XXXX金宗濂--我國保健食品管理體制改革與產(chǎn)品研發(fā)新動(dòng)

1、我國保健食品管理體制改革與產(chǎn)品研發(fā)新動(dòng)向生物活性與功能食品北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室二0一五十二月 北京1新的食品安全法確立的保健食品注冊(cè)制度的重大變化 注冊(cè)的備案制和審批制并存雙軌制2新的食品安全法確立的保健食品注冊(cè)制度的重大變化建設(shè)三個(gè)目錄首次提出保健食品原料目錄1.藥食同源物質(zhì)目錄（新法第38條） 由國務(wù)院衛(wèi)生行政部門會(huì)同食藥監(jiān)部門發(fā)布2.保健食品功能目錄（新法第75條） 由國家食藥監(jiān)部門會(huì)同衛(wèi)生行政部門發(fā)布3.保健食品原料目錄（新法第75條） 由國家食藥監(jiān)部門會(huì)同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門、中醫(yī)藥管理部門調(diào)整發(fā)布3保健食品藥食同源物質(zhì)目錄1）藥食同源物質(zhì)目錄101種2）可用于保健食品物質(zhì)目錄4保健食品功

2、能目錄1）分批公布：成熟一批公布一批2）試食人群的選擇3）評(píng)價(jià)方法的完善4）功能聲稱表述5）功能因子或標(biāo)志性成分檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化6）新功能5保健食品原料目錄（第75條）： 包括原料名稱、用量及其對(duì)應(yīng)功能，列入目錄的原料只能用于保健食品生產(chǎn)，不得用于其他食品生產(chǎn)。 保健食品原料目錄2022/7/136明確“注冊(cè)”和“備案”雙軌制管理（76條） 保健食品原料目錄以外原料 首次進(jìn)口的具有功能的保健食品 原料目錄內(nèi)產(chǎn)品 省級(jí)食藥監(jiān)局 首次進(jìn)口的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑 國家食藥監(jiān)局注冊(cè)國家食藥監(jiān)局注冊(cè)備案2022/7/137注冊(cè)產(chǎn)品需提交材料（第77條）： 研發(fā)報(bào)告、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、安全性功能性評(píng)價(jià)、標(biāo)簽說明書

3、等材料及樣品，并提供相關(guān)證明備案產(chǎn)品需提交材料： 產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽說明書及表明安全性和保健功能材料 2022/7/138 目前執(zhí)行最成熟的備案產(chǎn)品：營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑9單一原料的產(chǎn)品共155個(gè)單一原料，共741個(gè)產(chǎn)品10今后研發(fā)的方向與重點(diǎn)（一）、保健食品有效成分（功能因子）構(gòu)效，量效關(guān)系及作用機(jī)理的研究日益受到重視11保健食品功能材料和功能因子用量規(guī)定 我國保健食品中允許使用的功能材料及功能因子實(shí)行“名單”管理。其用量一般規(guī)定為：藥典用量的1/31/2 有些性味偏烈（如熟大黃、番茄葉及含有蒽醌類原料） 國家有關(guān)規(guī)定的下限劑量或其1/2 有些性味平和（如甘草等）可用上限劑量 具有功能保健食品

4、中添加營(yíng)養(yǎng)素，其量不能超過UL12一些原料用量的具體規(guī)定保健食品中功能材料及功能因子用量規(guī)定13一些原料用量的具體規(guī)定保健食品中功能材料及功能因子用量規(guī)定14 當(dāng)前功能因子研究的重點(diǎn)之一： 需確定功能因子的：最低有效量 有效劑量范圍 安全量15臺(tái)灣第二軌規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)必須符合如下條件：該產(chǎn)品有長(zhǎng)期安全使用歷史該產(chǎn)品其功效成分作用機(jī)理明確該產(chǎn)品功效成分、量效關(guān)系明確該功效成分分析方法已建立16紅曲降膽固醇的功能（臺(tái)灣二軌標(biāo)準(zhǔn)）Lovastatin 通過抑制HMG-CoA還原酶降膽固醇作用機(jī)理明確其Lovastatin的最低有效量為4.8mg； 有效量范圍4.8-15mg；桔霉素（Citrinin）不得

5、超過2ppm17我國對(duì)紅曲類原料中Lovastatin降膽固醇的要求紅曲 2g/天人紅曲中Lovastatin上限10mg /天人桔霉素（Citrinin）不得超過50ppb缺少最低有效量及安全量的數(shù)據(jù)18 （二）、功能因子的分離制備和建立體外功能評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)方法19（1）體外血管張力測(cè)定（2）HPLC法檢測(cè)ACE活性建立體外降壓活性檢測(cè)方法20體外血管張力測(cè)定2122Isolated thoracic aortic vascular ring 23Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A

6、) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 110-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛紅曲降壓機(jī)理是刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生NO，引起血管舒張，與環(huán)氧合酶通路無關(guān)。24體外用HPLC測(cè)ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)移酶的活性） 原理：ACE與反應(yīng)底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-L

7、eu）和馬尿酸。若樣品中含ACE抑制劑，反應(yīng)產(chǎn)物中馬尿酸或二肽量就會(huì)減少(峰值表示馬尿酸的量) 。由此可以測(cè)定樣品是否具有ACE抑制活性。HPLC測(cè)定ACE活性25紅曲提取物抑制ACE活性的HPLC圖譜 三肽馬尿酸Hippuric acidHHL26（三）、功能因子作用機(jī)理研究27特定用保健食品的分類2829茶葉提取物腺苷受體阻斷劑30茶葉提取物腺苷受體阻斷劑31茶葉提取物腺苷受體阻斷劑 A(腺苷)腺苷酸環(huán)化酶cAMP激素敏感性脂肪酶細(xì)胞受體部位腺苷受體阻斷劑細(xì)胞脂肪脂肪酸甘油脂肪酸白蛋白為肌肉提供能量圖2. 脂肪動(dòng)員原理圖32茶葉提取物表3 腺苷受體阻斷劑脂肪動(dòng)員功能和減肥食品研制（N=8）

8、指 標(biāo)空白對(duì)照組高脂對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)前體重（g）109.213.5117.515.8115.116.4飼喂8周后體重（g）331.526.6367.527.4+304.924.5*體脂（g）4.90.77.11.54.61.2*TC(mol/L)2.620.443.770.792.340.34*TG(mol/L)0.580.360.70.380.430.29HDL-C(mol/L)1.420.211.390.321.610.34脂肪酶（U/dL）6.76.8911.849.1716.3610.08*酮體（mg/dL）1.951.132.700.861.490.74*+與空白對(duì)照組比有極顯著差異

9、（P0.01）*與高脂對(duì)照組比有顯著差異（P0.05）*與高脂對(duì)照組比有極顯著差異（P0.01）*與高脂對(duì)照組比有極顯著差異（P0.001）減肥功能33茶葉提取物改善老年記憶障礙研究 老年記憶障礙的機(jī)理，一般認(rèn)為是海馬Ach水平下降所致，但是腦內(nèi)海馬Ach水平為何下降？目前認(rèn)識(shí)不一致，我們的研究工作證明腦內(nèi)Ach的隨齡下降，可能是海馬腺苷隨齡上升的結(jié)果。34改善老年記憶性障礙的功能成齡與老年大鼠海馬中腺苷（Adenosine）濃度和5-N（5-核苷酸酶）活性的比較 *與成齡鼠比較有顯著差異（p0.05）35改善老年記憶性障礙的功能36改善老年記憶性障礙的功能3738改善老年記憶性障礙的功能39

10、改善老年記憶性障礙的功能40（四）、功能因子的吸收代謝途徑41現(xiàn)有的功能材料和功能因子進(jìn)入消化道有兩種情況1. 不被消化道吸收功能因子：如益生元、益生菌、膳食纖維等，但被腸道益生菌利用分解，益生菌定居在腸道表面發(fā)揮功能作用。2. 被消化道吸收功能因子：吸收后功能因子作用于不同的靶細(xì)胞發(fā)揮功能效應(yīng)。 紅曲中Lovastatin通過抑制HMG-CoA還原酶抑制了膽固醇合成，降低了血液中膽固醇含量。42 ?；撬岽龠M(jìn)了膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔黾恿四懼崤懦鼋档土搜褐心懝檀己俊?紅曲中Lovastatin通過抑制HMG-CoA還原酶抑制了膽固醇合成，降低了續(xù)頁中膽固醇含量 牛磺酸促進(jìn)了膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?/p>

11、酸，增加了膽汁酸排出降低了血液中膽固醇含量。4344（五）、動(dòng)物功能評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)和人體試食實(shí)驗(yàn)45 1、27項(xiàng)功能試驗(yàn)其中9項(xiàng)已更新，尙有18項(xiàng)有待更新 2、關(guān)于人體實(shí)驗(yàn)的受試人群 （1）亞健康的概念 （2）保健效應(yīng)與治療作用 生理劑量與治療劑量 3、與疾病有關(guān)的功能聲稱46對(duì)功能因子和功能材料的研究思路用現(xiàn)代科學(xué)方法對(duì)功能因子研究大體有兩種思路：?jiǎn)误w結(jié)構(gòu)明確，作用機(jī)理清楚，對(duì)有效量和安全量有一定了解，將這一單體加入產(chǎn)品；一個(gè)復(fù)雜的功能材料，特別是一些天然功能材料，研究功能因子的構(gòu)效、量效關(guān)系難度較大，現(xiàn)大體采用天然藥物的研究途徑。47產(chǎn)品開發(fā)前的科學(xué)研究（產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告） 以紅曲降壓作用的研究為例

12、48 紅曲簡(jiǎn)介 1. 80年代末日本Keisuke首次選用10%紅曲霉及米曲霉分別添加入飼料，選用18周齡SHR小鼠，證明紅曲有顯著的降壓功能； 2. 臨床試驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)了每天服用9克紅曲有較好的降壓效果。而且呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。49紅曲中降壓的有效成分是什么至今國內(nèi)外尚未見報(bào)道。紅曲降壓機(jī)理的工作報(bào)道也很少。50 建立高血壓動(dòng)物模型及紅曲降壓活性研究 建立四種高血壓動(dòng)物模型： a. 自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型 b. 腎源型高血壓動(dòng)物模型 c. 鹽性高血壓動(dòng)物模型 d. 精氨酸型高血壓動(dòng)物模型51精氨酸模型高血壓大鼠灌胃紅曲后血壓變化參考文獻(xiàn)：食品科學(xué) 2004年第4期25卷15515852 建立

13、體外降壓活性檢測(cè)方法 （1）體外血管張力測(cè)定 （2）HPLC法檢測(cè)ACE活性53體外血管張力測(cè)定5455Isolated thoracic aortic vascular ring 56Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 1

14、10-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛紅曲降壓機(jī)理是刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生NO，引起血管舒張，與環(huán)氧合酶通路無關(guān)。57體外用HPLC測(cè)ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)移酶的活性） 原理：ACE與反應(yīng)底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-Leu）和馬尿酸。若樣品中含ACE抑制劑，反應(yīng)產(chǎn)物中馬尿酸或二肽量就會(huì)減少(峰值表示馬尿酸的量) 。由此可以測(cè)定樣品是否具有ACE抑制活性。HPLC測(cè)定ACE活性58紅曲提取物抑制ACE活性的HPLC圖譜 三肽馬尿酸Hippuric acidHHL59High-do

15、se (n=8)：0.83g/Kg.BW（equal to 10g/individual/day）Low-dose (n=8)：0.42g/ Kg.BW（equal to 5g/individual/day） Comparing to N control* P0.05 * * P0.01* 紅曲降壓機(jī)理研究（in-vivo）紅曲對(duì)腎源性高血壓大鼠ACE和主動(dòng)脈NOS的影響Effect of monascus on pulmonary ACE and dorsal aortic NOS in RHR* 60Comparing to N-control : * P0.05* *紅曲降壓機(jī)理研究（i

16、n-vivo）Effect of monascus on plasma ET and plasma CGRP in RHR61Compared with endothelium (-), * P0.05; Compared between before and after L-NNA（左旋硝基精氨酸）, # P0.05GroupRelaxation percentage(%)Monascus 5mg/mlL-NNA+Monascus 5mg/mlEndothelium(+)69.6712.50-Endothelium(-)71.2815.44-Endothelium()70.8314.7446

17、.7819.9#Table 1 Compare relaxation percentage between with- and without- endothelium of rat aortic rings可見，在離體血管環(huán)上，紅曲作用于血管的平滑肌而不是內(nèi)皮。紅曲降壓機(jī)理研究（in-vitro）62Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs

18、solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 110-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛紅曲降壓機(jī)理是刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生NO，引起血管舒張，與環(huán)氧合酶通路無關(guān)。紅曲降壓機(jī)理研究（in-vitro）63Fig3. Comparison relaxation percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of CaCl2 in rat aort

19、ic rings.加入5mg/ml紅曲后， CaCl2誘發(fā)的縮血管量效曲線下移，說明紅曲可抑制血管平滑肌上的鈣通道。紅曲降壓機(jī)理研究（in-vitro）64Fig5. Comparison contraction percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of NE in rat aortic rings. NE可使細(xì)胞膜上的受體調(diào)控性鈣通道（ROC）開放，并使細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣釋放。紅曲降壓機(jī)理研究（in-vitro）65無鈣液NE紅曲5mg/mlNECaCl2CaCl2

20、紅曲降壓機(jī)理研究（in-vitro）66Fig4. Comparison contraction percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of KCl in rat aortic rings. 1、高K可使細(xì)胞膜上VOC通道開放，促使細(xì)胞外液或與細(xì)胞結(jié)合疏松的鈣內(nèi)流。2、紅曲使加入NE+高K后，血管收縮曲線下移，說明紅曲對(duì)VOC和ROC通道均有阻滯作用。紅曲降壓機(jī)理研究（in vitro）67紅曲降壓機(jī)理總結(jié)紅曲舒血管機(jī)理（in-vitro） 1.通過抑制細(xì)胞膜上VOC、ROC兩種鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流。 2.刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生NO，引起血管舒張，與環(huán)氧合酶通路無關(guān)整體（in-vivo）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1.降低縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮素)含量，增加舒血管物質(zhì)含量(如降鈣素基因相關(guān)肽)2. 抑制了肺部ACE活性68紅曲降壓活性成分研究關(guān)于紅曲降壓成分的研究據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)告認(rèn)為： GABA 一種分子量為3000以下的茶色組分69紅曲降壓活性成分研究GABA is not the main factor for anti-hypertensive effect in monascus.High-dose is 30