)公式見P22）t1/2C0K0 可見；零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2與血漿藥物初始濃度成正比，即C0 （劑量）越大， t1/2越長。2022/7/1173 血漿清除率（plasma clearance ，CL）一、概念 即；單位時(shí)間內(nèi)有多少容積血漿中所含藥物被機(jī)體消除。二、計(jì)算公式： CL= 單位： ml / min 或 L / h A A-體內(nèi)藥物總量AUC0 2022/7/1174 表觀分布容積 （apparent volume of distribution， Vd）一、概念： 即；理論上藥物在體液中分布的容積數(shù)。Vd=ACA藥物總量C血藥濃度上式可見： Vd值大 分布廣；Vd值小 分布窄；2022/7/1175二、Vd的計(jì)算：C0AVd=C0lgCtA體內(nèi)藥物總量2022/7/1176生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）一、概念：